支持儿科用药开发的非临床安全性评价

ICH协调指导原则S11S11iICH协调指导原则S11ICH共识指导原则 2 2 2 2 2 3 3 42.3证据权重评价的考虑因素 5临床给药期限） 5 5 6 6 72.4证据权重评价的应用和结果 7 8 8 8 9 13 13 13 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 16 17 4．先用于儿科/儿科专用药物开发的考虑 1Absorption,Distribution,MetabolismandExcDRFEnhancedPre-andPostnatalDeveFunctionalObservationalγ-氨基丁酸InternationalCouncilonHarmon国际人用药品注册技术要JASNHPNOAELNo-ObservedAdverseEffecPre-andPostnatalDevel2本指导原则的目的是为支持儿科用药开发的非临床安全性评价推荐国际标考ICHS9指导原则。各种情况下的试验设计，包括抗肿瘤药，均应参考本ICH儿科患者在快速生长和/或一些器官系统的出生后发育时期给药，当与成人3的设计和/或时间安排是阐述儿科患者潜在安全性问题的一种方法。例如，重复附加的终点指标。这些变化可替代JAS或分阐述的安全性问题，包括潜在的长期安全性影响。本指导原则推荐了定制的2．附加的非临床安全性研究的考虑ICHE11指导原则中讨论了药物的儿科临床开发计划，在设计适当的非临床计划之前需要对其加以了解。儿科临床计划包括适应症/病症、拟用儿科年龄组试验及其时间安排的决定应基于全面的风险-获益评估。在这些情况下，如果随4WoE评价应在设计初始儿科开发计划时进行，但是，如果在非临床或临床5与拟用儿科患者相关的已有临床资料来自于暴露于该药物的其他儿科亚群试验时，这种已确定的临床安全性特征通常是首要考虑点之一。儿科患者的短期PK试验，JAS被认为是不重要的[参见ICHM3]。于发育中的系统/器官中，或者如果发育中的器官与成熟器官相比具有不同的敏6会增加价值，除非需要对成年和幼龄动物之间的剂量-反应关系或敏感性差异有临床药理学及建模和模拟工具被认为有助于提供药物在儿科受试者中药代7性，如果靶器官/系统在相关儿科人群正在发育，评价这种毒性对于儿科受试者生殖和发育毒性试验数据可能也可获得，并能提供信息。如果可获得露和/或PD效应，来自子代的数据可以表征早期出生后发育时期的毒性。相关。然而，在确定人类相关性时，应考虑器官系统的种属特应采用WoE方法确定是否需要进行附加的非临床研究并重点在于那些被83．非临床幼龄动物试验的设计所有可能附加终点指标的JAS设计。JAS应在GLP条件下进行。DRF试验可以提示儿科发育的重要信息。DR9确定敏感年龄窗口和/或了解毒性的可能机制。结果可能对特定的儿科人群年龄•与拟用儿科人群相比，幼龄动物器官/系统发育的相对阶段（也参见（兔、犬、小型猪、NHP）种属的优点与缺点。虽然对于生物制品在很多情况下NHP是药理学相关种属，但由于科学和实较器官系统相关性并不一致，应优先考虑任何潜在担忧的靶器官/系统，或者是给药方案应设计为使在所担忧的发育期间达到和维持相关暴露量。因此，可逆性的趋势（如发生率和/或严重程度降低）以及对最终将达到完全可逆性的一些改变只有在适当的停药后时期以使器官系统成熟并表达出改变后才能乳前大鼠中采用经口给药也可以考虑在试验过程中改变途径（例如采用皮下够，但应该在幼龄动物中为所有拟临床给药途径提供希望在幼龄动物中建立不良影响的剂量-反应关系，并确定未见不良反应剂度的一致性和临床相关性。通常，在JAS期间剂量调整预括体格检查因其可以确定明显的行为影响。在给药期和/或停药后时期结束时，应该对分配至尸体剖检的动物进行大体病理学检查、器官重量以及组织的全面收集和保存。应该对主要器官（如骨/骨物的生精过程的定性评估以及具有肉眼可见病变的器官和先前确定的靶器官考虑中期TK评估。如果试验期间进行剂量调整，推荐进行附加的TK采样。含适用于种属的顶臀长、体长（如鼻/尾）和/或肩高，可用作生长的非啮齿类动物中，除了尸体剖检时的直接测量外，使用合适的可以考虑附加的血液学、血清生化学和/或生物标志物，以进一步表征已确为阐述特定的担忧可以评估附加的组织/器官。必要时，组织切片的免疫组行为学试验有多种，包括自主活动评估、协调和反射评价和/或听觉惊吓反类似于用于儿科受试者的学习评估也被开发用于NHP，但由于试验设计的复杂如果对雌性和/或雄性生殖器官或功能的影响有确定的担忧时，组织病理学检查和器官重量可以扩展到包括除性腺之外的生殖和/或内分泌组织。在成年动响有价值，应考虑精子分析（例如计数、运动性和/或形态学）和/或睾），建议在同一出生年龄时，对试验窝的幼仔数量和性别比例进行标准化（即大鼠4尽可能减少交叉污染的风险和避免给药组和对照试验计划/方案和试验报告应清楚描述养育方法、窝标准化、剂量组和终点有其他方法可以成功分配窝仔，但是其他方法也应提供时，应该考虑与离乳前分配相似的潜在混杂因素4．先用于儿科/儿科专用药物开发的考虑先用于儿科/儿科专用药物的开发，通常的临床策略是在儿科试验之前，先限于相关种属。无创性安全药理学终点指标可纳入幼龄动物试验中或标准的直接给药的试验需要大量成熟的母体动物来提供幼仔，即使是一个相对较小的5．数据阐释和摄食量参数来区分是对骨骼发育的潜在直接作用还是对长骨长度的间接作用战性，并且提供的价值有限，因为在发育过程中生长速率的个体间差异性。年龄、暴露量和/或剂量，并将这些与拟定儿科使用6.其他考虑术语）：增强的围产期发育毒性试验（EnhancedPre-andPostnatalDevelopment含了在新生仔和幼仔（替代胎仔）中进行的胚胎-胎仔发育（EFD）试验要素的参考文献1.ICHE11Guideline:ClinicalInvestigationofMedicinalPanceonNoncfHumanClinicalTrialsandMarketingAutf4.ICHS5Guideline:DetectionofToxicitytoProductsandToxicitytoMa5.ICHS6Guideline:Prec6.ICHS8Guide附录A：不同种属的器官系统的年龄依赖性发育概况验常用种属与人类相比，在发育时间和相对持续时间之间中的种属特异性和/或器官系统的综述可以提供更多的细节，并且对于每种具体下面的图例适用于表A1~A5和图A1续至12~18月龄，这与摄入固体食物和离乳的里程碑的区域性和文化差异相一会影响发育期间的敏感性，因此所列的里程碑仅提供一般性的指导。在人类中CNS发育的某些方面的功能成熟发生于成年期，因此不能完全通过动物试验系早产至足月出生新生儿（出生~27日龄）婴儿/幼儿儿童青春期（12~18岁）成年（>18岁）心血管关键的新生儿生理性过渡（肺和全身血管阻力，胎仔分流关闭）离子通道/电导的适应性增加适应性心肌和血管变化胎仔激素的产生开始于妊娠中期，足月时结构发育良好对生长/发育关键的内分泌功能儿童后期肾上腺功能初现青春期激素激增和成熟O2敏感的视网膜血管生成出生时形态学发育良好1岁时视网膜（中央窝）、晶状体、虹膜色素沉着发育完成1~4岁之间视力训练重要（1~4月龄聚焦和跟随，色觉开始于3月龄）晶状体的星形缝在青春期和成年期持续形成早产儿吮吸/吞咽反射变化大足月新生儿具有关键性功能；酸化、转运、微生物组随着生长，消化功能和吸收能力增强消化功能的逐步适应，以适应饮食/复杂性的变化肝胆出生时结构发育良好胆汁产生和消除的重要的新生儿转变代谢和消除能力的重要提高代谢和消除功能和能力的持续完善免疫原发和再次免疫组织的新生结构扩大随着时间和环境的变化，免疫组织的逐渐发展和记忆的发展体被角质化和胎儿皮脂关键的新生儿功能（屏障、水、体温调节、感觉）与成年人比体表面积/体重比更高体表酸化、局部微环境和免疫功能逐渐完善青春期毛发生长、油产生神经神经亚群轮廓清晰和活跃的兴奋性信号初始髓鞘形成足月出生时神经元数量和脑/体重系数最大；足月出生时具有髓磷脂和神经胶质，并持续完善；出生后神经细胞凋亡、突触修剪、减少和迁移；代谢功能、神经递质和传导系统以不同速度成熟感觉运动控制完善，复杂学习和记忆功能的能力扩展CNS发育持续至成年肺关键性液体→出生时空气转换；微管样→囊状→肺泡结构；表面活性剂致早产，足月时分泌肺泡进展肺泡表面积增加，青春期时生长至有氧功能肾发生直至足月才完成肾功能提高GFR超过浓缩第一年GFR和肾脏功能逐渐增强生殖卵母细胞减数分裂和睾丸下降睾丸下降出生后性激素HPG激增（“迷你青春期”）静止期睾丸支持细胞扩大乳腺发育首次遗精/月经初潮骨骼生长板发育在足月出生时有生长板快速生长的关键期，由生长激素和甲状腺激素驱动缓慢生长青春期生长生长板闭合新生仔（约PND1~10）首次固体食物（约PND15）离乳21~25）青春期（雄性约PND42，雌性约PND35）成年（约PND70）心血管•关键的新生仔生理过渡（肺和全身血管阻力）•适应性心肌和血管变化•至PND21天，心肌细胞和离子通道逐渐增加•大多数腺体在出生时已发育良好，且对生长至关重要•视网膜、晶状体、虹膜、角膜和附件的形态发育一直持续至PND14•PND14时眼睑睁开•离乳时眼形态学发育完全；在青春期视力持续增长和完善•出生时不成熟；缺乏功能性胃酸和胰酶产生少，直至PND14•最初高渗透性的近端小肠允许吸收完整蛋白质•3周龄时适应性变化，以适应饮食的变化肝胆•出生时结构不成熟•在前4周，组织化肝索和肝板逐渐发育，并且代谢功能增强免疫•随着时间和环境的变化，再次免疫组织的逐渐增加和免疫记忆的发展；•一般于PND45之后评估TDAR体被•关键新生仔功能（屏障、水液和体温调节、电导、感觉）；2周龄前表皮较厚•出生后附件和毛发发育，PND21时结构上类似于成年；•PND35~42出现性别二态性神经•嗅球、小脑、海马体和大脑皮层的结构成熟发生于前3周•神经元数量和脑/体重系数在PND7最大，伴随大量的出生后细胞凋亡、修剪和迁移•出生后脊髓尾至颅骨的髓鞘形成；脑反射，感觉运动，然后学习和记忆•传导系统、阿片受体/代谢、GABA、5-羟色胺和去甲肾上腺素通路以不同的速度成熟肺•出生时囊形；•前2~3周出现肺泡•出生时肾发生未完成；•前3~5周GFR和肾功能逐渐增强生殖•出生后3周内为睾丸间质细胞产生雄激素功能降低时期，其为支持细胞和生殖细胞扩张所必需•青春期开始时（5~7周龄）保持生殖性变化和性别二态性出现骨骼•出生后快速生长直至成年；•长骨生长板结构不明显，直至PND14~21，并直至成年才闭合系统一般考虑新生仔（<3周）首次固体食物（约3周）离乳青春期（雄性约5~8个月，雌性约6~12个月）成年（>约12个月）心血管•关键的新生仔生理过渡（肺和全身血管阻力）•适应性心肌和血管变化•从1周龄~6月龄时血压显著升高，心率下降•在宫内，内分泌组织发育和初始激素产生发生•至青春期，对于生长/发育和进展关键的内分泌功能•出生时形态学发育几乎已完成，PND10~14时眼睑首次张开•至7周龄时视网膜成熟；至约8周龄时角膜透明和虹膜色素沉着完成•视力于12~14周龄时完全成熟•出生时胃肠道完全形成；出生后1~2天吮吸/吞咽及觅食反射完全正常•初乳促进肠道成熟和生长•代谢功能发育主要在出生和离乳之间肝胆•至1周龄时肝胆结构成熟•胆汁分泌功能成熟较慢（4~6周龄时为成年值的30~70%)免疫•出生时血中丙球蛋白贫乏；需要在出生后12~24小时内通过初乳转运来自母体的IgG•在出生时或出生后不久免疫组织大部分结构上成熟并具有功能•胸腺出生后快速生长，在离乳时达到最大尺寸，并在青春期退化体被•关键新生仔功能（屏障、水合作用、电导、感觉）在出生后初期（约2周）开始发育•出生后有初始毛发和附件；至离乳平面和垫增厚，过渡至成人毛发神经•出生时高张弯曲，然后于第1周伸展；新生（原始）反射在约PND28消失•在出生后运动功能发育出现并8周内快速进展•出生后第6周脊髓结构成熟，但6~12个月期间神经传导速度加快•约PND18~28为快速认识发育，学习的关键期发育期肺•出生后肺持续成熟，通常可在出生后1-2周与人类足月新生儿相当•至8周龄时呼吸速率（RR）为有规律的日常节奏；至青春期时，RR随着生长而降低•持续发育至8周龄，到1岁时达到最大肺泡容量•出生时肾脏在结构和功能上不成熟，约2周龄肾发生完成•小管生长和小体成熟持续至出生后第3周，离乳时达到成熟•出生前浓缩能力发育，但出生后酸碱平衡发育生殖•出生后5~6周睾丸下降•雄性在约5~8月龄达到性成熟；雌性在约6~12月龄时达到性成熟骨骼•在1~10周龄之间长骨骨化中心出现•直至2周龄时肢体不能支持体重•至5月龄时最快速的长骨生长完成，并直至约18月龄持续缓慢生长系统一般考虑新生仔（<2周）首次固体食物（约2~3周）离乳（约4~6周）青春期（约4~6个月）成年（>约6个月）心血管•关键新生儿生理性过渡（肺和全身血管阻力）•适应性心肌和血管变化•在宫内，内分泌组织发育和初始激素产生发生•至青春期，对于生长/发育和进展关键的内分泌功能•出生时眼形态学发育良好；出生后3天内睁眼•至3周时全眼睑退缩使得可进行眼科检查•与人类出生后GI发育高度可比；关键性新生仔吸收能力•离乳时达到出生后酸化、微生物群、运动性、适应性消化/转运功能肝胆•出生时结构和功能不成熟；至4周龄时结构与成年相似•代谢功能逐渐增强，尤其是在3~4周龄期间免疫•出生时极少的先天和被动免疫；出生后2~4小时幼仔需要初乳•约4周龄时解剖学完全发育•随着时间和环境的变化，再次免疫组织的逐渐增加和免疫记忆的发展体被•关键新生仔功能（屏障、电导、感觉）•出后至2~3周时体温调节差神经•至离乳时性别差异性出生后脑迅速发育，并持续至青春期•髓鞘、神经胶质和大多数皮质神经元出生时就存在•出生时神经肌肉系统功能比人类更成熟肺•出生时肺发育良好，2周龄内肺泡发生完成•在约3月龄时功能成熟•约3周龄时肾单位形成•约3月龄时功能成熟生殖•出生时结构发育完全和睾丸下降•性成熟：雄性约4~5月龄，雌性约5~6月龄骨骼•出生时能站立，并在前几天内活动能力增强•出生后快速生长，并在18月龄时骨骺生长板闭合系统一般考虑新生仔（<1个月）首次固体食物（约3个月）离乳（约6个月）青春期成年心血管•关键的新生仔生理性过渡（肺和全身血管阻力）•适应性心肌和血管变化•心肌细胞扩张至3月龄，然后逐渐生长•大多数腺体在出生时已发育良好，且对生长至关重要•肾上腺皮质网状带在3~6月龄时扩张（肾上腺功能初现）•性腺的内分泌功能在青春期时增强•出生时结构发育良好和眼睁开•视网膜中央凹、晶状体出生后成熟•出生时具有功能，与人类出生后GI发育可比•出生后酸化、微生物群、运动性•离乳时达到适应性消化/转运功能，以适应饮食/复杂性和微生物群扩大肝胆•出生时结构发育良好•代谢功能逐渐增强，特别是3~6月龄间免疫•免疫组织的新生仔结构扩大•随着时间和环境的变化，再次免疫组织的逐渐增加和免疫记忆的发展体被•出生时具有功能（屏障、水液和体温调节、电导、感觉），并有毛发和附件神经•序贯和逐步发育至成年•出生后细胞凋亡、减少和迁移在离乳前最突出•出生时具有髓磷脂和神经胶质细胞，且出生后进一步扩大•神经递质和传导系统以不同速度成熟（即GABA、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上素不同）肺•出生时结构成熟，并逐渐生长•肾发生在足月出生时完成•6个月期间GFR和肾功能逐渐增强生殖•出生时睾丸下降，由生殖细胞、支持细胞和间质细胞组成•卵泡发育和闭锁从3~6月龄开始•随后的生殖变化（初潮和首次遗精）发生于青春期开始时，并持续至成年骨骼•婴仔从出生时起可依附于母体•出生时存在生长板•最快速的出生后生长发生在离乳前，随后缓慢生长，直至成年期生长板闭合*人类新生儿“迷你青春期”（见表A1也注意到生殖框的导点线表示青春期早期激素信号。料验•发育时间短（约10周）使得可•发育时间短使得可纳入大动物由于发育时间长而难•体型小，代谢率高，生长迅速，可导致一般状况的快速衰•很容易成为非常大的试验，因为大多数终点指标或采样需•优点总体与大鼠的相似，但出生后发育发生稍快•广泛的CYP酶；对某些化合物，代谢可能比大鼠更•每个终点指标或采样需要专门的幼仔队列，可能需要样本犬•CNS成熟的表征相对较好，有确定的学习/认知发育•出生时晚熟（即眼睛未睁开和不能负重，直至出生后约2（遗传/窝、性别分布）进行试验•体型大，使得