B他阻滞剂在心血管疾病中的临床应用

-受体阻滞剂在心血管疾病中的临床应用肾上腺素能受体亚型的分布与效应应激事件–防御反响1.导致迷走抑制(中枢神经系统)2.增加交感张力(心脏)b1b1和增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性降低心脏电稳定性心率­收缩力­收缩压­缺血发生Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A心理社会应激交感神经激活心理社会应激血压心率血流改变

内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块开展加快动脉粥样硬化开展局部-阻滞剂的药理学特性β-阻滞剂在临床中的应用

肥厚性心肌病二尖瓣脱垂夹层动脉瘤洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack’sworkdeclared1988:“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……〞“……自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破……〞为什么要用

-受体阻滞剂

治疗高血压?交感神经张力增强的致病作用强大的临床试验证据大多数病人耐受良好肾脏疾病糖尿病原发性高血压证据说明如下高血压病人

交感活性增强:HeadGEHypertension2004;43:636JolesJAHypertension2004;43:1SealsDRDiabetes2004;53:276SchlaichMPHypertension2004;43:169SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋高血压时交感活性增加BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BABP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hbBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHSchlaichMPCirculation2003;108:560高血压交感活性增加和左心室肥厚的关系去甲肾上腺素释放增加左室重量/交感活性A706050403020100HEARTCardiacNEspillover(ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA(burals/105heartbeaths)MSNANTEH-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+RenalNEspillover(ng/min)200A160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200C160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200D160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNESpillover(ng/min)0200400600800100012001400WholeBodyNESpillover(ng/min)180160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)B050100150200250ReralNESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0.50;p<0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p<0.001r=0.50;p<0.01100原发性高血压预示交感活性增加的因素中枢交感活性输出增加全部、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加交感肌肉张力增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低左心室肥厚程度与心脏交感活性相关血管紧张素-II浓度不增加研究结果提示高血压交感神经系统激活先于肾素－血管紧张素系统激活SlaichMPHypertension2004;43:169

-受体阻滞剂降压的可能机制哪些高血压患者需要特别考虑

β受体阻滞剂

心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常-阻滞剂降压特点〔高血压患者中〕降压幅度与治疗前血压水平有关〔–7~20/6~12mmHg〕降压效果与其他主要类别降压药相似血压超标>20/10mmHg，应考虑两种药物治疗〔JNC7〕口服后收缩压迅速降低〔几小时~几天〕，舒张压降低较晚出现，约2~3周后取得全部降压效果用药后心排血量迅速降低，导致①收缩压迅速降低；②外周血管阻力增加，使舒张压暂时不能明显降低

-阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象〞美托洛尔降压最长随访10年〔Drugs1986,31:376-429〕PrichardBNC,etal.BloodPressure2001,10:366-386-受体阻滞剂是治疗高血压一线药物1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC推荐〔ArchInternMed1984,144:1045-1057〕20年来各国权威机构推荐1993年美国JNC-V〔ArchInternMed1993,153:154-183〕1997年美国JNC-VI〔ArchInternMed1997,157:2413-2446〕1999，2003年WHO/ISH〔JHypertens1999,17:151-183;2003;21(11):1983-1992〕1999、2004年中国高血压防治指南〔中国医药导刊2000,2:3-25)2003年美国JNC-7(JAMA2003,289(19):2560-2572)2003年ESH/ESC(JHypertens2003,21(6):1011-1053)英国〔BMJ2004;328:634-640)，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南……2006年NICE高血压指南

β阻滞剂不再是一线降压药物Lancet2004;364:1684-892006年NICE高血压指南

新确诊高血压患者选择药物流程图年龄<55岁55岁ACEICCB或利尿剂ACEI+CCB或ACEI+利尿剂ACEI+CCB+利尿剂加用:利尿剂或受体阻滞剂或受体阻滞剂第一步第二步第三步第四步ACEI+CCB或ACEI+利尿剂NICE指南的修改依据

Lindholm荟萃分析：在头对头的研究中，β阻滞剂减少严重心血管事件尤其是卒中的疗效不如对照药物。

ASCOT-BPLA：β阻滞剂降低糖尿病风险的作用不如ACE抑制剂或CCB，尤其对于那些服用β阻滞剂+利尿剂的患者。中国专家

对NICE指南所下结论的质疑修改的依据不能令人信服：荟萃分析中的大多数研究都以阿替洛尔作为试验药物，不能代表所有的β阻滞剂阿替洛尔虽然它能够降低血压，但缺乏心血管保护作用施仲伟.NICE/BHS高血压指南迷失在“类效应〞误区中.中国医学论坛报;2006/09/142006年NICE高血压指南

本身也认识到了这一点这些研究大多采用阿替洛尔，其他制剂资料较少。〔基于阿替洛尔的〕结论是否适用所有β阻滞剂，目前还不清楚。最新的2007年?ESC/ESH高血压诊疗指南?

β阻滞剂仍是一线降压药物五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.β阻滞剂适用情况轻至中度高血压,高血压合并冠心病高心输出量型的高血压年轻伴交感兴奋性增高的高血压高肾素性高血压较为适合。降压疗效确切和平安的特点降低血压可很大程度上减少心血管疾病并发症和死亡率。慢性心力衰竭

β阻滞剂是标准治疗根底上的常规药物2005年?AHA/ACC充血性心衰指南?2005年?ESC充血性心衰指南?Circulation,2005;112;e154-e235;EuropeanHeartJournal,2005β阻滞剂治疗慢性心衰的根底慢性心力衰竭时同时存在交感神经系统和RAAS系统的激活慢性心力衰竭时交感神经系统的激活可能早于RAAS系统PackerM.Pathophysiologyofheartfailure.Lancet.1992;340:88–95.作用机制慢性心力衰竭

可降低猝死的危险性,因而可提高心衰患者的存活率。17个已发表的有关β受体阻滞剂对心衰病人存活率影响的临床试验进行综合分析,发现在8.9个月内β受体阻滞剂可使心衰病人的死亡危险性降低31%。β受体阻滞剂治疗慢性心衰的用法

在常规治疗根底上β阻滞剂显著降低心衰患者死亡率1.MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:2001–2007.

2.CIBIS-IIInvestigators.Lancet.1999;353:9–13.

3.PackerMetal.NEnglJMed.2001;344:1651–1658.死亡率降低〔%〕CIBISⅡMERIT-HFCOPERNICUSP<0.0001P=0.0062P=0.00013-35%-34%-34%-50-40-30-20-100比索洛尔〔n=2647〕美托洛尔控释片〔n=3991〕卡维地洛〔n=2289〕降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验131最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验〔平均随访1年〕

美托洛尔组总死亡率降低34%〔p=0.0009〕

美托洛尔组心血管病死亡率降低38%〔p=0.0003〕

美托洛尔组猝死率降低41%〔p=0.0002〕

美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%〔p=0.0023〕

美托洛尔耐受性良好，停药率与抚慰剂相似MERIT-HF试验结果：结论MERIT-HF

重度心力衰竭患者的事后亚组分析795例〔美托洛尔组399例，抚慰剂组396例〕患者特点NYHAIII/IV级LVEF<0.25〔平均0.19〕抚慰剂组每患者随访年的年死亡率=19.1%GoldsteinS,etal.JAmCollCardiol2001,38(4):932-8MERIT-HF：重度心力衰竭患者亚组分析美托洛尔组总死亡率下降39%〔p=0.0086〕猝死发生率下降45%〔p=0.024〕心力衰竭恶化死亡率下降55%〔p=0.015〕任何原因死亡或任何原因住院率下降29%〔p=0.0012〕死亡或心力衰竭住院率下降44%〔p<0.0001〕任何原因停药率下降31%〔p=0.027〕GoldsteinS,etal.JAmCollCardiol2001,38(4):932-8治疗心力衰竭：选用何种

-受体阻滞剂

美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛均可治疗心力衰竭当前问题：大多数应该得到

-阻滞剂治疗的心衰患者未能得到治疗目前重点：将循证医学结论用于临床实践，使

-阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的心力衰竭患者。根据患者特征/临床经验/药品价格选用一种

-阻滞剂CIBISⅢ:先用比索洛尔的疗效与先用ACE抑制剂相当先使用比索洛尔先使用依那普利按方案治疗(PP)人群5060708090100061218无终点事件%非劣性P=0.046月EffectonSurvivalandHospitalizationofInitiatingTreatmentforChronicHeartFailureWithBisoprololFollowedbyEnalapril,asComparedWiththeOppositeSequence.Circulation.2005;112:2426-2435CIBISⅢ心衰患者先用比索洛尔

能更有效预防猝死CIBISIII:CardiovascJSAfr,2006;17〔5〕:278036912时间(月)先使用比索洛尔先使用依那普利猝死〔%〕风险下降46%

P=0.0490246810心衰患者何时先用β阻滞剂心率偏快者?中国指南要点〔2002〕所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能II、III级患者，LVEF<40%，病情稳定者，均必须应用ß-受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。应告知患者：〔1〕病症改善常在治疗2-3个月后才出现，即使病症不改善，亦能防止疾病的进展。〔2〕不良反响常发生在治疗早期，一般不阻碍长期用药。中国指南要点〔2002〕ß-受体阻滞剂不能应用于抢救急性心力、衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。NYHA心功能IV级者，需待病情稳定〔4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定〕后，在严密监护下由专科医生指导用药。应在ACE抑制剂和利尿剂根底上加用ß-受体阻滞剂。ESC心力衰竭诊断和治疗指南-2005β受体阻滞剂推荐在标准治疗的根底上，用于所有稳定的、轻中重度〔NYHAII-IV〕、缺血性或非缺血性心力衰竭患者，除非有禁忌证〔1A〕推荐比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐和奈比洛尔(nebivolol)用于心力衰竭治疗(1A〕ESC心力衰竭诊断和治疗指南-2005β阻滞剂治疗心衰本卷须知心功能相对稳定，无其它禁忌证无明显液体潴留的证据利尿剂±地高辛，不必要在ACEI调整完毕后使用极低剂量开始，每2～4周剂量倍增，调整合并用药。b阻滞剂的耐受性为80～90%病情稳定心功能IV级者，在专科医生指导下用药以靶剂量或最大耐受量长期维持治疗早期必须观察的内容 病症和体征 血压 心率和心律 体重

阻滞剂的起效时间0临床改善临床恶化1–23–45–67–89–1011–12月AMI后早期静脉注射

-阻滞剂的依据-阻滞剂能限制梗死面积——但用药要早！6小时内，50%的梗死区已经形成12小时内，75%的梗死区已经形成18~24小时内，将近100%的梗死区已经形成

-阻滞剂能减少心律失常——但用药要早！心室颤抖大多发生在最初几个小时内口服制剂较迟才能取得完全性-阻滞效果GöteborgMetoprololTrial

〔美托洛尔哥德堡试验〕意义：第一次证实在急性心肌梗死早期患者中，积极的-阻滞剂治疗能够显著降低死亡率特点：大规模、随机双盲、抚慰剂对照临床试验以死亡率作为主要观察终点倍他乐克静脉注射+大剂量口服治疗方案从开始胸痛到开始治疗的平均时间为11.3±0.3h随机双盲治疗三个月，继续随访两年。HjamarsonÅ,etal.Lancet1981,ii:823-827GöteborgMetoprololTrial

患者入选标准急性胸痛>30分钟或心电图提示心肌梗死年龄40~74岁哥德堡市居民1395抚慰剂组n=687倍他乐克组n=6981224入选评价人数随机分组人数2619HjamarsonÅ,etal.Lancet1981,ii:823-827倍他乐克治疗急性心肌梗死方案静注对象入选标准心率>65b/min收缩压>105mmHg无左心衰竭（肺底啰音>10cm）PQ≤0.24s无钙拮抗剂同用治疗过程中密切观察心率<50b/min收缩压<100mmHg左心衰竭（呼吸困难加重或冷汗增多）PQ≥0.26s其他严重不良反应继续静注的标准心率≥50b/min收缩压≥100mmHgPQ<0.26s无呼吸困难加重或冷汗增多现象全剂量(15mg)不能耐受减少口服剂量

25mg 100mg每6小时每12小时静脉注射

口服治疗5mg 5mg5mg50mg100mg

每6小时每12小时2分钟2分钟15分钟48小时48小时TheMIAMITrialResearchGroup.EurHeartJ1985,6:199-226

GöteborgMetoprololTrial

全剂量静脉注射完成率HjamarsonÅ,etal.Lancet1981,ii:823-827GöteborgMetoprololTrial倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率HjamarsonÅ,etal.Lancet1981,ii:823-82770605040302010累计死亡例数102030405060 7080 90入选后天数抚慰剂

p=0.024*倍他乐克死亡率降低36%*矫正基线差异后，p<0.015第二项中国急性心肌堵塞临床治疗研究

〔CCS-2〕多中心/随机/双盲/抚慰剂对照的大规模临床研究中国医学科学院阜外心血管病医院英国牛津大学临床试验中心

共同联合组织实施AMI时静脉注射-阻滞剂的耐受性比较HjalmarsonA,etal.Lancet1981,2:823-7RobertsR,etal.Circulation1991,83:422-37TheMIAMITrialResearchGroup.EurHeartJ1985,6:199-226-阻滞剂：溶栓-介入年代仍然有效李庚山,李莉,任自文,等.心脏猝死的防治建议.中国心脏起搏与心电生理杂志2002,16(指南):13-40心梗后

-阻滞剂长期治疗与死亡危险中国AMI指南〔2001〕在无禁忌证(肺水肿、哮喘、低血压、心动过缓和高度房室传导阻滞)时,及早常规应用。前壁心梗伴剧烈胸痛，静脉给予该药，美托洛尔5MG/次，间隔5分钟可再给1-2次。随继口服维持。只要病人能耐受,这种治疗可坚持2-3年或更长。β受体阻滞剂治疗心绞痛ACC/AHA指南：稳定性心绞痛药物治疗〔2002年10月修订版，第一级推荐水平〕阿斯匹林〔无禁忌证者〕-阻滞剂，作为首选抗心绞痛药〔无禁忌证者〕ACE抑制剂，用于合并糖尿病和/或左心室收缩功能异常确实诊冠心病患者降胆固醇药，用于LDL-C>130mg/dl确实诊或拟诊冠心病患者〔目标<100mg/dl〕硝酸甘油舌下或喷雾，用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐〔-阻滞剂有禁忌证的患者〕UA/NSTEMI指南：-受体阻滞剂〔ACC/AHA2002〕在不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，-阻滞剂的效益主要来自1-受体的阻滞，后者能减少心脏做工和心肌氧需求。心率减慢也很有益，不仅减少MVO2，而且增加舒张期时间，从而能增加冠状动脉血流和侧枝血流。在所有各种类型冠心病〔包括不稳定心绞痛〕，使用-阻滞剂的理论根底都是非常令人信服的。因此只要没有禁忌证，就应该常规使用-阻滞剂。BraunwaldE,etal.2002.-受体阻滞剂治疗心律失常

心率增快是心血管病危险性的标志

大量证据说明:心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、开展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。心率过快可引起：胰岛素抵抗左心室肥厚室性心律失常的阈值易出现冠脉栓塞心率预测心血管疾病的预后Levy(1945):22741例长期随访中发现，短阵心动过速的病史可预测日后是否开展为持久高血压Thomas(1964)和Nordrehaug(1995)：有高血压家族史的儿童，心率增快是日后开展为高血压的标记Ruleofthumb:3beatslessperminuteProlongslifeby3years〔心跳慢3次，寿命多3年〕心率的快与慢Framingham：心率与死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154抗心律失常药物预防性治疗对心肌梗死患者死亡率的影响TeoKK,etal.JAMA1993JAMA,2002;287:1435-1444JAMA,2002;287:1435-1444和ACC/AHAGULIDELINES先天性心脏病某些先天性心脏病如法乐四联症和三尖瓣闭锁并房间隔缺损者,常因交感神经张力增加,使肺动脉漏斗部肌肉痉挛,造成肺动脉血流急剧减少,引起严重缺氧。而β受体阻滞剂却可明显缓解这种病人的病症。主要使用心得安。二尖瓣脱垂β受体阻滞剂可缓解病人的病症如胸痛、心悸等,并可预防这类病人发生猝死。以心得安最常用其他偏头痛肌震颤焦虑症青光眼甲状功能亢进症肝硬化门脉高压症等。β受体阻滞剂治疗心衰时禁忌证收缩压＜9