免疫耐受形成的机制讲课文档

免疫耐受形成的机制第1页，共21页。免疫耐受形成的机制第2页，共21页。

免疫耐受（Immunologicaltolerance）:机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。

免疫缺陷：非特异性低应答或无应答状态。第3页，共21页。

耐受原：---引起免疫耐受的抗原。自身组织抗原

天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)

免疫原(刺激机体产生特异性的免疫应答)耐受原(不刺激机体产生特异性的免疫应答)第4页，共21页。

第一节免疫耐受的研究历史

1945年，0wen等人,观察到异卵双生小牛（遗传基因不同）胚胎期形成的耐受；

1953年，Medawar等，人工诱导耐受(图)；1968年，Mithison,诱导出成年鼠免疫耐受。

牛血清白蛋白（BSA,各种剂量反复注射）

成年小鼠

BSA+弗氏完全佐剂

不产生针对BSA的抗体。

第5页，共21页。图12-1诱导小鼠耐受示意图

第6页，共21页。

第二节免疫耐受形成的机制

固有性免疫耐受中枢性免疫耐受外周性免疫耐受第7页，共21页。一、固有性免疫耐受---两种机制：

A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体B.NK细胞存在抑制性受体第8页，共21页。（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受

甘露糖受体(吞噬细胞）

识别多糖(微生物)

杀死微生物；不识别正常细胞（无相应多糖或被遮盖）

不杀伤正常哺乳动物细胞。A.红细胞衰老死亡

唾液酸结构消失

暴露N-已酰葡糖胺被吞噬细胞识别吞噬；B.理化因素(如射线、药物等)

细胞结构改变

被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。第9页，共21页。（二）NK细胞对自身抗原的耐受---存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞，不破坏正常细胞。病毒感染细胞

KIR识别分子(如MHC-I类分子)表达

抑制性信号不足

NK细胞杀伤感染细胞。自身NK细胞KIR表达

自身免疫病。

第10页，共21页。二、中枢免疫耐受指于中枢免疫器官（胸腺和骨髓），发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。第11页，共21页。A.胸腺内发育中的T细胞

阳性选择和阴性选择

识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)

阴性选择

识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性（anergic）状态。第12页，共21页。动物试验证明：胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺陷

T、B细胞阳性或阴性选择障碍

自身反应性T、B淋巴细胞克隆清除

自身免疫病。如：重症肌无力---胸腺内基质细胞缺陷第13页，共21页。三、外周免疫耐受

指在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。第14页，共21页。产生机制可归纳为六个方面：1．克隆无反应性导致耐受2．活化诱导的细胞死亡导致耐受3．克隆忽视导致耐受4．免疫调节细胞所致耐受5．独特型网络的致耐受作用6．新学说---危险模式假说的提出第15页，共21页。1．克隆无反应性（clonalanergy）导致的耐受

指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。第16页，共21页。

（1）成熟T细胞

活化信号(两种)之一缺乏

T细胞不活化，处于无反应状态。举例：A.自身组织(外周)抗原浓度低

刺激信号弱

T细胞不活化B.APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常

提供第二信号不足C.活化T细胞(自身反应性)表达CTLA

与B7分子结合

抑制性信号

T细胞不活化第17页，共21页。（2）成熟B细胞

缺少刺激信号

处于无反应状态。举例：自身反应性T细胞被清除或无功能

无第二信号刺激B细胞

B细胞的活化抑制。第18页，共21页。2．活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）导致的耐受FasL(自身反应性T细胞)+Fas(自身反应性B细胞)

启动AICD

针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变,引起自身免疫病。第19页，共21页。3