他汀对糖尿病患者的作用

他汀对糖尿病患者的作用第一页，共四十八页。目录1糖尿病患者的动脉粥样硬化病变23他汀对动脉粥样硬化斑块的作用及平安性我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重缺乏第二页，共四十八页。周围动脉〔除冠状动脉和脑血管外的其它动脉〕的狭窄、闭塞，使远端组织出现相应缺血痉挛或坏死主要累及下肢动脉主要病因是动脉粥样硬化周围动脉病变(PeripheralArterialDisease，PAD〕第三页，共四十八页。CRP=C反响蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性、多因性疾病第四页，共四十八页。动脉粥样硬化：大血管病变的重要发病机制MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275第五页，共四十八页。全球PAD发病呈上升态势Lancet2022;382:1329–40第六页，共四十八页。PAD发生心血管死亡的风险显著增加JAMA.2007;297(11):1197-1206.doi:10.1001/jama.297.11.1197第七页，共四十八页。糖尿病足患者5年死亡风险高DiabetesCare31:2143–2147,2022第八页，共四十八页。2型糖尿病大血管病变进展趋势更迅速管腔更狭窄病变更复杂病变部位更弥漫与非糖尿病患者相比，

糖尿病患者的动脉粥样硬化病变更为严重第九页，共四十八页。糖尿病患者存在多种危险因素，

致动脉粥样硬化作用更强TheJournalofClinicalInvestigation.2004;114:613-615胰岛素功能缺陷高血糖脂质异常高血压高凝状态传统危险因素糖尿病相关危险因素↑糖基化终产物↑反响性氧化物↑游离脂肪酸内皮、平滑肌细胞和巨噬细胞改变更强的促炎症作用更强的致动粥作用第十页，共四十八页。Alldiabeticsover40shouldbeonstatin,EASDtoldDrJohnBetteridge英国伦敦联合大学“所有年龄超过40岁的1型或2型糖尿病患者，都应该使用他汀以降低卒中和冠脉事件风险……”“糖尿病患者的斑块负荷增加，其LDL-C具有特别的致动脉粥样硬化作用……”:///article/1129713.do第十一页，共四十八页。目录1糖尿病患者的动脉粥样硬化病变23他汀对动脉粥样硬化斑块的作用及平安性我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重缺乏第十二页，共四十八页。他汀除降低LDL-C外，通过多种途径稳定斑块LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.

血小板活化

血凝

内皮祖细胞数目

胶原的作用

金属基质蛋白酶

AT1

受体

血管平滑肌细胞增殖

内皮素

巨噬细胞

炎症

免疫调节

内皮功能

活性氧

NO生物活性他汀类药物他汀不只是降胆固醇药物，更是抗动脉粥样硬化药物！第十三页，共四十八页。GAIN：常规剂量阿托伐他汀(平均32.5mg/日)

有效稳定冠脉斑块斑块高回声指数变化百分比(%)阿托伐他汀组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减少了斑块破裂的危险。随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg(平均32.5mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。第十四页，共四十八页。ESTABLISH：常规剂量阿托伐他汀(20mg/日)

有效逆转冠脉斑块P＜0.0001阿托伐他汀组n=24-13.1与基线比显著逆转P＜0.0001常规治疗组n=24与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比〔%〕进展OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予阿托伐他汀20mg/日或常规治疗，随访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。第十五页，共四十八页。ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展0.0111-0.020-0.015-0.010-0.00500.0050.0100.0150.020颈动脉内膜中层厚度的变化(mm)辛伐他汀80mgP=0.29与基线比显著进展P<0.01与基线比显著进展P=0.020.0058辛伐他汀80mg+依折麦布10mgJohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2022;358:1431-43.杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg＋抚慰剂vs.辛伐他汀80mg＋依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度〔CIMT〕的变化，随访时间2年第十六页，共四十八页。METEOR：

瑞舒伐他汀40mg未能逆转斑块，仅是延缓进展12个颈动脉节点的CIMT变化〔mm〕P=0.001JAMA.2007;297:1344-1353P=0.32斑块未逆转瑞舒伐他汀40mg抚慰剂CIMT变化〔mm〕瑞舒伐他汀中国批准最大剂量为20mg第十七页，共四十八页。?美国心脏杂志?专刊认为：他汀分子结构的差异导致药理作用和多效性不同AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F第十八页，共四十八页。独特的分子结构是阿托伐他汀

预防动脉粥样硬化卓越疗效的重要根底化学结构中的芳香环，使循环中生成羟基化活性代谢产物，是他汀中独有的。更强效降低胆固醇，更强抗炎抗氧化AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F.OOFOHOHCa++F阿托伐他汀OCH3H3CNNHC吡咯环二羟基庚酸芳香基团第十九页，共四十八页。超过50%的亚洲糖尿病患者合并蛋白尿白蛋白尿情况〔%〕糖尿病患者尤其是亚洲人群蛋白尿高发1横断面研究，入选8个亚洲国家8561例2型糖尿病患者2ParvingHH,etal.KidneyInt.2006Jun;69(11):2057-63.PanCY,etal.DiabetesTechnolTher.2022Oct;10(5):397-403.白蛋白尿情况〔%〕第二十页，共四十八页。CARDS研究肾病亚组：立普妥®降低主要ASCVD风险不受蛋白尿水平影响，且肾脏平安性良好ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2022Nov,54(5):810-9.在基线伴有蛋白尿的人群中，立普妥®治疗使eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2CARDS研究肾病亚组入选2838名2型糖尿病合并高胆固醇血症患者，基线时21.5%存在蛋白尿，比较立普妥®10mg/d与抚慰剂对蛋白尿人群主要ASCVD事件风险和eGFR的影响主要终点事件*-41%〔P=0.04〕主要终点事件*-36%〔P=0.007〕有蛋白尿n=551无蛋白尿n=2287第二十一页，共四十八页。立普妥肾脏平安性良好

用于肾功能不全患者无需调整剂量立普妥®产品说明书.2022年02月24日版.力清之®产品说明书.2022年09月13日版.舒降之®产品说明书.2022年07月05日版.可定®产品说明书.2022年01月02日版.各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥®1肾功能不全患者无需调整剂量匹伐他汀2肾病患者或有既往史的患者，需慎重给药辛伐他汀3轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30mL/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀4轻、中度肾功能损害的患者无需调整剂量重度肾功能损害的患者禁用本品所有剂量第二十二页，共四十八页。目录1糖尿病患者的动脉粥样硬化病变23他汀是降低心血管疾病风险的首选降脂药物我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重缺乏第二十三页，共四十八页。中国糖尿病患者他汀治疗率亟待提高中国2006德国2003加拿大2004各国糖尿病患者他汀治疗比例意大利2005美国2006丹麦20061.TheOpenCardiovascularMedicineJournal,2022,3,152-1592.CardiovascularDiabetology2022,8:263.DiabetesCare31:57–62,20224.ChronicDiseasesinCanada–Vol30,No3,June20225.CardiovascularDiabetology2022,8:256.潘长玉，PACE2022第二十四页，共四十八页。Canada：他汀推荐至最大可耐受的批准剂量以到达LDL-C目标值〔加拿大指南〕3ADA：根据风险，决定他汀治疗的启动时间和强度〔高/中等〕〔美国糖尿病协会诊疗指南〕1AACE：降胆固醇达标应积极应用他汀治疗〔美国内分泌协会指南〕2EASD：推荐高危和极高危糖尿病患者使用他汀治疗〔欧洲糖尿病协会指南〕4DiabetesCare2022;39(Suppl.1):S1–S112.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2022Apr1;21(0):1-87.CanJDiabetes.2022;37(Suppl1)S1-S212.EurHeartJ.2022Oct;34(39):3035-87.中华医学会糖尿病学分会.中华中华糖尿病杂志.2022,6(7):447-498.各国权威指南一致推荐糖尿病患者应积极启动他汀治疗降低ASCVD风险以降低ASCVD风险为最终目标，而非局限于胆固醇达标所有以下糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，应该在生活方式干预的根底上使用他汀类药物〔局部节选〕5：有明确的心血管疾病没有心血管疾病，但是年龄超过40岁并有≥1项ASCVD危险因素〔早发性ASCVD家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿〕第二十五页，共四十八页。2022年英国NICE血脂指南推荐

阿托伐他汀作为心血管疾病的一线降脂治疗药物2022年英国NICE血脂指南对心血管疾病一级/二级预防的他汀治疗策略提出新推荐：RabarS,etal.BMJ.2022Jul17;349:g4356阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用适宜剂量人群他汀推荐一级预防(用QRISK®2评估10年心血管风险≥10%及年龄≥85岁的患者)阿托伐他汀20mg

1型糖尿病

(年龄40岁以上，或糖尿病病程超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者)阿托伐他汀20mg

2型糖尿病

(用QRISK®2评估10年心血管风险≥10%的患者)阿托伐他汀20mg二级预防阿托伐他汀80mg*慢性肾脏疾病(CKD)（心血管疾病的一级、二级预防）(eGFR<60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀20mg第二十六页，共四十八页。ZiwenLiangTheSGLT-2inhibitordapagliflozinhasatherapeuticeffectonatherosclerosisindiabeticApoE-/-miceOurstudy第二十七页，共四十八页。2RESEARCHMETHODSouthwestHospitalAllanimalsreceivedhumancareandallstudyprotocolswereapprovedbytheInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeoftheThirdMilitaryMedicalUniversitybeforeperformance.DM+dapa

(n=12)DM+con

(n=8)NDM+dapa(n=12)NDM+con(n=8)12weekstreatmentgroupC57BL/6J

(n=6)

metabolicparametersNLRP3\IL-1β\IL-18atheroscleroticlesionmacrophagesandsmoothmusclecellsinflammatorycytokine2.MeasurementsAfter12-weektreatment,allmiceweresubject8-hfastingandthenanesthetizedandTheboodwascollectedformetabolicdataandinflammsome.TheaortasweredissectedSurgicallyundermicroscopeandthefatwasremoved.TheaorticrootwasOCT-embeddedandthenmadeintofrozensections.ELISA,Immunofluorescentstaining,Westernblotwereusedtodetectthechangesofmatabismandatherosclerosis.Finally,thedatawerestatisticalanalysised.第二十八页，共四十八页。3RESULTSSouthwestHospitalChangesofmetabolicparametersafterdapagliflozintreatmentTable1.Bodyweight,fastingbloodglucose,andbloodlipidprofileinallmicegroups.DM+dapaDM+conNDM+dapaNDM+conC57BW(g)28.71±2.5827.05±3.9730.44±2.0632.68±2.1231.83±2.66FBG(mmol/L)13.69±2.58##

23.94±2.739.17±2.28*12.79±1.4212.05±2.24TC(mmol/L)34.34±7.9741.26±11.7529.56±5.2819.29±7.842.48±0.41&&TG(mmol/L)0.87±0.22##

2.14±1.150.85±0.210.78±0.190.61±0.23HDL-c(mmol/L)3.67±1.053.50±1.732.89±0.702.12±0.741.93±0.19LDL-c(mmol/L)26.42±6.7525.71±8.8521.56±4.0618.43±3.060.45±0.14&&FFA(mmol/L)1.02±0.22#

1.31±0.340.92±0.230.83±0.240.77±0.10Valuesareexpressedasmean±SD，pergroup.#,p<0.05,##,p<0.01vs.DM+con;*,p<0.05,**,p<0.01vs.NDM+con;&,p<0.05,&&,p<0.01vs.NDM+con.第二十九页，共四十八页。3RESULTSSouthwestHospitalFigure2.DapagliflozinattenuatedatheroscleroticlesionformationinApoE-/-mice第三十页，共四十八页。患者根本信息患者姓名刘xx患者性别男患者年龄73岁患者职业退休会计婚姻状况已婚就诊日期2015-12-14案例标题骨折后持续牵引致糖尿病患者皮肤破溃病例分享第三十一页，共四十八页。创面情况2022.12.14入院时，清洁后取创面组织进行细菌培养+药敏第三十二页，共四十八页。检验、检查2022.12.15血常规：白细胞7.18×109/L、中性粒4.09×109/L、中性粒百分比57.1%。肝肾功能尚可2022.12.15C反响蛋白：64.83mg/L。2022.12.15TcpO2：立位52.7mmHg、卧位40.2mmHg，肢体缺血。2022.12.15ABI左0.7，右0.67，双下肢中度缺血。2022-12-16双下肢CTA：双侧髂总动脉、髂内外动脉、左侧股总动脉硬化斑块、软斑块形成，管腔轻度狭窄；双侧股浅、深动脉，腘动脉未见异常；左侧胫前、胫后动脉、腓动脉远段显影不佳；右侧胫腓干硬化斑块形成，管腔中度狭窄。第三十三页，共四十八页。CTA结果第三十四页，共四十八页。2022.12.17清创、换药后第三十五页，共四十八页。诊断1、类固醇性糖尿病〔1〕糖尿病足〔wagner3级〕〔2〕糖尿病周围神经病变〔3〕糖尿病周围血管病变2、右股骨远段骨折术后3、双下肢动脉粥样硬化性闭塞症4、类风湿性关节炎5、重度骨质疏松6、双肺慢性支气管炎肺气肿7、低蛋白血症第三十六页，共四十八页。我们选择的治疗方案1、保肢、血管介入治疗2、创面局部负压吸引3、自