药物化学降血糖药物及利尿药18课件

药物化学降血糖药物及利尿药第十五章知识目标：了解利尿药物的结构类型理解典型药物的结构特点与理化性质的关系；理解利尿药的作用机制，苯并噻嗪类利尿药的构效关系掌握降血糖药的结构类型能力目标：能认识典型药物的结构式，能写出其主要结构特点，学会区分利尿药的适用范围。能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题01/03/02/04/目录贰利尿药降血糖药CONTENT降血糖药物及利尿药降血糖药物利尿药同步测试结构类型及相应药物典型药物结构类型常用药物典型药物本章结构图第一节

降血糖药物

糖尿病简介胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征“三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦糖尿病分类原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulindependentdiabetesmellitus）II型糖尿病–非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM–约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要的治疗手段----口服降糖药

ADA1IDF2HbA1c(%)<7.06.5空腹/餐前5.0~7.2mmol/l90~130mg/dl<6mmol/l<110mg/dl餐后<10.0mmol/l<180mg/dl(峰值)<8mmol/l<145mg/dl(1–2hr)ADA和IDF最新指南中对全面控制血糖的目标1DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.2IDFClinicalGuidelinesTaskForce.Brussels:IDF,2005

作用机制分类按化学结构可分为：一、胰岛素及其类似物二、胰岛素分泌促进剂三、胰岛素增敏剂四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。

人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：

A链含21个氨基酸

B链含30个氨基酸。胰岛素及其类似物

性质：白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质。作用：用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。即调节糖、脂、蛋白质代谢，总的效应为促进同化作用。典型药物胰岛素1.糖代谢促进葡萄糖转运入细胞内，增加葡萄糖的有氧代谢、无氧酵解及糖原生成。抑制糖原分解和糖异生。故降低血糖。2.脂肪代谢促进脂肪合成而抑制其分解。从而减少游离脂肪酸及酮体产生。3.蛋白质代谢促进氨基酸合成蛋白质，抑制蛋白质分解。4.加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流。5.降血钾促进K+转运入细胞内，参与糖原合成。此外，随着纠正酮症酸中毒，原进入胞内的H+与胞外K+交换亦可致血钾降低。胰岛素胰岛素的类型

第一代：动物胰岛素，目前基本不使用。第二代：人胰岛素，结构和人体自身分泌的胰岛素完全一样。第三代：胰岛素类似物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素胰岛素及其类似物

现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（insulinlispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulinaspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（insulinglargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（insulindetemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。

胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类降糖药

非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲

第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。磺酰脲类70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。构效关系脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R）应具有一定的体积和亲脂性。取代基（R）的碳原子数在3～6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。构效关系磺酰基芳环上取代基R1，通常在对位。R1为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。作用机制刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除；长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合；还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生。化学名：4-甲基-N[（丁氨基）羧基]苯磺酰脲物理性质：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。mp.126~130℃。

甲苯磺丁脲tolbutamide典型药物化学合成路线：正丁醇氯化、胺化、成盐后与对甲苯磺酰脲缩合。化学性质：

本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。可采用酸碱滴定法进行含量测定。0.1mol/LNaOH液滴定本品中性乙醇液。本品脲结构不稳定，在酸性溶液中受热易水解。甲苯磺丁脲对甲苯磺酰胺硫酸溶液加热回流mp.138℃滤液（硫酸正丁胺）氢氧化钠加热中和正丁胺CO2第一代磺酰脲类苯环及脲基末端不同取代基导致药物作用强度及持续时间存在差别：苯环对位氯不易代谢失活，半衰期长；苯环对位羰基在肝脏还原为仲醇，降糖作用增强2.5倍，作用时间延长；苯环对位甲基二步氧化为羧基失活，代谢中间体羟基和甲氧基衍生物具有活性，作用时间延长。氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲磺酰脲类第二代口服降糖药格列齐特格列波脲格列苯脲结构特点：1、苯环磺酰脲对位引入较大侧链结构；2、脲基末端带有脂环或含氮脂环；3、脂环氧化失活。降糖作用更强，副作用更少，用量更少。磺酰脲类第三代口服降糖药特别适用于对其它药物无效的糖尿病人用量更小，安全更好格列美脲非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。胰岛素增敏剂双胍类双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。

二甲双胍苯乙双胍

化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐物理性质：本品为白色结晶或晶性粉末，无臭。mp.220~225℃。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。盐酸二甲双胍metforminhydrochloride典型药物化学性质：具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4。盐酸盐的1%水溶液pH为6.68，呈中性；盐酸二甲双胍水溶液呈氯化物的鉴别反应；可能发生分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。盐酸二甲双胍的合成盐酸二甲双胍的体内代谢由氯化二甲胺与双氰胺缩合而成。酸碱性高于一般脂肪胺的强碱性——pKa值为12.4盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68——呈近中性鉴别显氯化物的鉴别反应加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，溶液呈红色双胍类的降糖机制不是促进胰岛素的分泌与磺酰脲类不同增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用盐酸二甲双胍主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（1.5~2.8h），生物利用度大约为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。盐酸二甲双胍可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR）。该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。罗格列酮

rosiglitazone化学名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）典型药物罗格列酮作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。适用于：2型糖尿病患者饮食管理和运动治疗—血糖其他药物和胰岛素欠佳α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitors）可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对I、II型糖尿病均适用。α-葡萄糖苷酶抑制剂

本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。

阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）构效关系有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧-4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了α-葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。

1、开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相关酶选择性不高。2、开发的抑制剂对DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高选择性3、开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。DPP-Ⅳ抑制剂的发展可分三个阶段二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptinphosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。第二节

利尿药

结构类型利尿药主要影响肾小管的功能，促进体内电解质、水分，特别是Na+的排出，使尿量增加。

按化学结构可分为：多羟基化合物有机汞类磺酰胺及苯并噻嗪类苯氧乙酸类含氮杂环类其他类相关链接利尿药各结构类型的作用机制

多羟基化合物是一类不易代谢的低分子量化合物。静脉注射时，由于高浓度和高渗透压，使水分子由组织向血液转移，达到肾小管时很少被再吸收而利尿，又称渗透性利尿药。有机汞和苯氧乙酸类均是能够与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na+再吸收的高效利尿药。

相关链接利尿药各结构类型的作用机制苯磺酰胺类通过抑制髓袢升枝皮质及髓质部Na+、K+、Cl-的共同运转系统，发挥强大的利尿作用，属高效利尿药。苯并噻嗪类主要作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管前段，抑制Na+、Cl-重吸收，为中效利尿药，作用时间较长，为较弱的碳酸酐酶抑制剂。含氮杂环类是指除黄嘌呤类外，某些蝶啶类、吡嗪类化合物能集中于肾中，可促进钠离子和氯离子的排出而产生利尿作用的药物。另外还有醛固酮拮抗剂，通过拮抗醛固酮的钠潴留作用而利尿。常用药物苯并噻嗪类利尿药结构通式取代基药物名称主要特点和主要用途R1R2R33,4位-Cl-H-H饱和氯噻嗪第一个噻嗪类药物-Cl-H-H双键氢氯噻嗪中效利尿药，作用是氯噻嗪的10倍-CF3-H-H饱和氢氟噻嗪作用强度似氢氯噻嗪，但作用时间延长-Cl-CH2Cl-CH3饱和甲氯噻嗪作用强于氢氯噻嗪，作用时间比氢氯噻嗪长-CF3-CH2C6H5-H饱和苄氟噻嗪作用约是氢氯噻嗪的10倍，作用时间似氢氟噻嗪常用药物其他各结构类型的利尿药结构类型常用药物名称主要特点及主要用途多羟基物甘露醇降低颅内压，眼压，预防急Mannitol有机汞类汞撒利利尿作用强而持久，毒性大而少用磺酰胺类乙酰唑胺布美他尼氯噻酮治疗青光眼，很少单独用作利尿药，长期服用造成耐药高效速效低毒，作用强于呋噻米，为呋噻米的代用品，用于各种水肿作用比氢氯噻嗪强，长效利尿药，抑制碳酸酐酶含氮杂环类氨苯蝶啶阿米洛利保钾排钠，利尿作用较弱；常与其他利尿药合用，用于心脏、肝脏、肾性腹水，口服吸收保钾排钠，与其他利尿药组成复方中作用最强呋噻米Furosemide又名速尿，呋喃苯胺酸。

性状：为白色结晶性粉末，丙酮中溶解，水中不溶，乙醇中微溶。因有一个游离的羧基显弱酸性，可溶于氢氧化钠溶液。鉴别：本品钠盐水溶液与硫酸铜反应，生成绿色沉淀。本品乙醇溶液滴加对-二甲氨基苯甲醛即显绿色，渐变深红色。作用：本品为强效利尿药，作用强而快，但作用时间短。主要用于心脏性水肿，肾性水肿，肺水肿，肝硬化腹水；多用于其他利尿药无效的严重病例，同时具有温和的降压作用。还可用于预防急性肾衰和药物中毒时加速药物的排泄。呋噻米实例分析

下列处方是否合理？有位患者系肝硬变腹水，医生开据了下列处方：呋塞米注射液40mg

iv25%葡萄糖注射液40ml

为钠盐，pH8.5～10.0葡萄糖注射液（中国药典规定pH3.2～5.5）以葡萄糖注射液稀释后，因pH改变，呋塞米有出现细微沉淀、变浑浊的可能，因此两药不能配伍使用。不合理典型药物化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，又名双氢克尿塞。

性状：本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。在水中不溶，含磺酰氨基显弱酸性，在氢氧化钠溶液中溶解。氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide作用：本品具有利尿降压作用，临床上用于多种类型的水肿及高血压的治疗，大剂量或长期应用时应补充氯化钾。稳定性：本品固体室温放置5年，未见显著降解。但水溶液可发生水解，加热和加碱会加速水解鉴别：本品水解生成二磺酰氨基间氯苯胺和甲醛，前者经重氮化后再与变色酸、硫酸反应，生成红色偶氮化合物；甲醛与变色酸、硫酸反应后生成蓝紫色化合物，可用于鉴别。氢氯噻嗪螺内酯Spironolactone又名安体舒通。

性状：本品为白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于氯仿。稳定性：本品在空气中稳定，其制剂很少发生降解。鉴别：本品含有甾环，具甾环特殊反应。

作用：本品口服迅速吸收，肝中转为活性代谢物坎利酮（Canrenone）。本品利尿作用不强，但缓慢而持久。一般用于醛固醇增多的顽固性水肿，属保钾利尿药，