慢性乙型肝炎抗病毒治疗

慢性乙型肝炎抗病毒治疗1编辑版ppt流行现实状况HBV感染呈世界性流行，不一样地区HBV感染的流行强度不一样，全世界共约3.5亿人感染HBV，每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高，1～59岁人群HBsAg携带率为7.18%，1～4岁人群HBsAg携带率为0.96%，与此前流行病学调查成果相比，HBsAg携带率大幅下降。尽管如此，由于我国人口众多，大量HBV感染者携带病毒，乙型肝炎的防治工作形势仍然严峻。2编辑版ppt乙肝

传播途径：水平传播最重要途径是注射或粘膜接触含病毒的血液及分泌物性传播：不少见。亲密接触：有也许饮食传播：也许性较小。3编辑版ppt乙肝垂直传播重要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后亲密接触经胎盘及生殖细胞传播：有也许医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格4编辑版pptHBV感染自然史免疫耐受期（immunetolerantphase）血清HBsAg和HBeAg阳性、HBV复制活跃、血清ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢免疫清除期（immuneclearancephase）HBeAg阳性、HBVDNA水平减少、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展较快非活动期（inactivephase）HBeAg消失、出现抗-HBe、HBVDNA水平很低或检测不到、ALT正常、肝脏炎症减轻恢复期（recoveryphase）非活动期HBV感染者中，HBsAg清除者临床预后一般较HBsAg持续阳性者好，肝脏炎症和纤维化不停改善，称为恢复期5编辑版ppt慢性乙肝：病毒持续感染导致的一种不停进展的疾病急性感染

慢性携带者缓和30-50年慢性肝炎稳定疾病进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡非代偿性肝硬化6编辑版ppt辅助检查生化学检查：血清ALT、AST、胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白；病毒学及血清学检测：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA，为除外重叠感染，还应检测抗-HCV、抗-HDV和抗-HIV。影像学检查:可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、CT或MRI检查。病理学检查:对到达CHB诊断原则的患者进行肝脏组织病理检查，确定炎症、坏死和纤维化程度。7编辑版ppt影响肝硬化发生的原因人口特性

男：女，2.2~18倍临床特性

5年后肝硬化的发生，F2，6%

F3，17%HBVDNA负荷HBV基因型

基因型C感染易于发生肝硬化合并HDV、HCV、HIV、感染

合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数)

合并HIV感染，肝硬化危险性增长4.2倍嗜酒使肝硬化危险性增长6倍8编辑版ppt影响肝癌发生的原因人口特性与疾病的临床特性

男：女，3~6倍

100人年肝癌的发生，无症状携带，0.1

无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0

未治疗亚洲代偿肝硬化，3~8HBVDNA状态

5年合计发生率，HBeAg阳性，9%

HBeAg阴性/HBVDNA阳性，14%

HBeAg阴性/HBVDNA阴性，8%

HBVDNA阴性，0.30~2.63HBV基因型

基因型C感染易于发生肝癌合并HDV感染，肝癌发生危险性增长3倍9编辑版ppt慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物干扰素(Interferon,IFN)：

一般干扰素

派罗欣（pagasys,PEG-IFN-α2a）

佩乐能（PEG-IFN-α2b）10编辑版ppt核苷类药物

拉米夫啶（Lanivudine，LAM）

阿德福韦（AdefovirDipiboxil，ADF）

恩替卡韦（Entecavir，ETV）

替比夫啶（LDT）临床试验中的核苷类药物

恩曲他滨

克立夫啶（Clevudine）

替诺福韦11编辑版ppt免疫调整剂

老式干扰素，聚乙二醇-干扰素

胸腺肽α-1

治疗性疫苗（研制中）联合治疗

免疫调整剂联合核苷类似物

核苷类联合核苷酸类

核苷类似物联合干扰素中医中药治疗12编辑版ppt原则抗病毒治疗最重要，治本。进行个体化治疗：根据病人的详细状况（既往治疗状况，目前肝功能状况，经济状况，用药效果，对药物的顾虑等）选择药物及疗程。13编辑版ppt可治性治疗目的一、低原则1.转氨酶正常2.e抗原阴转，e抗体阳转3.HBVDNA转阴，六个月以上二、高原则1.转氨酶正常2.表面抗原阴转，表明抗体阳转3.HBVDNA转阴，不再复发14编辑版ppt可治性的根据急性乙肝痊愈后可到达上述原则黑猩猩感染乙肝后也可到达上述原则（包括cccDNA的清除）临床上也可见上述慢乙肝痊愈（自愈或治愈），这种清除都是通过自身特异性免疫的出现难治性的原因1.HBVcccDNA是复发的本源，只有清除了cccDNA，才能彻底治愈2.目前所有的抗病毒药物对cccDNA无效15编辑版ppt共价闭合环状DNA(cccDNA)HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA，cccDNA半寿(衰)期较长，很难从体内彻底清除16编辑版ppt长期性的原因怎样能彻底治愈，只有清除cccDNA怎样清除cccDNA

彻底克制病毒复制，等待cccDNA/或受感染肝细胞耗竭，据推算至少需要>，或等待机体特异性免疫的恢复（个体差异很大）难治性的原因1.HBVcccDNA是复发的本源，只有清除了cccDNA才能彻底治愈2.目前所有的抗病毒药物对cccDNA均无效17编辑版ppt104周常见不良事件发生率替比夫啶(n=680)%拉米夫啶(n=687)%Total%AE患者817779上呼吸道感染171516鼻咽炎151314头痛121413疲劳141213血CK升高12810咳嗽878流感788上腹痛677医学处置操作后疼痛766腹泻756呕吐756咽喉痛656头晕565关节痛545消化不良46518编辑版ppt怎样长期应用核苷类药物：长期持续应用，耐药再换药？

干扰素：到达原则后逐渐减量，长期小剂量维持；或间歇3-6个月，（每月复查）后进行3-6个月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期19编辑版ppt干扰素治疗慢性乙肝共识适应症：ALT升高(≥2~≤10×ULN)、HBVDNA阳性和HBeAg(+)或(-)的慢性乙型肝炎禁忌症：重型肝炎和失代偿期肝硬化不适宜用于慢性HBV携带者剂量和疗程：5MUtiw，疗程：6个月或更长，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年抗病毒部分有效地病例，延长疗程能提高疗效应个体化治疗

－完全应答者多数可获持久疗效

－干扰素应答者可减少肝硬化和肝细胞性肝癌的发生

－不良反应较多，较大20编辑版ppt干扰素治疗慢性乙肝的疗效干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束（即时）完全应答率为40%~60%，持久应答率为30%~40%21编辑版ppt干扰素治疗慢性乙肝的疗效HBeAg阴转率约30%-50%HBVDNA阴转率约40%-60%ALT复常率约50%

干扰素剂量：3-10MU/次，疗程不少于6个月22编辑版ppt聚乙二醇干扰素

PEGylatedInterferonsPEG（40kDa）IFNa-2a（PEGASYS®，派罗欣）PEG（12kDa）IFNa-2b（PEG-Intron®

，佩乐能）23编辑版ppt干扰素α治疗慢性乙型肝炎的长处

1.有抗HBV及免疫调整作用

2.完全应答者有持久应答

3.治疗后一般无病毒变异

4.减少肝硬化和肝癌的发生24编辑版ppt干扰素α治疗慢性乙型肝炎的缺陷

1.克制HBV的疗效较短

2.失代偿肝病者禁用

3.不良反应较多，较重

4.须注射治疗，使用不以便25编辑版ppt拉米夫啶（Lamivudine）拉米夫啶对HBVDNA聚合酶有较强的克制作用，用药后HBVDNA可迅速下降或转阴。拉米夫啶对免疫系统几无影响。26编辑版ppt拉米夫啶的优缺陷长处对HBVDNA的作用迅速、高效炎症迅速缓和无毒副作用缺陷对HBV克制而不能清除，故必须长期应用长期应用会出现YMDD变异

27编辑版ppt拉米夫啶的应用原则无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重症，只要有HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究肝功能正常者疗效不好耐药问题疗程尽量的长某些器官移植、化疗、应用免疫克制剂等可合用以减少HBV复制上升28编辑版pptYMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸）变异治疗6-9个月后开始出现YMDD区变异治疗5年的病人中有70%发生YMDD变异YMDD变异株的出现常伴有HBV-DNA的复制和ALT水平的增高

－必须与由于顺应性差等导致的病毒反跳相区别

－也许出现病情恶化29编辑版ppt拉米夫啶治疗中出现YMDD变异者的处理一般是继续拉米夫啶治疗以克制或制止野生型HBV的反跳阿德福韦酯对有YMDD变异的病人有效最佳不停药而加用其他抗病毒药30编辑版ppt阿德福韦（Adefovir）

阿德福韦是一种新型的单磷酸腺苷类似物，ADV对乙肝病毒野生型、前C区变异株及YMDD变异株均有良好的效果31编辑版ppt阿德福韦治疗后病毒变异耐药的治疗rtN236T突变减少了对ADV的敏感性，而在体内和体外对拉米夫啶敏感，长期治疗5年的耐药突变的临床观测正在进行中32编辑版ppt恩替卡韦环戊基环鸟苷类似物HBV复制的高效、选择性克制剂无明显地抗HIV活性不是人类聚合酶的底物不克制人类线粒体（γ）聚合酶克制HBV聚合酶的所有3中功能：启动、逆转录、DNA依赖性合成磷酸化：细胞内ETV-TP½~15小时33编辑版ppt替比夫啶GLOBE研究GLOBE研究室迄今为止规模最大的一项治疗慢性乙型肝炎药物的全球性注册试验。在全球20个国家112个临床中心进行该研究是一项正在进行的为期2年的Ⅲ期临床试验，比较替比夫啶和拉米夫啶在1367名慢性乙型肝炎患者中的疗效34编辑版ppt替比夫啶(素比伏)和拉米夫啶在HBeAg阳性和阴性病人中的比较替比夫啶具有更高的：

HBVDNA从基线下降值

HBVDNAPCR检测不到的百分率

基线ALT≥2XULN患者HBeAg转阴率/血清转换率替比夫啶具有更低的：

耐药率替比夫啶更强的初期(24周)病毒克制使2年疗效更好且耐药率更低

24周时HBVDNA检测不到大的患者2年HBeAg血清转换率46%，HBeAg+患者2年耐药率4%，HBEAg-患者2年耐药率2%替比夫啶临床安全性与拉米夫啶相似35编辑版ppt

乙肝肝硬化抗病毒治疗肝硬化常见并发症上消化道出血腹水肝肾综合症肝性脑病感染肝癌36编辑版ppt慢性乙肝的治疗目的持续克制病毒是减少肝脏损害的关键，长期目的是防止肝脏失活代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命持续克制乙肝病毒复制和肝病的复发最大程度的长期克制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量消除或明显克制乙肝病毒复制，制止肝病进展为肝硬化或肝癌37编辑版pptLAM+AVD联合治疗LAM-R,HBsAg（-）肝硬化制止失代偿发生五年分析成果38编辑版ppt病人分组A组：临床耐药，共42例，35例（83%）继用ADVB组：基因耐药，28例，均加用ADV其他：54例对拉米夫啶持续有效地继续使用LAM39编辑版ppt基因型耐药：ALT正常，HBV在6log以内临床耐药：ALT升高，HBVDNA＞6log40编辑版ppt成果HBVDNA(-)失代偿HCC死亡或OLTA组67%19%29%21%B组100%0%22%13%C组<0.001<0.001NSNSA组有3例HBsAg血清转换B组5年期间ALT持续正常两组无一例发现ADV-R41编辑版ppt研究结论HBeAg(-)的肝硬化患者发生LAM耐药后，