抗感染药物临床应用进展

抗感染药物临床应用进展解放军总医院呼吸科抗感染药物(anti-infectiveagents)

是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbialagents)

含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。概念抗生素(antibiotics)：

原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterialagents):

指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类

其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。我国抗感染药物滥用现象严重

DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000

U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD2000

卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关2000年卫生总费用4764亿元药费约2580亿元，抗生素约为1030亿元，占药费43%比1999年增长590亿元。

WHO最新的统计表明，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有25%的患者生病时需要使用抗生素。据全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是，

三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置予了一个非常危险的境地！

这已决不是危言耸听。

国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1

-内酰胺类抗生素ORSCOOHNORSCOOHNRORCCOOHNR青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类头霉素类单环类氧头孢烯类青霉素类类别代表药物抗菌谱适用感染天然青霉素类青霉素G青霉素V钾G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：无效社区感染广谱青霉素类氨苄西林阿莫西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：主要是肠杆菌科细菌

对绿脓杆菌无效社区感染及部分医院感染耐酶青霉素类苯唑西林氯唑西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌

对产酶葡萄球菌有效G-杆菌：无效葡萄球菌引起的社区感染及医院感染酰脲类青霉素哌拉西林美洛西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：对包括绿脓杆菌在内

的大多数G-杆菌有效社区感染及医院感染头孢菌素类类别代表药物抗菌作用特点葡萄球菌链球菌大肠杆菌绿脓杆菌第一代CephalexinCefazolin++UrineonlyR第二代CefuroximeCefprozil+++R第三代CeftriaxoneCefotaximeR++RCefoperazoneCeftazidimeR+-++第四代CefpiromeCefepime++++1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌(如绿脓杆菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于社区获得性感染(如厄他培南)2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，尤适用于院内获得性感染(如亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，比阿培南等)3类对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有活性的碳青霉烯类

(目前尚未上市)碳青霉烯类药物的分类ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542已上市的碳青霉烯类抗生素品种上市时间开发公司对DHP-1的稳定性DHP-1抑制剂Imipenem1979年Merck不稳定CilastatinPanipenem1983年三共不稳定BetamipronMeropenem1984年住友稳定无Biapenem1989年Lederle稳定无Ertapenem2003年Merck稳定无碳青霉烯类抗生素在抗菌活性方面的差异抗G+球菌活性

帕尼培南亚胺培南厄他培南，比阿培南美罗培南抗肠杆菌科细菌活性

美罗培南

厄他培南，比阿培南亚胺培南，帕尼培南抗铜绿假单胞菌活性

美罗培南

亚胺培南帕尼培南，比阿培南抗不动杆菌活性亚胺培南

美罗培南厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性较差三种碳青霉烯类抗生素在脑脊液中的浓度抗生素CFS中的最大浓度是否可用于CNS感染Imipenem0.5～5.5mg·L-1NOMeropenem0.9～6.47mg·L-1YESPanipenem0.86～3.21mg·L-1YES药物ED50(μg/animal)LD50(μg/animal)间歇性痉挛强直性痉挛美罗培南>300>300>300亚胺培南11.316.616.6亚胺培南/西司他丁8.913.413.4帕尼培南28.740.840.8帕尼培南/倍他米隆19.934.138.3碳青霉烯类抗生素对小鼠的中枢毒性SunagawaM.etal.：J.Antibiotics,48(5),408,1995亚胺培南使用过程中发生抽搐的原因分析Prospectivestudy,(May1987-June1991)1951patientsonimipenem

CNSdisease-6% Seizuredisorder-0.6% Abnormalrenalfunction-70%4/1951(0.2%)seizuresdetectedAllattributedtoexcessivedoseswithrespecttorenalfunctionPestotnik,S.L.etal.1993..TheAnnalsofPharmacotherapy.27:497-500β-内酰胺类抗生素的主要耐药机制产生

-内酰胺酶抗生素结合靶位-PBPs的变异细胞外膜通透性的改变外排泵亢进ESBLs介导的

-内酰胺耐药产生细菌：克雷伯菌属、埃希菌属、沙雷菌属、变形杆菌、沙门氏菌质粒编码对氧亚氨基头孢菌素具有快速水解能力对β-内酰胺类抗生素的水解作用可被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制按功能特征分类属Bush-J-M2be组按分子结构分类属AmblerA类ESBLs基因型分布的地区性差异国家流行基因型日本Toho-1；SHV-2，-12，-24；TEM-26韩国SHV-2a，-12；TEM-52法国TEM-3，-3-like，-24-like；SHV-3，-4英国TEM-10，-12瑞士SHV-2，-2a，-5，-12波兰TEM-47，-48，-49；SHV-5；CTX-M-3美国TEM-10，-12，-26南非TEM-53，-63；SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国CTX-M-3，-5，-9，-11，-14，-15；SHV-12，-11，28碳青霉烯类抗生素优势：最强的体外抗菌活性最高的敏感率存在的问题：可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会产ESBLs细菌感染的治疗－－β-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物不同的酶抑制剂在抑酶活性上有差别应用时间较短者如TZP、CFS等抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关对体外试验“中敏”的复合制剂，多数学者认为如增大剂量仍能收到较满意的临床疗效产ESBLs细菌感染的治疗－－第三、四代头孢菌素???不同亚型的ESBLs各有其优选底物,对不同品种的第三、四代头孢菌素的水解能力有一定差异,在体外可表现为耐药表型上的不同如果体外敏感,头孢吡肟、头孢他啶可能对由产ESBLs细菌引起的轻中度感染有效产ESBLs细菌感染的治疗－－喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类药物的作用机制干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IVG-菌：传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶IIG+菌：新喹诺酮同时作用于拓扑异构酶II和IV已经上市的喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixicacid)(1962)氟罗沙星(Fleroxacin)(1992)吡哌酸(Pipemiducacid)(1975)那氟沙星(Nadifloxacin)(1993)诺氟沙星(Norfloxacin)(1978)司帕沙星(Sparfloxacin)(1993)培氟沙星(Pefloxacin)(1980)左氧氟沙星(Levofloxacin)(1994)依诺沙星(Enoxacin)(1981)莫西沙星(Moxifloxacin)(1999)氧氟沙星(Ofloxacin)(1983)加替沙星(Gatifloxacin)(2000)环丙沙星(Ciproxacin)(1984)替马沙星(Temafloxacin)(1991)洛美沙星(Lomefloxacin)(1990)阿拉沙星(Alatrafloxacin)(1997)托舒沙星(Tosufloxacin)(1991)格帕沙星(Grepafloxacin)(1997)芦氟沙星(Rufloxacin)(1992)曲伐沙星(Trovafloxacin)(1997)药物品种抗菌谱应用范围第一代萘定酸吡哌酸G¯杆菌尿路感染肠道感染第二代氧氟沙星环丙沙星G¯杆菌为主各系统感染第三代加替沙星帕珠沙星司帕沙星左氧氟沙星G¯杆菌G+球菌各系统感染第四代莫西沙星吉米沙星曲伐沙星G¯杆菌G+球菌厌氧菌各系统感染喹诺酮的新分类方法喹诺酮在体外抗菌活性方面的差异肺炎链球菌吉米沙星＞莫西沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞环丙沙星厌氧菌莫西沙星＝加替沙星＞吉米沙星＞左氧氟沙星＞环丙沙星革兰氏阴性杆菌莫西沙星、加替沙星等新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性甚至还不如环丙沙星新氟喹诺酮类药物对非典型致病原的活性

MIC90（mg/L）

环丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星莫西沙星

肺炎支原体 2 0.5 0.250.12肺炎衣原体 2 111嗜肺军团菌 0.03 0.015 0.0080.015GeorgeG.Zhaneletal.Drugs2002;62(1):13-59

应用喹诺酮药物应注意的问题毒副反应药物相互作用防止滥用加速耐药性的发展FluoroquinolonesandQTcEffectOwens,RCJr.Pharmacotherapy.2001;21:301-319.Theophyllineconcentration(ug/ml)Theophylline+enoxacintheophyllineTime（hour)

Comparisonofserumtheophyllineconcentration-timecurveofproenoxacinandpostenoxacin喹诺酮类药物的耐药问题我院大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化(％)耐药率

为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用的动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。抗生素在食用动物中使用的目的治疗预防

由细菌感染引起的疾病。由于食用动物肠道细菌感染常见，故喹诺酮类广泛应用饲料添加剂

促进食用动物的生长，即通过调节其肠道寄生菌，提高饲料的利用率二氟沙星、沙拉沙星美国恩诺沙星、达诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星欧共体恩诺沙星、氧氟沙星、达诺沙星、二氟沙星日本恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星中国喹诺酮种类国家各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物我国食用动物抗生素使用特点在动物生长促进剂中超量使用；自行扩大抗生素使用范围；把通过发酵工艺生产的抗生素菌丝体，都被用作食用动物的饲料。而国外这些菌丝体或是在厂内被焚烧掉或去除活性后使用。每年有百吨以上喹诺酮洒在鱼塘内，预防鱼类疾病，刺激生长。耐药肺炎链球菌菌株出现的时间线1stPenicillinPatientTreated 第一例青霉素 耐药报导YearCiproFDAApproved(Bayer)

4yrs

红霉素发现第一例红霉素 耐药报导--------15yrs---------

-----------------------24yrs--------------

FirstLVX-RisolateinUS耐氟喹诺酮的肺炎链球菌是否会像耐环丙沙星的大肠杆菌一样在我国广泛蔓延，需要高度警惕！！！大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素的分类（1）分类

代表性药物外文名

红霉素rythromycin甲基红霉素clarithromycin14员环大环内酯红霉素类罗红霉素roxithromycin氟红霉素flurithromycin地红霉素dirithromycin15员环大环内酯氮红霉素类阿奇霉素azithromycin

大环内酯类抗生素的分类（2）

分类代表性药物外文名吉他霉素kitaxamycin罗他霉素rokitamycin交沙霉素jlsamycin麦迪霉素midecamycin

16员环大环内酯醋酸麦迪霉素miocamycin螺旋霉素spiramycin乙酰螺旋霉素acetyspiramycin罗沙米星rosamycin欧美各国肺炎链球菌的红霉素耐药发展趋势

(Alxander监测，42thICAAC,2002,9.27,SanDiego)国家年度菌株数红霉素耐药率法国9216925.4%0116556.4%德国921041.0%011477.7%意大利92701.4%0110335.9%英国921662.4%018711.5%美国921256.45%018728.8%亚洲各地肺炎链球菌的红霉素耐药情况

(ANSORP监测结果,SongJH,etal.AAC,2004;48:2101-7)国家或地区菌株数中介率(I,%)耐药率（R，%）越南641.692.1斯里兰卡422.416.7中国香港112076.8韩国31080.6中国台湾571.886.0泰国525.836.5新加坡352.940.0中国大陆1110.973.9马来西亚443.834.1沙特阿拉伯39010.3菲律宾224.518.2印度7701.3合计6851.853.1欧美各国肺炎链球菌对大环内酯类药物耐药的表型和基因型加拿大美国英国西班牙法国匈牙利M型耐药为主(mefE)MLS型耐药为主(ermB)我国肺炎链球菌的红霉素耐药表型和基因型赵铁梅，刘又宁.中华内科杂志.2004；43（5）:329-332ZhaoT,LiuY.AntimicrobAgentsChemother，2004；48：4040-1耐药表型基因型N=148