2023年-探讨CKD早期高磷血症管理的时机与策略优化解读

2023年

探讨CKD早期高磷血症管理的时机与策略优化解读目录CONTENTS01CKD高磷血症的危害及机制探讨司维拉姆在CKD早期高磷血症管理中的应用及其优势02我国CKD防控形势严峻，已成为重大公共卫生问题我国成人CKD患病率达10.8%

现今患者人数已达1.2亿，发病人数仍不断上升CKD患者中约有2%会进入ESRD阶段，每例ESRD透析治疗年花费达10万我国每年透析治疗费用达2400亿元，预估占医保总支出的13.6%1CKD患者随着肾功能不断下降，易出现CKD-MBD、贫血、高血压等多种并发症2目前我国CKD患者死亡率达到10%3约为17万CKD患者并发症是威胁CKD患者预后的关键问题，CKD-MBD是其最重要的部分肾性贫血高血压心血管疾病CKD患者随着肾脏功能减退，易出现多种并发症，累及人体各个器官系统其中，CKD-MBD是最重要的并发症之一，会降低CKD患者生活质量，增加其各种不良预后，是导致CKD患者严重不良预后的主要原因之一CKD-MBD认知障碍神经系统病变CKD常见的并发症磷代谢异常是CKD-MBD的始动因素之一注：FGF23：成纤维细胞生长因子23从CKD3期开始，肾脏排磷功能减弱导致磷潴留，通过PTH和FGF-23代偿性分泌增加得到纠正伴随肾功能下降，尿磷排泄受损致血磷升高，成骨细胞分泌FGF-23增加，增加磷排泄，降低活性维生素D水平，促使PTH增加，导致SHPT发生肾脏排磷受阻是CKD-MBD的始动因素之一而磷稳态失调可造成PTH、活性维生素D和FGF23等指标代谢紊乱，是CKD-MBD发展的核心CKD磷潴留↑FGF23↓活性维生素DSHPT↓钙↑PTH骨质矿化↓负钙平衡肾脏排磷受阻是CKD-MBD发生发展的始动因素之一CKD2期即可见尿磷排泄减少，

进展至CKD4-5期时，高磷血症患病率急剧升高高磷血症**可出现于早期CKD患者，且随CKD进展发生率升高，CKD5期患者高磷血症发生率高达27.1%3高磷血症发生率（%）**：血磷>1.62mmol/LC-STRIDE：非透析患者高磷血症发生率3一项门诊患者的横断面队列研究纳入153个中心的1,814例患者，旨确定CKD患者中维生素D、PTH、钙和磷的关系。2004年6月至10月期间抽血测定PTH、维生素D代谢物、肌酸酐、钙和磷224h尿磷（mg/24h）12001000800600400200

1期2期3期4期5期*CKD2期vs.CKD3期，P<0.05；#CKD3期vs.CKD4期，P<0.051400CKD各期的尿磷排泄2中国慢性肾病队列研究（C-STRIDE）是一项针对中国透析前CKD患者的多中心前瞻性队列研究，纳入3,194例患者，旨在探讨中国透析前CKD患者的MBD现状及与心血管参数的关系3CKD分期3a期3b期4期5期CKD分期CKD2期即出现尿磷排泄减少1高磷血症可导致非透析CKD患者多种不良预后加速CKD进展（肾衰、进入透析时间、死亡）加速钙化进展血磷是血管钙化独立危险因素，而血管钙化易增加不良预后风险注：CAC：冠状动脉钙化；CKD：慢性肾脏病；AAC：腹主动脉钙化；HR：风险比一项前瞻性队列研究显示：CAC与CKD患者发生心血管疾病、心肌梗死和心力衰竭的风险独立且显着相关2在校正性别、种族和诊所地点后，CAC与心血管疾病发生的风险比HR（95%CI）＜5.0%CAC（=0）

CAC（0~100）CAC（＞100）5.0%~7.5%CAC（=0）

CAC（0~100）CAC（＞100）＞7.5%CAC（=0）

CAC（0~100）

CAC（＞100）11.28（0.36-4.60）3.16（1.46-6.84）2.45（1.05-5.71）2.41（0.76-7.64）6.70（3.18-14.10）2.25（0.64-7.93）6.09（1.94-19.10）10.00（4.76-21.00）一项研究显示：校正年龄、性别、iPTH、血钙等混杂因素后，血磷水平与AAC独立相关（OR=1.99；95%CI：1.11-3.56；P=0.020）

1OR=1.99；95%CI：1.11-3.56P=0.020高血磷增加的AAC风险比血管钙化CKD进展血磷升高，非透析CKD患者血管钙化发生率急剧增加血管钙化CKD进展血磷每升高约0.3mmol/L增加的钙化风险25%21%33%62%冠状动脉主动脉瓣降主动脉二尖瓣一项针对439名无心血管疾病的中期CKD患者（95%的患者血磷水平在2.5-4.5mg/dl或0.8~1.45mmol/L，即正常范围）的研究中，使用电子束CT或多层螺旋CT观察到冠状动脉、胸主动脉、主动脉瓣、二尖瓣的钙化发生率分别为67%、49%、25%和20%；钙化部位的数量随着血磷水平的升高而增加（p=0.04）；对人口学特征和GFR调整后显示，血磷每升高约0.3mmol/L，冠脉钙化、胸主动脉钙化、主动脉钙化和二尖瓣钙化的发生率分别增加21%(p=0.002)、33%(p=0.001)、25%(p=0.16)和62%(p=0.007)。*血磷单位换算：1mg/dL=0.3229mmol/L100%80%60%40%20%0%<3>4钙化部位数量N=4393-3.5血清磷水平3.6-4钙化部位的数量随着血磷水平的升高而增加（P=0.04）43210(mg/dl)（<0.97）（>1.29）（0.97~1.13）（1.16-1.29）(mmol/l)血磷水平每上升约0.3mmol/L*，冠状动脉、主动脉瓣、降主动脉和二尖瓣钙化的患病率分别增加21%（P=0.002）、25%（P=0.16）、33%（P=0.001）、62%（P=0.007）血磷升高，加速非透析CKD患者的CKD进展CKD进展血管钙化研究纳入713例非透析男性中度和重度CKD患者，评估血磷与全因死亡率、透析前死亡率或ESRD复合结局，以及与eGFR斜率的相关性与不同血磷水平相关的未校正预测eGFR斜率时间（年）在未校正模型中，血磷>4.3mg/dl与较陡的eGFR斜率相关（与血磷3.3~3.8mg/dl组相比，P<0.001）注：CKD，慢性肾脏病；ESRD，终末期肾病；eGFR，估计肾小球滤过率，eGFR是评价CKD进展的指标血磷升高，非透析CKD患者的肾衰及开始透析风险升高CKD进展血管钙化与血磷水平相关的肾衰风险的总体估计1肾衰包括终末期肾病，血清肌酐倍增，或eGFR下降50%Meta分析纳入25,546例患者共12项队列研究，旨在分析血磷对非透析CKD患者的CKD进展和全因死亡率的影响注：ESRD，终末期肾病Meta分析：血磷水平每升高1mg/dL，肾功能衰竭风险增加36%（HR=1.36，95%CI1.20~1.55），提示血磷升高易引起肾衰，加速进入ESRD一项针对非透析CKD患者的研究纳入了1716名患者，在2004-2007年间测量他们的血磷和GFR，以探究血磷≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）是否与CKD进展或全因死亡相关根据血磷四分位数，进展为ESRD和开始透析的总体可能性010203040时间（月）1.00.80.60.40.20.0进展至ESRD概率中高血磷[3.8-4.2mg/dl（1.23~1.36mmol/L)]高血磷[≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）]低血磷[<3.3mg/dl（1.1mmol/L）]中低血磷[3.3-3.7mg/dl（1.1~1.19mmol/L)]血磷水平≥4.3mg/dl与开始透析风险增加188%（HR=2.88，95%CI1.77~4.67，P<0.001）血磷升高，非透析患者全因死亡风险增加注：ESRD，终末期肾病一项针对非透析CKD患者的研究纳入了1716名患者，在2004-2007年间测量他们的血磷和GFR，以探究血磷≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）是否与CKD进展或全因死亡相关根据血磷四分位数，进展至全因死亡的总体可能性010203040时间（月）1.00.80.60.40.20.0进展至全因死亡概率中高血磷[3.8-4.2mg/dl（1.23~1.36mmol/L)]高血磷[≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）]低血磷[<3.3mg/dl（1.1mmol/L）]中低血磷[3.3-3.7mg/dl（1.1~1.19mmol/L)]血磷水平≥4.3mg/dl与全因死亡风险显著增加149%（HR=2.49，95%CI1.44~4.32，P=0.001）相关CKD进展血管钙化那么，

高磷血症通过什么机制导致不良预后？“钙蛋白颗粒”是高磷血症导致不良预后的重要因素钙-磷结合形成微结晶1CaP胎球蛋白A与钙-磷微结晶结合以避免沉淀1PCaCaP胎球蛋白A钙-磷-胎球蛋白A形成“钙蛋白颗粒”1-2注：CPPs：钙蛋白颗粒钙蛋白颗粒具有生物活性与多种细胞发生作用1高磷血症通过“钙蛋白颗粒通路”，导致血管钙化，加速肾脏功能衰竭肾小管上皮细胞死亡1加速肾纤维化3-4肾功能衰竭3-4肾脏进展血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞1血管内皮细胞死亡1血管内膜血管中膜血管外膜血管钙化注：CPPs：钙蛋白颗粒钙蛋白颗粒具有生物活性与多种细胞发生作用1国内外指南推荐：CKD患者应尽早启动降磷治疗CKD3a-5D期：降磷治疗的决定应基于进行性或持续性的血磷升高。CKD3a-5D期：应当在血磷进行性、持续性升高时，开始降磷治疗。2017KDIGO指南2019中国指南血磷正常范围：0.81-1.45mmol/L(KDIGO2009版指南)磷结合剂是临床非透析患者的主要治疗手段注：CKD：慢性肾脏病；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织；CKD-MBD：慢性肾脏病矿物质与骨异常非透析CKD患者高磷血症治疗的“2D“原则1-22017国际KDIGO指南2019中国CKD-MBD指南Diet控制饮食，限制磷的摄入Drugs合理使用磷结合剂CKDG3-G5D期患者，应当在血磷进行性、持续性升高时，开始降磷治疗赛诺菲碳酸司维拉姆中国市场首个获批非透析适应证的非含钙磷结合剂全病程覆盖，强效降磷，延缓肾衰*！*合并CAC无进展或缓慢进展的非透析CKD3-4期患者目录CONTENTS01CKD高磷血症的危害及机制探讨司维拉姆在CKD早期高磷血症管理中的应用及其优势02碳酸司维拉姆独特作用机制—不含钙及其他金属，不吸收入血，无蓄积碳酸司维拉姆是一个高度交联的聚合物，不含钙或其它金属，不被人体吸收；含多个胺根，这些胺根各通过一个碳原子连接到聚合体主链上，胺根以质子化形式存在于肠道中，并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用。碳酸司维拉姆通过结合消化道中的磷酸根降低其吸收，可降低血清中的磷酸根浓度诺维乐结构含钙或其他金属的磷结合剂诺维乐RECOVER研究：碳酸司维拉姆针对非透析CKD患者的3期临床研究RECOVER研究是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，旨在评价在中国非透析慢性肾病患者中，碳酸司维拉姆相对安慰剂治疗的有效性和安全性。主要目的证实碳酸司维拉姆片用于非透析CKD伴高磷血症患者中降低血磷的疗效。次要目的证实碳酸司维拉姆片在降低血脂（总胆固醇和LDL-C）的疗效。证实碳酸司维拉姆片在降低钙磷乘积中的疗效。证实碳酸司维拉姆片在降低iPTH中的疗效。评价碳酸司维拉姆片的安全性。注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；iPTH：全段甲状旁腺激素筛选期≤28天双盲治疗期8周停药随访期2周D-28W-4V1ScreeningVisitD57W8V6治疗结束D71W10V7D-10W-1.5V1a2周R*101patients司维拉姆目前3次口服安慰剂每天3次口服101patients洗脱期D1W0V2D15W2V3±3D29W4V4±3D43W6V5±3±3±3V2a电话访视V3aV4aV5a电话访视电话访视电话访视停药2周访视从随机化开始至治疗结束（总计8周），受试者按照医生的指示随餐服用研究药物或安慰剂，每日三次，并按医师指导调整剂量至血磷达标（即血磷≤4.6mg/dL或1.49mmol/L）。司维拉姆或安慰剂最大剂量为每日15片。强降磷：

RECOVER研究结果——司维拉姆组降磷幅度显著大于安慰剂组在中国非透析高磷血症患者中，使用碳酸司维拉姆8周可以显著降低血磷水平，司维拉姆较安慰剂组血磷变化的均数之差为-0.261mmol/L(0.81mg/dl)，中位数之差为-0.210mmol/L(0.65mg/dl)，p<0.0001（左图）。在8周的用药时间中，使用司维拉姆和安慰剂的患者的血磷水平差异从第2周开始显现（右图）。敏感性分析显示，使用不同方法处理缺失值以及采用不同统计分析方法模型，均显示出碳酸司维拉姆与安慰剂相比有统计学意义的差异，证明了结果的稳健性。血磷值(mmol/L)安慰剂组司维拉姆组基线平均(SD)2.120(0.373)2.134(0.346)中位数2.0902.095Q1;Q31.870;2.2701.870;2.400第8周平均(SD)2.176(0.477)1.921(0.443)中位数2.0901.860Q1;Q31.840;2.4701.640;2.110与基线相比变化值平均(SD)0.046(0.441)-0.216(0.465)中位数0.010-0.200Q1;Q3-0.200;0.250-0.490;0.020司维拉姆与安慰剂血磷变化中位数之差-0.210,p<0.0001司维拉姆与安慰剂血磷变化均数之差-0.261,p<0.0001安慰剂组司维拉姆组02468-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.402468-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4时间（周）血磷较基线的变化（mmol/L）延钙化：

司维拉姆可显著延缓非透析CKD患者钙化进展P<0.001P=0.28INDEPENDENT研究：一项针对CKD3-4期患者的、随机、前瞻性、多中心、非盲法的试点研究，旨在对比司维拉姆（n=107）和碳酸钙（n=105）治疗的全因死亡率、透析开始时间等指标本研究是对INDEPENDENT研究进行亚组人群的事后分析，CKD3-4期合并CAC并进行饮食磷控制的患者（n=113）随机接受碳酸钙（n=47）或司维拉姆（n=66）治疗，随访时间为36月。对比两组全因死亡率、透析开始时间。监测患者至初次事件的发生或完成36个月的随访。*合并CAC无进展或缓慢进展的非透析CKD3-4期患者相比碳酸钙，司维拉姆可显著延缓非透析CKD患者钙化进展*（P<0.001)缓肾衰：

司维拉姆可延缓非透析CKD患者进入透析时间INDEPENDENT研究：一项针对CKD3-4期患者的、随机、前瞻性、多中心、非盲法的试点研究，旨在对比司维拉姆（n=107）和碳酸钙（n=105）治疗的全因死亡率、透析开始时间等指标本研究是对INDEPENDENT研究进行亚组人群的事后分析，CKD3-4期合并CAC并进行饮食磷控制的患者（n=113）随机接受碳酸钙（n=47）或司维拉姆（n=66）治疗，随访时间为36月。对比两组全因死亡率、透析开始时间。监测患者至初次事件的发生或完成36个月的随访。*合并CAC无进展或缓慢进展的非透析CKD3-4期患者研究期间司维拉姆组18例（27.3%），碳酸钙组23例（48.9%）进入透析碳酸钙以透析开始终点生存率%012618243036月份1.000.750.500.250.00司维拉姆相比碳酸钙，司维拉