无菌工艺验证资料的申报要求

比利时优时比制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 6 6 6 6 6 6 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 8 8 8 8 8 8 8 9 9 9 10 V.保持微生物情况的控制和特性：稳定性 1无菌工艺验证资料的申报要求本文旨在申报人用及兽用药品时，为上报有关证资料提供指南。指南中的建议适用于申报无菌产品须上报已注册产品有关灭菌工艺的补充资料时，的注册申请。在研制型新药及新兽药的申请中，本指南既不是该草案的补充，也不是它的取代文品、灭菌程序有效性的评价，应以此为基础。只有通过这些无论是用终端灭菌法还是无菌工艺，灭菌程序有效性不数据来验证的。而是应当在确实代表生产中拟采用药物评价及研究中心对灭菌工艺验证的评价为确保对人用及兽用药品无菌工艺实施全方位控制而共2对最终容器-胶塞系统中的药品的灭菌程序的描述，置、组件、包装材料、原料或药液及有关物品所采用的灭对灭菌过程的详细说明，包括灭菌程序所属的类别（），3应详细说明日常生产中所采用的监控手段及方法，应对产品再灭菌(例如额外的热处理)的所有方案作结。请注意，再灭菌也将影响到产品的稳定应提供热分布及热穿透试验方案及数据的总结，以序的—致性、重现性并证明运行性能达到标准。为确保结应详细说明所用热点监控器的数目及它们在腔室中如系同—类容器，但装量不同，则有必要进行—些补4应提供证明生产用灭菌程序有效性(灭菌率)的验证应详细说明鉴别污染菌的方法及结果并阐明其特性取决于所取的策略，如以带菌量为基础的残存概率灭菌法料就多。需要有药液受微生物污染方面的资料，如数量、应提供灭菌程序验证所用的生物指示剂有关的资料耐热性(D及Z值)及稳定性。如使用市售的生物指示剂有必要将污染菌的耐热性及生物指示剂的耐热性品中或在产品上(例如在产品药液中、在容器及胶塞子载体(如菌膜)时，应测定孢子在载体上及直接接在生物指示剂指示的最难杀灭的装载或属于最难灭菌的5定应有科学的依据。最难灭菌点或最难灭菌药液系指在模计划及试验规程。因此，应制订生产区的微生物监控计划提供这一监控计划有关的资料，包括监控的频率、所用的的控制限度及数据汇总资料。此外，还应提供超过标准时在产品有效期内容器-胶塞系统抗微生物污应详细阐明产品细菌内毒素试验的方法，内容包括6促进试验及其结果、非抑制检出浓度及最大有效稀释医疗器械)。”应详细阐明无菌检查的方法，包括生产过程中代表验的方法和官方规定的方法有显著差别时，应提供该方法证据。应对在隔离系统内进行的试验做出说明，必要时应为防止无菌产品的微生物污染，联邦法规2各种书面的规程。这类规程应包括任何形式的灭菌程订及遵循上述各项正式书面规程的证据。标准操作规所简要讨论到的各类资料也适用于环氧乙烷法及放射法(应分别进行讨论。例如，这类资料可包括：对装载方式载条件下的确认及验证；确定并验证在产品最难灭菌点达最短灭菌周期及其效果；灭菌周期的再确认；再灭菌的规7期、暴露时间、温度、湿度、排气和充气以及应详细阐明用以建立、验证并检查灭菌程序有效性8应标明每个区域的空气洁净度级别(如100级、10000级、100应标明关键设备(至少包括单向流罩、灭菌釜、冻干应详细说明生产作业的概况，如物流、灌装、压盖面图上表明或注明从原料配制至完成成品加工过程的正常流特殊药液的过滤过程，包括串联的过滤单元、预过滤器及细说明。应提供有关过滤除菌验证及过滤器对该产品适用以确保产品的质量。因此，应提供药液配制至灌装入最的标准，如存放的贮罐、存放的时间、温度和存放条件保持药液微生物学质量所制订的规程，对各存放阶段微应详细阐述产品暴露或产品接触环境(如将已灭菌必要时应提供这些工艺过程的验证资料，可包包括其他灭菌工艺的验证资料。应上报每种灭菌工艺的9透及灭菌功效的方法和数据(包括监控)。细节可参如果药液系由单独灭菌的组分用无菌工艺制备上报的完整的批记录应包括化学、生产和控制方容器及胶塞的任何组件灭菌或去热原所采用的已验证的程应对培养基灌装的规程、标准以及验证的结果进行试验方法。应明确说明培养基灌装试验与实际生产工艺之间在异。应提供最新的培养基灌装试验(包括失败试验)结果的总结的结果应来自实际生产产品所用的灌装线。建议每—次培养基应详细说明用以模拟正常生产每一步作业的操作和应提供培养基灌装试验过程中获得的微生物监应比较产品灌装和培养基灌装的参数，如灌装速度应详细说明培养基灌装失败前后对所生产产品的处应详细说明正常生产及培养基灌装所采用的环境微监控频率、监控的类型、监控点的位置、警告和采取措施转运、消毒剂的中和、培养及结果的计算。应对以下应对包括初期验证试验在内能证明容器-胶塞系统无菌检查的方法应详细阐明，包括生产过程中代表官方标准收载的产品而言，当试验的方法和官方规定的供该方法和官方规定方法等效的证据。应对多腔室所进制试验和假阳性试验与结果、最小检出浓度及最大有效稀释度的测定。详见我局“人体及兽用非肠道用药、生物制品及医疗器具最终产品内毒素试验鲎试剂法验应提供制订及遵循上述各项正式书面规程的证据。性应予以验证。应在药品标准中所规定最低