缺血脑血管病事件双抗

缺血脑血管病事件双抗第一页，共97页。缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况获益人群双抗方式疗程试验证据级别TIA(ABCD2≥4)IS(NHSS≤3)24h内、大动脉/小动脉C:300mg负荷+75mg/dA:150-300mg负荷+75-100mg/d21d（双抗）+90d（C）CHANCE2013FASTER2007I级证据A级推荐30d内症状性颅内动脉狭窄

（70%-99%）阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天SMAPRRIS2013CHANCE亚组2014IIb级证据B级推荐7d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（大动脉:A-A栓塞）氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75-160mg/d）7d(双抗)CARESS2009CLAIR2011II级证据B级推荐（替代终点）支架植入（金属裸支架）急诊（300mg:LD4-6h起效/择期（75mg:5-7d）3m-6m心脏证据证据？B级推荐6m内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝建议不超过3m；ARCH2013证据II级C级推荐阿司匹林临床抵抗者合并DM、PAD等高危因素拟过渡氯吡格雷假双抗：等待高危因素判断后决定停用哪种单抗5-7d换药CAPRIECHANCE亚组研究证据IIB级推荐KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969；LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003；WangY,etal.AmHeartJ.2010Sep;160(3):380-386.e1.第二页，共97页。缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况获益人群双抗方式疗程试验证据级别TIA(ABCD2≥4)IS(NHSS≤3)24h内、大动脉/小动脉C:300mg负荷+75mg/dA:150-300mg负荷+75-100mg/d21d（双抗）+90d（C）CHANCE2013FASTER2007I级证据A级推荐30d内症状性颅内动脉狭窄

（70%-99%）阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天SMAPRRIS2013CHANCE亚组2014IIb级证据B级推荐7d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（大动脉:A-A栓塞）氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75-160mg/d）7d(双抗)CARESS2009CLAIR2011II级证据B级推荐（替代终点）支架植入（金属裸支架）急诊（300mg:LD4-6h起效/择期（75mg:5-7d）3m-6m心脏证据证据？B级推荐6m内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝建议不超过3m；ARCH2013证据II级C级推荐阿司匹林临床抵抗者合并DM、PAD等高危因素拟过渡氯吡格雷双抗：等待药物基因5-7d换药CAPRIECHANCE亚组研究证据IIB级推荐KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969；LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003；WangY,etal.AmHeartJ.2010Sep;160(3):380-386.e1.第三页，共97页。卒中二级预防双抗的最佳优化方案=风险与获益的平衡FerreiroJLetal.ThrombHaemost.2010;103:1-8.事件风险缺血性卒中风险事件风险血小板功能抑制“最佳时机”出血事件风险–+缺血风险出血风险TIA和轻型卒中急性期高危优化短程双抗4第四页，共97页。CHANCE研究方案/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/Archive/ISC-2013-Late-Breaking-Science-Oral-Abstracts_UCM_447814_Article.jsp第五页，共97页。关键纳入标准年龄≥40岁;以下两类患者:轻型缺血性卒中(NIHSS≤3),中高危卒中复发风险的(ABCD2

评分≥4).能在发病24小时内给药签署知情同意第六页，共97页。排除标准根据基线头CT或MRI诊断为出血或其他病理性脑疾患，例如血管畸形、肿瘤、脓肿或其他常见的非缺血性脑疾病（例如多发性硬化）。仅存在单独的感觉症状（如麻木感），单独的视力改变，单独的头晕或眩晕，但基线头CT或MRI没有急性梗死证据。随机化时mRS>2分（发病前的病史评估）。随机化时NIHSS≥4分。具有明确的抗凝治疗指征（怀疑存在心源性栓塞，如房颤、已知的人工心脏瓣膜、可疑的心内膜炎等）。第七页，共97页。排除标准存在使用氯吡格雷或阿司匹林的禁忌症：已知过敏史；严重的肝功能不全或肾功能不全；备注：严重的肝功能不全是指ALT值>2倍正常上限或AST值>2倍正常上限；严重的肾功能不全是指肌酐值>1.5倍正常上限；严重的心功能衰竭、哮喘；存在凝血障碍、系统性出血；既往凝血障碍或系统性出血病史；既往血小板减少或中性粒细胞减少病史；既往有药物引起的血液系统疾病或肝功能异常史；白细胞减少(<2×109/l)或血小板减少(<100×109/l)；随机化前24小时内使用过溶栓药物；第八页，共97页。排除标准颅内出血病史；预计需要长期服用非研究性抗血小板聚集药物，或影响血小板功能的非甾体类抗炎药物；随机化前十天内使用过肝素或口服抗凝药物；随机化前三个月内有胃肠道出血或大手术；血管成形术或血管外科手术导致的TIA或小卒中；计划中的其他外科手术或介入性治疗可能需要终止服用试验药物；血管成形术或血管外科手术导致的TIA或小卒中；患有严重非心血管疾病，预期生存时间小于3个月的患者；没有采取有效的避孕措施且妊娠试验阳性记录的育龄期女性；正在接受试验性药物或仪器试验的患者；第九页，共97页。Hazardratio,0.68(95%CI,0.57–0.81)P<0.001DayssinceRandomizationSurvivalFreeofStroke32%

阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林WangY,etal.NewEnglJMed.2013,369:11-19联合氯吡格雷和阿斯匹林优于阿斯匹林单药，卒中复发降低32%，且不增加脑出血的风险10第十页，共97页。CHANCE研究结论

轻型卒中和TIA是可以治疗的急症与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林可显著降低卒中再发风险氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险

提示急性TIA和轻型卒中可采取更积极的干预措施，但仍需更多临床试验来证实/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/Archive/ISC-2013-Late-Breaking-Science-Oral-Abstracts_UCM_447814_Article.jsp第十一页，共97页。“Whatif”有消化道出血病史低危TIA–ABCD2=3?氯吡格雷慢代谢型基因携带？第十二页，共97页。“Whatif”现有证据：双抗21天不增加出血风险双抗：低危不推荐出血风险患者不推荐单用阿司匹林：仍然是这些情况下的一线用药第十三页，共97页。第十四页，共97页。ASA2014指南更新：抗血小板治疗对于发病24小时的轻型卒中和TIA患者，联合阿司匹林和氯吡格雷，持续90天

(ClassIIb;LevelofEvidenceB).变化：新建议第十五页，共97页。ASA2014指南更新：联合抗血小板：CHANCE最近，一项中国的大型临床试验证实联合抗血小板治疗对急性轻型卒中和TIA的疗效。这项CHANCE试验纳入≥40岁发病24小时内的患者，试验为双盲安慰剂对照试验。两组在第1天接受阿司匹林75-300mg（剂量由试验医师决定），联合抗血小板组在第2-21天接受阿司匹林75mg、氯吡格雷第1天300mg，随后每天75mg；阿司匹林组2-90天每天75mg阿司匹林。卒中主要重点在联合治疗组为8.6%‘对照组为11.7%，中到重度出血两组相当。由于卒中流行病学和医疗实践的差异，CHANCE作者提及正在进行的类似国际临床试验的重要性。随着CHANCE的发表，要重新考虑抗血小板试验的用药时间，应该在轻型卒中和TIA发病24小时内使用双抗，这对预防卒中在前90天有效。正在进行的POINT研究将进一步证实这个治疗策略。Wang

Y,Wang

Y,ZhaoX,LiuL,WangD,WangC,LiH,MengX,CuiL,JiaJ,DongQ,XuA,ZengJ,LiY,WangZ,XiaH,JohnstonSC;CHANCEInvestigators.Clopidogrelwithaspirininacuteminorstrokeortransientischemicattack.NEnglJMed

2013;369:11-19第十六页，共97页。缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况获益人群双抗方式疗程试验证据级别TIA(ABCD2≥4)IS(NHSS≤3)24h内、大动脉/小动脉C:300mg负荷+75mg/dA:150-300mg负荷+75-100mg/d21d（双抗）+90d（C）CHANCE2013FASTER2007I级证据A级推荐30d内症状性颅内动脉狭窄

（70%-99%）阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天SMAPRRIS2013CHANCE亚组2014IIb级证据B级推荐7d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（大动脉:A-A栓塞）氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75-160mg/d）7d(双抗)CARESS2009CLAIR2011II级证据B级推荐（替代终点）支架植入（金属裸支架）急诊（300mg:LD4-6h起效/择期（75mg:5-7d）3m-6m心脏证据证据？B级推荐6m内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝建议不超过3m；ARCH2013证据II级C级推荐阿司匹林临床抵抗者合并DM、PAD等高危因素拟过渡氯吡格雷双抗：等待药物基因5-7d换药CAPRIECHANCE亚组研究证据IIB级推荐KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969；LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003；WangY,etal.AmHeartJ.2010Sep;160(3):380-386.e1.第十七页，共97页。第十八页，共97页。上世纪90年代美国ICAS一线用药调查第十九页，共97页。第二十页，共97页。第二十一页，共97页。NEUROLOGY2006;67:1275–1278.第二十二页，共97页。第二十三页，共97页。第二十四页，共97页。症状性颅内动脉粥样硬化狭窄美国南卡罗莱纳医科大学奇莫维兹（MarcIChimowitz）教授第二十五页，共97页。血管成形和支架置入术vs积极药物治疗重度症状性颅内动脉狭窄（70%–99%）入组前30天内有TIA或非致残性卒中病史介入组：Gateway-Wingspan系统（+药物）药物组：阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天，然后进行单抗治疗；主要危险因素（高血压，高LDL）的管理；次要危险因素（糖尿病，非LDL血脂水平，吸烟，超重和运动不足）的管理，同时进行生活方式干预。对于主要危险因素，靶血压水平为收缩压小于140mmHg（或对于糖尿病患者，小于130mmHg）；LDL小于70mg/dL（1.81mmol/L）或下降50%。预计入组患者764例入组451例后，试验终止（451/764，59%）症状性颅内动脉粥样硬化狭窄

第二十六页，共97页。SAMMPRIS药物治疗有效的关键因素第二十七页，共97页。颅内狭窄“最佳药物治疗”？WASID，ChimowitzMIetal.

NEnglJMed.352(13):1305-16.SAMMPRIS，ChimowitzMIetal.

NEnglJMed.365(11):993-100318%12%第二十八页，共97页。SAMMPRIS的反响与WASID的治疗相比，SAMMPRIS强化药物治疗相对降低症状性颅内大动脉狭窄复发率50%BrankoN.Huisa,M.D.NEnglJMed365(22):2140.第二十九页，共97页。Clopidogrelwithaspirininacuteminorstrokeortransientischemicattackandintracranialarterystenosis:subgroup-analysisofCHANCE

LipingLiu,YilongWang,XingquanZhao,DavidWang,ChunxueWang,HaoLi.,XiaMeng,JingJing,An-XinWang,XinyingZou.,S.ClaiborneJohnston,KSLawrenceWong,andYongjunWang.fortheCHANCEInvestigatorsBeijingTiantanHospitalandStrokeCenterCapitalMedicalUniversity,BeijingChina30第三十页，共97页。PredefinedSub-groupAnalysisHypothesis:Weaimedtoinvestigatewhethertheefficacyofclopidogrel+aspirincomparedwithaspirinisconsistentamongthesubgroupsofpatientswithandwithoutICAS2025/7/23第三十一页，共97页。MethodsPatientsincenterswithMRAperformedImagingprotocolsimilartotheChineseIntracranialAtherosclerosisStudy:amultiplecentersprospectivestudyusingMRAinChinaYJWangetal.Stroke(publishedonline2014)Intracraniallargearteryatherosclerosiswasdefinedasatleast50%diameterreductiononMRAofintracranialICA/VA/MCA/BAaccordingtoWASIDcriteriaCentrallabreadingofMRAs2025/7/23第三十二页，共97页。1,089patientsin45centersBaselineCharacteristicsandoutcomesofthePatients.*

WithoutICASN=608(55.8%)

WithICASN=481(44.2%)PCharacteristicsAspirin(N=308)Clopidogrel+Aspirin(N=300)Aspirin(N=250)Clopidogrel+Aspirin(N=231)

Age-Median(interquartilerange)-yr60.51(53.70-70.08)61.55(54.22-69.99)65.81(57.32-72.70)65.90(58.17-72.99)<.0001Femalesex–no.(%)90(29.22)106(35.33)98(39.20)82(35.50)0.0739Systolicbloodpressure-mmHg-(Interquartilerange)150(140-163)150(140-170)152(140-170)151(139-165)0.3382Diastolicbloodpressure-mmHg-Median(Interquartilerange)90(80-100)90(80-100)90(80-99)86(80-95)0.0616Body-massindex–Mediankg/m2-(Interquartilerange)24.22(22.49-25.95)24.22(22.07-26.12)24.44(22.49-26.40)24.46(22.49-26.64)0.38862025/7/23第三十三页，共97页。StrokerecurrenceSevereBleedingHR2.89(0.58-4.37)P=0.1956——C+A/ICAS+——C+A/ICAS-——ASA/ICAS+——ASA/ICAS-

ICAS-/ASA308

294

293

236-/

C+A250

219

216

179+/ASA300

285

283

231+/C+A231

204

202

164阿司匹林组颅内动脉狭窄双抗组颅内动脉狭窄阿司匹林组非颅内动脉狭窄双抗组非颅内动脉狭窄风险比（hazardratio，HR）=0.79，95%CI0.47～1.322025/7/23第三十四页，共97页。ConclusionsICASpatientvsno-ICASpatientsPatientswithICAShadpoorerprognosisat3monthsafterTIA/minorstroke,withhigherriskofanewstrokeandhigherriskofbeingdisabled,whencomparedtopatientswithoutICASDualantiplateletvsmonotherapyTherewereNOsignificantinteractionsbetweentreatmentgroupandpresenceofICASforefficacyandsafetyoutcomes.However,thebenefitsofdualantiplatelettherapytendedtobemoreapparentinpatientswithICAS,whilethebenefitswerenotapparentinpatientswithoutICAS.Thispost-hocanalysiswasnotpowderedtodetectdifferencesinefficacy2025/7/23第三十五页，共97页。Stroke.2014;45:00-00第三十六页，共97页。美国指南2014二级预防指南ICAS药物治疗推荐近期（30天内）缺血性卒中或TIA患者，如果源于颅内大动脉的严重狭窄（70%-99%），阿司匹林加氯吡格雷75mg/d，联用90天，可能是合理的。(IIb类建议;证据级别B)缺血性卒中或TIA患者，如果源于颅内大动脉50%-99%程度的狭窄，由于目前证据不足，尚无法建议单用氯吡格雷、联用阿司匹林和氯吡格雷、或单用西洛他唑哪种更合理。(IIb类建议;证据级别C)缺血性卒中或TIA患者，如果源于颅内大动脉50%-99%的狭窄，建议维持收缩压＜140mmHg并接受强化他汀治疗。(I类建议;证据级别B)第三十七页，共97页。对于于颅内大动脉重度狭窄（70%–99%），在阿司匹林联合氯吡格雷治疗后仍然进行性恶化，仍不清楚是采用血管成形、Winspan支架还是其他支架，可以考虑研究

(ClassIIb;LevelofEvidenceC).缺血性卒中或TIA患者，如果源于颅内大动脉中度狭窄（50%–69%），因为药物治疗后卒中发生率低并且血管内治疗固有的围手术期风险，不建议行血管成形术或支架植入术。(Ⅲ类建议；证据级别B)美国指南2014二级预防指南ICAS药物治疗推荐第三十八页，共97页。缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况获益人群双抗方式疗程试验证据级别TIA(ABCD2≥4)IS(NHSS≤3)24h内、大动脉/小动脉C:300mg负荷+75mg/dA:150-300mg负荷+75-100mg/d21d（双抗）+90d（C）CHANCE2013FASTER2007I级证据A级推荐30d内症状性颅内动脉狭窄

（70%-99%）阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天SMAPRRIS2013CHANCE亚组2014IIb级证据B级推荐7d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（大动脉:A-A栓塞）氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75-160mg/d）7d(双抗)CARESS2009CLAIR2011II级证据B级推荐（替代终点）支架植入（金属裸支架）急诊（300mg:LD4-6h起效/择期（75mg:5-7d）3m-6m心脏证据证据？B级推荐6m内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝建议不超过3m；ARCH2013证据II级C级推荐阿司匹林临床抵抗者合并DM、PAD等高危因素拟过渡氯吡格雷双抗：等待药物基因5-7d换药CAPRIECHANCE亚组研究证据IIB级推荐KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969；LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003；WangY,etal.AmHeartJ.2010Sep;160(3):380-386.e1.第三十九页，共97页。CARESS研究近３个月内有TIA或卒中并有颈动脉狭窄的患者（TCD发现微栓子信号）

全程服用阿司匹林75mg/dRn=51n=56目的：评价阿司匹林+氯吡格雷联合治疗对于近期有症状颈动脉狭窄患者在减少TCD检测的微栓子信号（MES）方面是否优于单用阿司匹林首要终点指标:７天时MES阳性的百分率次要终点指标:第2天时MES阳性患者比例，第2天、第7天栓塞百分率及其较基线的变化率MarkusH.S..Circulation,2005,111(17):2233-40.2天

安慰剂氯比格雷

300mg/d氯比格雷

75mg/d7天

安慰剂2天7天第四十页，共97页。CARESS研究结果RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011主要终点事件:在第2天和第7天MES+的病人数MarkusH.S..Circulation,2005,111(17):2233-40.第四十一页，共97页。CARESS研究结果—出血风险

联合治疗 单药治疗特征 (n=51) (n=56)任何出血 2(3.9) 1(1.8)

致命性出血 0 0

大出血包括颅内出血 0 0

小出血 2(3.9) 1(1.8)任何再发血管事件

TIA/缺血性卒中 5(9.8) 12(21.4)

狭窄同侧的TIA/缺血性卒中 4(7.8) 11(19.6)

缺血性卒中 0 4(7.1)

心肌梗死 1(2.0) 0MarkusH.S..Circulation,2005,111(17):2233-40.值用n(%)来表示.所有比较的P>0.05两组未发现大出血/致命性出血第四十二页，共97页。急性脑梗死或TIA患者伴症状性颅内大血管或颈动脉狭窄且TCD显示微栓子信号CLAIR研究氯吡格雷（300mg1stDay）75mg/d+阿司匹林75-160mg/d阿司匹林75-160mg/dRn=47n=53目的：氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或TIA患者减少梗死疗效比较首要终点指标:第2天出现微栓子信号次要终点指标:第2天、第7天微栓子信号数，第7天时新发脑梗死数7天WongK.S.,LancetNeurol,2010,9(5):489-97.第四十三页，共97页。CLAIR研究亚组——颅内动脉粥样硬化组结论：早期（7日内）双联抗血小板治疗伴有单纯颅内动脉狭窄的急性缺血性卒中和TIA可显著降低微栓子信号。同时，7日内双联抗血小板治疗不会增加出血风险。InvestigatorsTCS.etal.IntJStroke.2012.[Epubaheadofprint]第四十四页，共97页。缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况获益人群双抗方式疗程试验证据级别TIA(ABCD2≥4)IS(NHSS≤3)24h内、大动脉/小动脉C:300mg负荷+75mg/dA:150-300mg负荷+75-100mg/d21d（双抗）+90d（C）CHANCE2013FASTER2007I级证据A级推荐30d内症状性颅内动脉狭窄

（70%-99%）阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天SMAPRRIS2013CHANCE亚组2014IIb级证据B级推荐7d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（大动脉:A-A栓塞）氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75-160mg/d）7d(双抗)CARESS2009CLAIR2011II级证据B级推荐（替代终点）支架植入（金属裸支架）急诊（300mg:LD4-6h起效/择期（75mg:5-7d）3m-6m心脏证据证据？B级推荐6m内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝建议不超过3m；ARCH2013证据II级C级推荐阿司匹林临床抵抗者合并DM、PAD等高危因素拟过渡氯吡格雷双抗：等待药物基因5-7d换药CAPRIECHANCE亚组研究证据IIB级推荐KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969；LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003；WangY,etal.AmHeartJ.2010Sep;160(3):380-386.e1.第四十五页，共97页。PCI治疗后，仍持续存在血栓形成及疾病进展风险BhattDL.JInvasiveCardiol.2003;15SupplB:3B-9B.ABCD24小时发生率：0.6%数天~数周发生率：6.4%≤12个月发生率：6~15%>1年发生率：~20%急性支架内血栓形成亚急性支架内血栓形成支架再狭窄/晚期支架内血栓形成因动脉血栓疾病进展导致再发缺血事件第四十六页，共97页。荷兰支架血栓登记研究：PCI术后1年内不同时间段停用氯吡格雷均是ST的独立预测因子vanWerkumJW,HeestermansAA,ZomerAC,etal.JAmCollCardiol.2009;53(16):1399-1409.多变量Cox风险比例模型分析2004.1-2007.2，研究观察21009例PCI患者，中位随访30.9个月发现：PCI术后30天内停用氯吡格雷是ST的强预测因子，术后30天-6个月及术后6个月-1年内停用氯吡格雷同样与ST发生独立相关(依次HR=36.5,4.6,5.9，P值均<0.05)第四十七页，共97页。过早停用DAPT后再发血栓事件与多种因素相关GagliaMA,Jr.,WaksmanR.EurHeartJ.2011;32(19):2358-2364.对于过早停药后再发血栓事件，现有多种假说，其中破裂斑块/置入支架处的内皮修复不完全被认为是重要因素。冠脉疾病进展病变处内膜覆盖不完全促炎状态统计学偏差支架处内皮修复不完全血小板抑制不充分过早停药后血栓事件第四十八页，共97页。DES技术革新，是否能改善内皮修复以减少ST隐忧？1984-1994PTCA1995-2002BMS2002-至今DES1代：不可降解聚合物-SES,PES2代：不可降解聚合物-EES,ZES新代：生物可降解聚合物-BES,SES无聚合物-BES,SES完全生物可吸收-EES等我国PCI发展历程第四十九页，共97页。回归实践，ST的形成受多种因素综合影响AkinI,SchneiderH,InceH,etal.Herz.2011;36(3):190-6.支架内血栓形成病变特征：病变/支架长度分叉病变支架内再狭窄慢性完全闭塞搭桥干预操作技术：支架扩张不充分支架贴壁不良高血栓负荷使用多个支架正性重构残余夹层患者特征：ACS糖尿病、肾衰竭左心室功能不全过早停用DAPT药物低反应高龄支架：血管壁对药物涂层或聚合物过敏血管内皮化延迟支架设计第五十页，共97页。对于最佳DAPT时长，已有RCTs尝试进行分析ParkSJ,ParkDW,KimYH,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.GwonHC,HahnJY,ParkKW,etal.Circulation.2012;125(3):505-13.ValgimigliM,CampoG,MontiM,etal.Circulation.2012;125(16):2015-26.

延长DAPT治疗并无明显获益；6个月DAPT可能是最佳选择，其疗效与延长治疗者相当，且出血风险低这些RCT建议第五十一页，共97页。已有3个RCTs研究的局限性ParkSJ,ParkDW,KimYH,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.GwonHC,HahnJY,ParkKW,etal.Circulation.2012;125(3):505-13.ValgimigliM,CampoG,MontiM,etal.Circulation.2012;125(16):2015-26.

第五十二页，共97页。指南推荐情况：I IIa IIb IIIB支架置入后P2Y12受体抑制剂维持治疗通常应遵循：B因ACS行PCI术置入支架（BMS或DES）的患者P2Y12受体抑制剂应维持至少12个月，包括：氯吡格雷75mgq.d，普拉格雷10mgq.d，替格瑞洛90mg,b.i.d因非ACS适应症置入DES的患者，如无高出血风险应维持氯吡格雷75mg至少12个月B因非ACS适应症置入BMS的患者，应维持氯吡格雷75mg最少1个月，用至12个月更佳（除非患者存在高出血风险，则最少用2周）2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南I IIa IIb III2012年中国PCI指南接受BMS的患者术后合用氯吡格雷双联抗血小板药物治疗至少1个月，最好持续应用12个月置入DES的患者双联抗血小板治疗至少12个月。但对ACS患者，无论置入BMS或DES，双联抗血小板药物治疗至少持续应用12个月BBBJAmCollCardio.2011,58(2):e1-e79中华心血管病杂志,2012,40(4):271-277第五十三页，共97页。椎开口支架的双抗问题Thelargestreviewofextracranialvertebralarterystentingindicatesthatrestenosisratesmaybelowerwithdrug-Elutingstentsthanwithbare-metalstents(11.2%versus30%),althoughnotallcaseserieshaveshownsuchadiscrepancy.Also,theclinicalsignificanceofrestenosisremainsunclear.Studiesdefiningwhethertheneedforlong-termDAPTwithdrug-elutingstentsisoffsetbyimprovedclinicaloutcomesbecauseofpossiblelowerrestenosisratescomparedwithbare-metalstentsarelacking.ASA2014指南第五十四页，共97页。合并心血管双抗适应症的情况要个体化决策DAPT第五十五页，共97页。缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况获益人群双抗方式疗程试验证据级别TIA(ABCD2≥4)IS(NHSS≤3)24h内、大动脉/小动脉C:300mg负荷+75mg/dA:150-300mg负荷+75-100mg/d21d（双抗）+90d（C）CHANCE2013FASTER2007I级证据A级推荐30d内症状性颅内动脉狭窄

（70%-99%）阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天SMAPRRIS2013CHANCE亚组2014IIb级证据B级推荐7d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（大动脉:A-A栓塞）氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75-160mg/d）7d(双抗)CARESS2009CLAIR2011II级证据B级推荐（替代终点）支架植入（金属裸支架）急诊（300mg:LD4-6h起效/择期（75mg:5-7d）3m-6m心脏证据证据？B级推荐6m内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝建议不超过3m；ARCH2013证据II级C级推荐阿司匹林临床抵抗者合并DM、PAD等高危因素拟过渡氯吡格雷双抗：等待药物基因5-7d换药CAPRIECHANCE亚组研究证据IIB级推荐KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969；LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003；WangY,etal.AmHeartJ.2010Sep;160(3):380-386.e1.第五十六页，共97页。第五十七页，共97页。主动脉粥样硬化不同部位的患病率斑块位置斑块比例（%）复杂性斑块比例（%）主动脉43.77.6升主动脉8.40.2主动脉弓312.2降主动脉44.96.0588名行经食管超声心动图患者(平均年龄66.9岁)StrokePrevention:AssessmentofRiskinaCommunity(SPARC)study复杂性斑块（即4mm以上或可移动的斑块）2025/7/2358第五十八页，共97页。主动脉弓斑块的好发部位重度斑块位置例数比例（%）升主动脉101主动脉弓35031降主动脉35031主动脉弓和降主动脉同时存在39636AmJCardiol.2002;90:1320–13251988至2000年间1111例经食道超声心动图上存在严重胸主动脉斑块的患者，平均随访时间为34个月。519例随访信息可用的患者中，111例发生栓塞事件，达到21%。2025/7/2359第五十九页，共97页。CTA、MRA、DSA、HRMRITCD（狭窄超过50%，无形态学）颈动脉超声、CTA、MRA、DSATCD（狭窄超过50%，无形态学）CTA、TEE、HRMRITCD微栓子监测ECG、Holter、TTE、TEETCD发泡试验影像检查是分型的重要环节病因学诊断需要证据，不是猜测得来的2025/7/2360第六十页，共97页。TEEJNeurolNeurosurgPsychiatry2010;81:1306e13112025/7/2361第六十一页，共97页。2025/7/2362第六十二页，共97页。MRI2025/7/2363第六十三页，共97页。CT扫描的主动脉弓Stroke.2007;38:2470-24762025/7/2364第六十四页，共97页。CE-CTA血栓溃疡2025/7/2365第六十五页，共97页。CE-CTA84岁老年男性，主动脉弓多层螺旋CT(矢状位重建)箭头所指为5mm厚主动脉弓处动脉粥样硬化斑块，伴有钙化以及低密度成分2025/7/2366第六十六页，共97页。Riskofvasculareventsduringfollow-upaccordingtoplaquefeaturesandthepresenceofcalcification.CohenAetal.Circulation1997;96:3838-3841Copyright©AmericanHeartAssociation2025/7/2367第六十七页，共97页。Figure1.A,Contrast-enhancedangio-graphyindicatingthelocationofacomplexplaque8mmdistaltotheoutletoftheLSA(yellowbar).造影颗粒失踪技术HarloffAetal.Stroke2010;41:1145-1150Copyright©AmericanHeartAssociation舒张期2025/7/2368第六十八页，共97页。Figure2.Cumulativeresultsregardingthenumbersofcomplexdescendingaorticplaques(bluebars)andretrogradeflow(arrows)tothebrain-supplyingarteriesin94patients.HarloffAetal.Stroke2010;41:1145-1150Copyright©AmericanHeartAssociation2025/7/2369第六十九页，共97页。Figure3.Upperrow,Diffusion-weightedcranialMRimaging.HarloffAetal.Stroke2010;41:1145-1150Copyright©AmericanHeartAssociation2025/7/2370第七十页，共97页。多发病灶的部位心源性卒中居多第七十一页，共97页。栓塞性梗死近心端血管（主动脉）？房性心律失常（长程心电监测）？反常栓塞（右向左分流，PFO、房间隔缺损、肺A-V瘘、高凝状态）？心源性的其他原因？第七十二页，共97页。中国缺血性卒中亚型

ChineseIschemicStrokeSubclassification大动脉粥样硬化LAA心源性CS穿支动脉疾病PAD其他病因OE

病因不明UE动脉到动脉栓塞载体动脉(斑块或血栓)堵塞穿支低灌注/栓子清除下降多种机制主动脉弓颅内外大动脉小动脉闭塞SAO第七十三页，共97页。CISS---LargeArteryAtherosclerosis

大动脉粥样硬化主动脉弓粥样硬化急性多发梗死病灶，特别是累及双侧前循环和/或前后循环同时受累经高分辨MRI/MRA和/或经食道超声证实的主动脉弓斑块≥4mm和/或表面有血栓）颅内外大动脉粥样硬化无论何种类型梗死灶（除外了穿支动脉区孤立梗死灶），有相应颅内或颅外大动脉粥样硬化证据（易损斑块或狭窄≥50%）。对于穿支动脉区孤立梗死灶类型，以下情形也归到此类：其载体动脉有粥样硬化斑块（HR-MRI）或任何程度的粥样硬化性狭窄（TCD、MRA、CTA或DSA）第七十四页，共97页。

血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间抗凝治疗or抗血小板治疗？静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主2025/7/2375第七十五页，共97页。ARCH研究：主动脉弓并发卒中临床风险2013.ESC.AbstractE-book./ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf第七十六页，共97页。THEA.R.C.H.TRIAL

AorticarchRelatedCerebralHazard

AnacademicinvestigatordriventrialNondisablingBrainInfarct,TIAorPeripheralEmbolism&AorticArchPlaque≥4mmWarfarinINR2to3Aspirin75mg/d+Clopidogrel75mg/dSourceofFunding:FrenchgovernementthroughPHRC(1.0M€)AustralianNHMRC(1M€)Drugsupply:SanofiandBristolMyers-SquibbUnrestrictedGrantfromSanofi-AustraliaClinicalTNCT00235248

2025/7/2377第七十七页，共97页。设计前瞻性、随机、开放标签、盲法评价终点指标（prospective,randomized,open-label,blinded-endpoint,PROBE）的序贯设计。主要终点指标为脑梗死、心肌梗死、血管性死亡、颅内出血四个联合血管性事件。随访点包括最初1月、后面每隔4个月随访一次，预计随访周期为3年。研究假设氯吡格雷联合阿司匹林优于华法林降低联合血管事件比例为25%，根据前期队列，假设对照组华法林组的年发生联合事件率为12%，按照90%的把握度、15%的失访率计算，预计平均的每组样本量372例，序贯最大样本量预计744例。2025/7/2378第七十八页，共97页。主要研究人群标准纳入标准:TIA或缺血性卒中（非致残性，定义为改良RANKIN量表评分<4）或周围动脉栓塞事件，发病在6个月内，事件是由于主动脉弓源性（独立研究委员会判断）且经TEE证实的斑块厚度大于等于4mm，预期生存期大于3年。排除标准包括：明确的其他栓子来源，即心源性（心内膜炎、房颤等）、颅内外大动脉粥样硬化性狭窄（大于70%），或者计划行内膜剥脱手术或支架，其他原因缺血性卒中；口服抗凝药物治疗的绝对适应症（房颤、人工瓣膜置换等）；TEE禁忌症；口服氯吡格雷、阿司匹林或口服抗凝剂禁忌者。2025/7/2379第七十九页，共97页。ARCH：研究设计入组标准：近期（6个月内）发生非致残性脑梗死或短暂性脑缺血发作（TIA）及周围栓塞性事件合并主动脉弓斑块者（≥4mm）随机双抗组（氯吡格雷75mg/d联合阿司匹林75mg/d）n=171主要终点：

脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血的复合血管性事件次要终点：脑梗死复发血管性死亡事件全因死亡华法林组（INR：2-3）n=174N=345随访39.3±22.7月2013.ESC.AbstractE-book./ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf第八十页，共97页。主要终点：联合血管性事件

两组无差异P=0.5复合血管性事件发生率（%）2013.ESC.AbstractE-book./ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf第八十一页，共97页。TimetoPrimaryEnd-pointwarfarinClopidogrel+aspirin*Age,sex,country,historyofMI,on-treatmentBP(time-dependentcovariate)

Adjusted*HR=0.76[95%CI,0.36-1.61]p=0.5warfarinClopidogrel+aspirin2025/7/2382第八十二页，共97页。Primaryendpoint2025/7/2383第八十三页，共97页。Primaryendpoint2025/7/2384第八十四页，共97页。次要终点：血管性死亡事件

双抗组优于华法林组血管性死亡事件发生率（%）P=0.0132013.ESC.AbstractE-book./ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf第八十五页，共97页。VasculardeathC+A=0%vs.W=3.4%p=0.013(Log-rank)1myocardialinfarction1intracranialhemorrhage1majorhemorrhage(notintracranial)1fatalCHF1aorticaneurysmrupture1suddendeath2025/7/2386第八十六页，共97页。Conclusions–forthepracticeC+AwasnobetterthanwarfarinwithINR2.0to3.0(averageTTRwas67%)–cautionduetolackofpowerHowever,duetoHighervasculardeathonwarfarintherapyAndcomplexityinadjustingINRonwarfarinferC+AWell-knownriskofICHwithlong-termC+A(MATCH)SuggestC+Ashort-term(e.g.,3months)followedbyClong-term?Thisstrategyshouldnowbetestedagainst新型的口服抗凝药物(noveloralanticoagulants-NOACs)2025/7/2387第八十七页，共97页。缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况获益人群双抗方式疗程试验证据级别TIA(ABCD2≥4)IS(NHSS≤3)24h内、大动脉/小动脉C:300mg负荷+75mg/dA:150-300mg负荷+75-100mg/d21d（双抗）+90d（C）CHANCE2013FASTER2007I级证据A级推荐30d内症状性颅内动脉狭窄

（70%-99%）阿司匹林100mg/d联合氯吡咯雷75mg/d90天SMAPRRIS2013CHANCE亚组2014IIb级证据B级推荐7d内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（大动脉:A-A栓塞）氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75-160mg/d）7d(双抗)CARESS2009CLAIR2011II级证据B级推荐（替代终点）支架植入（金属裸支架）急诊（300mg:LD4-6h起效/择期（75mg:5-7d）3m-6m心脏证据证据？B级推荐6m内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）长期双抗与抗凝相当，但致死性出血低于抗凝建议不超过3m；ARCH2013证据II级C级推荐阿司匹林临床抵抗者合并DM、PAD等高危因素拟过渡氯吡格雷假双抗：等待高危因素判断后决定停用哪种单抗5-7d换药CAPRIECHANCE亚组研究证据IIB级推荐KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969；LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003；WangY,etal.AmHeartJ.2010Sep;160(3):380-386.e1.第八十八页，共97页。PrimaryEndPointFirstoccurrenceofIS,MI,orvasculardeathCAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-1339.Follow-up1to3yearsN=