第一节喹诺酮类抗菌药50课件

第一节喹诺酮类抗菌药学习目标掌握喹诺酮类药物的结构特征，典型药物左氧氟沙星的结构特点、理化性质和临床用途。熟悉喹诺酮类药物的结构与不良反应之间的关系。了解其它喹诺酮类药物的结构特点和用途。案例分析67岁的王某从外地旅游回来，因腹泻医生给开了每日二片的环丙沙星（12片装，500mg）处方，从王某的用药纪录发现她正在进行雌激素治疗，并为防治骨质疏松同时服用补钙制剂。

环丙沙星

你应该为王某提供何种注意事项，并解释原由？一、喹诺酮类抗菌药物的发展概况1962年，发现了具有新结构类型的抗菌药-萘啶酸。从1962年—1978年，合成了十多万个化合物，从中筛选出了诺氟沙星。目前临床常用的喹诺酮类抗菌药有十多种，其抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。根据喹诺酮类药物的抗菌作用等，该类药物按发现先后顺序及其抗菌活性的不同，大致可将其发展分为四个阶段。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概况1962年，发现了具有新结构类型的抗菌药-萘啶酸。从1962年—1978年，合成了十多万个化合物，从中筛选出了诺氟沙星。目前临床常用的喹诺酮类抗菌药有十多种，其抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。根据喹诺酮类药物的抗菌作用等，该类药物按发现先后顺序及其抗菌活性的不同，大致可将其发展分为四个阶段。第一代喹诺酮类药物指1962-1969年上市的萘啶酸和吡咯酸有中等抗菌活性，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数几种革兰氏阴性菌有效，对革兰氏阳性菌和铜绿假单胞菌无活性药代动力学及安全性均不理想，已基本淘汰萘啶酸第二代喹诺酮类药物指1970-1977年期间，以吡哌酸和西诺沙星为代表的药物。分子结构中引入对DNA螺旋酶有亲和作用的哌嗪环。抗菌作用较萘啶酸大大增加，对萘啶酸有高度耐药的菌株也有活性，对革兰氏阴性菌有较高活性，在较高浓度下对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌有抗菌作用。临床主要用于治疗泌尿道、耳鼻、胆道和肠道感染。吡哌酸第三代喹诺酮类药物指1978-1998年，代表药有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星等。最大特点是喹啉环7位保持哌嗪环的同时，6位或8位引入F，抗菌谱广，抗菌作用强，体内分布广泛，对组织有良好的渗透性，血浆半衰期较长，不良反应大多程度较轻，患者易耐受，临床用于治疗重感染及反复发作的慢性感染，尤其是泌尿系统感染。因此本类药物又称为氟喹诺酮类。多数品种有口服及注射剂，对于重症或不能口服用药患者可先静脉给药，病情好转后改为口服进行序贯治疗。诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星

培氟沙星第四代喹诺酮类药物指1997年以后上市的品种，如莫西沙星、加替沙星和帕珠沙星等。多在喹啉环8位引入甲氧基，加强了抗厌氧菌活性，同时保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增强抗革兰阳性菌的活性。药代动力学良好，半衰期延长；抗菌活性由于三代；但有些药物不良反应也较多。

莫西沙星

加替沙星

帕珠沙星二、喹诺酮类药物的构效关系为必须基团，被其他基团取代时活性消失6位通常为氟原子，可增强药物的脂溶性，使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大，对细胞壁的穿透能力同时增加，抗菌活性是无取代的药物活性的30倍C-7位主要影响药物的代谢动力学、抗菌谱及抗菌作用强度，引入哌嗪环抗菌活性最好，哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革兰阳性菌的活性喹啉羧酸三、喹诺酮类药物的作用机制抑制细菌的DNA螺旋酶及拓扑异构酶Ⅳ。作用靶点是DNA回旋酶的A亚基，通过形成DNA螺旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制DNA螺旋酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用。四、喹诺酮类典型药物诺氟沙星

1.结构特征诺氟沙星化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸母核：喹啉羧酸/吡啶酮酸

2.理化性质诺氟沙星①酸碱两性：在醋酸、盐酸或氢氧化钠液中易溶。弱酸性基团—羧基哌嗪环—弱碱性②稳定性：在室温、干燥情况下相对稳定。在酸性条件下回流可发生脱羧反应，得到3-脱羧产物。对光敏感，光照下哌啶环分解为7－哌嗪开环产物，颜色渐变深，产生光毒性。

3.临床用途诺氟沙星口服吸收迅速但不完全，约为给药量的1/3；组织分布良好，并可渗入各种渗出液中，但在脑组织和骨组织中浓度低；体内代谢较少；肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为主要排泄途径，26%～32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占28%～30%。

广谱抗菌作用，作用强，尤其对需氧革兰阴菌，如铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、淋球菌等有强的杀菌作用；对金黄色葡萄球菌也较庆大霉素强。临床用于治疗敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科和皮肤科等感染。喹诺酮类典型药物——左氧氟沙星1,8位环合，形成噁嗪环；含1个手性碳原子，临床常用其左旋体，消旋体氧氟沙星也在临床使用。左氧氟沙星的水溶性是消旋体的8倍，更易制成注射剂。左氧氟沙星抗菌作用强，比其母体药物氧氟沙星高2倍，是右旋异构体的8～128倍，而且用量仅为氧氟沙星的一半，毒副作用是已上市的同类药物中最小的，为临床应用最广泛的喹诺酮类抗菌药。五、喹诺酮类药物的结构与毒性之间的关系不良反应与化学结构密切相关与金属离子络合(Ca2+,Fe2+,Mg2+)若为哌嗪环，可抑制GABA作用，环上取代基增多，中枢渗透性增加，不良反应增多；可延长Q-T间隙，增加心脏毒性。F原子取代光毒性

严格控制氟喹诺酮类药物临床应用卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发〔2009〕38号医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、