第九章杂环类药物分析

第九章杂环类药物分析第一页，共100页。杂环化合物：是指碳环中夹杂非碳原子环状有机化合物。杂原子：其中非碳原子称为杂原子，一般为N、O、S等第二页，共100页。章节内容吩噻嗪类药物的分析2吡啶类药物的分析31苯并二氮杂卓类药物的分析33喹诺酮类药物的分析34咪唑类药物的分析5第三页，共100页。第一节吡啶类药物的分析第四页，共100页。1、掌握吡啶类药物（异烟肼、尼克刹米）的鉴别试验、杂质检查和含量测定的原理和方法；2、熟悉吡啶类药物的结构特点。学习目标第五页，共100页。结构特点与典型药物主要化学性质鉴别试验杂质检查含量测定第六页，共100页。一、结构特点与典型药物1、结构：本类药物均有吡啶环吡啶第七页，共100页。2、典型药物：异烟肼、尼可刹米、硝苯地平、烟酸、碘解磷定第八页，共100页。异烟肼第九页，共100页。

抗结核第十页，共100页。尼可刹米第十一页，共100页。

用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救。第十二页，共100页。烟酸用于防治癞皮病等烟酸缺乏病。也用作血管扩张药，治疗高脂血症。也用于治疗血管性偏头痛、头痛、脑动脉血栓形成、肺栓塞、内耳眩晕症、冻伤、中心性视网膜脉络膜炎等。第十三页，共100页。第十四页，共100页。硝苯地平

抗高血压、防治心绞痛第十五页，共100页。（一）母核吡啶环的性质弱碱性吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8开环反应二、主要化学性质第十六页，共100页。（二）取代基的性质1、还原反应二、主要化学性质第十七页，共100页。2、缩合反应+芳醛腙第十八页，共100页。3、水解反应第十九页，共100页。课堂活动请对异烟肼、尼可刹米进行结构剖析找官能团分析化学性质第二十页，共100页。三、鉴别试验异烟肼的鉴别尼可刹米的鉴别第二十一页，共100页。（一）异烟肼的鉴别1、制备衍生物测定熔点+芳醛异烟腙（黄色）第二十二页，共100页。2、与氨制硝酸银试液反应（酰肼基团）+AgNO3+H2O→↓+H2N-NH2H2N-NH2+AgNO3→Ag↓+N2↑第二十三页，共100页。方法（Ch.P2005）取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。第二十四页，共100页。1、戊烯二醛反应

适用于吡啶环的a,a’无取代,β,γ为羧基衍生物取代的异烟肼和尼可刹米。溴化氰+尼可刹米→戊烯二醛（使氮转为五价，吡啶环水解）+芳香第一胺→有色的戊烯二醛衍生物。（二）尼可刹米的鉴别

苯胺、联苯胺第二十五页，共100页。尼可刹米+苯胺→黄色至黄棕色

联苯胺→粉红色至红色方法：取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。第二十六页，共100页。2、水解反应（酰胺基）二乙胺↑使湿润的红色石蕊试纸变蓝第二十七页，共100页。3、沉淀反应尼可刹米+重金属盐类（HgCl2、CuSO4、碘化铋钾）及生物碱沉淀剂→有色沉淀尼可刹米+CuSO4+硫氰酸胺→草绿色沉淀↓第二十八页，共100页。

归纳总结我们所学药物中哪些能与重金属离子反应？哪些药物能与生物碱沉淀剂反应？写出药品名称以及是哪部分结构发生此反应？作业第二十九页，共100页。异烟肼的鉴别反应有哪些？尼可刹米的鉴别反应有哪些？讨论第三十页，共100页。（一）异烟肼中游离肼的检查杂质来源：原料引入或贮藏过程的降解检查方法：采用TLC杂质对照法（二）尼可刹米的检查1、有关物质采用TLC高低浓度对照法2、易氧化物3、水分四、杂质检查第三十一页，共100页。利用其分子结构中吡啶环的碱性和酰肼基的还原性及与某些羰基的试剂缩合显色性质，用于含量测定。常用的测定方法有：溴酸钾法、溴量法、碘量法、紫外分光光度法、非水溶液滴定法等。五、含量测定异烟肼的含量测定第三十二页，共100页。1、原理：溴酸钾法+2KBrO3+3N2↑+3H2O+2KBr第三十三页，共100页。2、方法取本品约0.2g，精密称定精密量取25ml溶液用溴酸钾滴定液滴定→粉红色消失第三十四页，共100页。注意事项：1、反应条件2、控制温度3、加水量盐酸条件18°C-25°C5Oml第三十五页，共100页。例题：取异烟肼0.2g，精密称定为0.2020g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml，加水50ml，盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01691mol/ml）缓缓滴定（温度保持在18-25°C）至粉红色消失,消耗滴定液的体积为15.50ml。每1ml溴酸钾滴定液（0.01667mol/ml）相当于3.429mg的异烟肼，试求供试品的含量？第三十六页，共100页。结构性质鉴别一、母核吡啶环的性质二、取代基的性质一、异烟肼的鉴别二、尼可刹米的鉴别含量测定异烟肼：溴酸钾滴定法总结第三十七页，共100页。习题1、下列鉴别反应中，属于吡啶环开环反应的是（

）A、甲醛-硫酸反应B、硫色素反应C、芳伯氨基反应D、硫酸荧光反应E、戊烯二醛反应2、下列鉴别反应中属于针对酰肼基团的鉴别反应的是（）A、甲醛-硫酸反应B、戊烯二醛反应C、硫酸-亚硝酸钠反应D、缩合反应E、二硝基氯苯反应第三十八页，共100页。3、检查特殊杂质游离肼药物是（

）A、尼可刹米B、硝苯地平C、异烟肼D、盐酸氯丙嗪E、地西泮4、下列鉴别反应中属于针对酰肼基团的鉴别反应的是（）A、甲醛-硫酸反应B、戊烯二醛反应C、硫酸-亚硝酸钠反应D、银镜反应E、二硝基氯苯反应第三十九页，共100页。5、用于异烟肼含量测定的方法的是（）A、溴酸钾法B、酸碱滴定法C、非水溶液滴定法D、酸性染料比色法E、铈量法第四十页，共100页。第二节吩噻嗪类药物的分析第四十一页，共100页。学习目标1、掌握吩噻嗪类药物（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）的鉴别试验、杂质检查;2、熟悉吩噻嗪类药物的结构特点。第四十二页，共100页。一、结构特点与典型药物1、结构：

苯并噻嗪的衍生物，含有硫氮杂蒽母核12345678910第四十三页，共100页。2、典型药物：

盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静、奋乃静、盐酸三氟拉嗪第四十四页，共100页。盐酸氯丙嗪.HCl第四十五页，共100页。1、精神分裂症、躁狂症或其他精神病性障碍2、止呕

第四十六页，共100页。盐酸异丙嗪.HCl第四十七页，共100页。第四十八页，共100页。第四十九页，共100页。.HCl盐酸氟奋乃静抗精神分裂症哌嗪环第五十页，共100页。二、主要化学性质（一）还原性砜、亚砜产物空气和氧化剂硫酸、硝酸、FeCl3、过氧化氢等第五十一页，共100页。（二）碱性.HCl.HCl第五十二页，共100页。（三）与金属离子的反应+金属离子（Pd2+）有色配合物第五十三页，共100页。三、鉴别试验（一）紫外分光光度法（二）显色反应1、氧化显色第五十四页，共100页。

常用吩噻嗪类药物与氧化剂的呈色反应药物名称硫酸硝酸盐酸氯丙嗪—显红色，渐变淡黄色盐酸异丙嗪显樱桃红色，放置后色渐变深红色沉淀，加热即溶解，溶液由红色转变成橙黄色第五十五页，共100页。2、钯离子的配合呈色砜、亚砜无此反应第五十六页，共100页。3、氟元素的显色反应盐酸氟奋乃静600°C

炽灼氟化物＋酸性茜素锆试液配位离子，茜素游离使溶液由红色变为黄色第五十七页，共100页。（三）氯化物反应

盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静等（四）红外分光光度法第五十八页，共100页。四、特殊杂质检查盐酸氯丙嗪中有关物质的检查检查目的：控制合成的原料药氯吩噻嗪和间氯二苯胺等。检查方法：采用TLC，以供试品自身高地浓度对比法第五十九页，共100页。结构性质鉴别一、还原性二、碱性三、与重金属离子反应一、显色反应（氧化显色、钯离子的配合显色、氟元素）二、氯化物反应盐酸氯丙嗪中有关物质的检查总结杂质检查第六十页，共100页。第三节苯并二氮杂卓类药物的分析第六十一页，共100页。学习目标1、掌握苯并二氮杂卓类药物（地西泮、氯氮卓）的鉴别试验、杂质检查;2、熟悉苯并二氮杂卓类药物的结构特点。第六十二页，共100页。药理知识具有抗焦虑作用，镇静催眠作用，加大剂量也不产生麻醉，但长期应用引起依赖性。

抗惊厥、癫痫作用，是治疗癫痫持续状态的首选药。第六十三页，共100页。一、结构特点与典型药物1.结构：（苯并二氮杂卓环）

苯并二氮杂卓类药物为含氮杂原子、六元和七元环双并合而成的有机化合物。其中1,4—苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的镇静剂。第六十四页，共100页。2、典型药物：

地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、阿普唑仑等第六十五页，共100页。地西泮（1959年合成）第六十六页，共100页。氯氮卓（1955年合成）第六十七页，共100页。奥沙西泮第六十八页，共100页。二、主要化学性质（一）紫外吸收（二）碱性（三）水解性二氮杂卓七元环一般比较稳定，可在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别。第六十九页，共100页。三、鉴别试验（一）沉淀反应（二）硫酸-荧光反应药物名称浓硫酸稀硫酸地西泮黄绿色黄色氯氮卓黄色紫色第七十页，共100页。（三）水解后的重氮化-偶合反应氯氮卓、奥沙西泮、阿普唑仑（地西泮除外）第七十一页，共100页。四、杂质检查杂质来源：生产工艺的原因或贮藏期间出现分解杂质：2-甲氨基-5-氯二苯甲酮第七十二页，共100页。结构性质鉴别一、紫外吸收二、碱性三、水解性一、沉淀反应二、硫酸-荧光反应三、水解后重氮化-偶合反应四、氯化物的鉴别2-甲氨基-5-氯二苯甲酮总结杂质检查苯并二氮杂卓环第七十三页，共100页。

归纳总结我们所学药物中哪些能与重金属离子反应？哪些药物能与生物碱沉淀剂反应？写出药品名称以及是哪部分结构发生此反应？作业第七十四页，共100页。一、与生物碱沉淀试剂反应1、胺类药物：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因具有叔胺氮原子；2、磺胺类药物：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑等具有含氮杂环；3、吡啶类药物：异烟肼、尼可刹米等具有吡啶环，吡啶环上的氮原子具有弱碱性。第七十五页，共100页。一、与重金属离子反应1、胺类药物：盐酸利多卡因、盐酸布比卡因具有芳酰胺的结构；盐酸利多卡因+CuSO4→蓝紫色

COCl2→亮绿色

盐酸利多卡因+HNO3+Hg(NO3)2→黄色对氨基苯甲酸酯+HNO3+Hg(NO3)2→红色或橙黄色第七十六页，共100页。2、巴比妥类药物：苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠等具有丙二酰脲结构；(1)与银盐的反应巴比妥类药物＋

AgNO3Na2CO3可溶性的一银盐AgNO3二银盐白色沉淀第七十七页，共100页。(2)与铜盐的反应巴比妥类药物＋铜吡啶吡啶溶液紫色的配位化合物绿色的配位化合物硫代巴比妥类药物第七十八页，共100页。3、磺酰胺类药物：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑具有磺酰胺基结构；常用磺胺类药物铜盐沉淀的颜色药物铜盐沉淀的盐酸磺胺甲噁唑草绿色磺胺嘧啶黄绿色→紫色第七十九页，共100页。4、吡啶类药物：异烟肼、尼可刹米等具有吡啶环；尼可刹米+CuSO4+硫氰酸胺→草绿色沉淀↓第八十页，共100页。第四节喹诺酮类药物的分析第八十一页，共100页。学习目标1、掌握喹诺酮类药物（吡哌酸、诺氟沙星）的鉴别试验、杂质检查;2、熟悉喹诺酮类药物的结构特点。第八十二页，共100页。药理知识最早80年代19391941萘啶酸和吡哌酸，仅用于泌尿道和肠道感染，因疗效差、耐药性发展迅速，应用日趋减少。4-氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等由于具有广谱、口服有效、副作用较少、耐药性还未大量产生等优点，发展迅速，临床广为使用。喹诺酮类药为人工合成的抗菌药第八十三页，共100页。一、结构特点与典型药物1、结构：4-吡啶酮-3-羧酸12345678第八十四页，共100页。2、典型药物：

吡哌酸、诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星等。第八十五页，共100页。诺氟沙星哌嗪环第八十六页，共100页。氧氟沙星第八十七页，共100页。吡哌酸第八十八页，共100页。二、主要化学性质（一）酸碱两性1、酸性2、碱性