异染性脑白质营养不良诊疗指南（2025年版）

异染性脑白质营养不良诊疗指南（2025年版）概述异染性脑白质营养不良(metachromaticleukodystrophy，MLD)也称为芳基硫酸酯酶A(arylsulfataseA，ARSA)缺乏症，MLD是ARSA缺乏导致硫脂(脑苷硫酸酯或3-0-磺基半乳糖神经酰胺)分解障碍的疾病。正常状态下硫脂存在于全身各处，在神经组织、肾脏和睾丸中含量最高。硫脂是神经系统的关键成分，约占髓鞘脂类的5%。硫脂在神经系统中的积累最终会导致髓鞘破坏(脑白质营养不良和周围神经病)，出现进行性神经系统疾病。该病分晚期婴儿型、青少年型和成人型，在我国各个亚型均有报道。病因和流行病学MLD的总体患病率为(0.25～1)/10万。MLD是一种泛种族性髓鞘储积病，受影响的患者出现在不同种族中。该病由纯合或杂合性ARSA基因突变导致，已经发现150多种基因突变，超过70%是错义突变，最常见的突变是外显子2/内含子2拼接供体位点的突变，其中IVS459+1G>A发生在15%～43%的ARSA基因中，并与晚期婴儿型MLD有关。第二常见的ARSA突变是c.1277C>T/p.P426L，其杂合性突变多与成人型MLD有关。第三常见的ARSA突变是c.536T>G/p.I179S。ARSA-p.I179S具有更高的残留ARSA酶活性，并与发病较晚和MLD病程较长有关。ARSA的缺乏导致硫脂在髓鞘生成细胞中积聚，包括中枢神经系统中的少突胶质细胞和周围神经的施旺细胞。随着硫苷类物质在细胞内进行性累积，导致溶酶体内蛋白降解系统功能失调，发生继发性级联反应。大脑的少突胶质细胞、小脑的浦肯野细胞和周围神经的施旺细胞出现膜性包裹的硫苷类物质，最终导致中枢神经和周围神经系统出现进行性脱髓鞘。临床表现MLD主要按发病年龄区分为不同亚型，其中晚期婴儿型占50%～60%，青少年型占20%～30%，成人型约15%～20%。同一家系中不同患者的发病年龄通常相似。虽然不同亚型患者发病年龄和出现的症状各不相同，部分患者还可合并消化系统异常，如胆囊增生性息肉，可伴随胆道出血和胆囊癌，同时胃和十二指肠息肉样肿块合并肠套叠也有报道。但所有人最终都会完全丧失运动、感觉和认知功能。病程从婴儿晚期发病的几年到青少年和成人发病的几十年不等，最常见死亡原因是肺炎或其他感染。1.晚期婴儿型发病年龄在生后的30个月，是MLD最严重的类型，其特征是患者缺乏或残余ARSA活性极低，导致快速进展的神经退行性变。首发症状为步态异常或早期运动里程碑延迟。初始阶段的临床特征可以是肌肉无力、病理性运动、神经病变以及发育倒退。随后出现周围神经病变、言语障碍、认知障碍、运动能力退化、精细运动技能恶化、肢体痉挛、共济失调、抽搐、视觉和听力障碍。晚期出现严重的精神发育倒退，伴随视神经萎缩、假眼球和眼球麻痹、吞咽和呼吸困难。大多数儿童在出现症状后5年内死亡，采取积极的治疗和护理措施，存活时间可以延长到十几岁。2.青少年型发病年龄在30个月至16岁之间，中位年龄为6岁2个月。首发症状是孩子的注意力集中能力受损，学习能力下降，经常观察到认知障碍和行为变化，随着疾病发展出现精神症状、精细运动技能延迟及癫痫，运动功能出现障碍，经常观察到肌肉张力过高、痉挛姿势。神经肌肉症状出现在发病较早的患者中，而精神行为障碍出现在发病较晚的患者中。进展比晚期婴儿型较慢，大多数患者在20岁之前死亡。3.成人型不常见，症状在性成熟(约16岁)后出现，也可以延迟到50岁才发病，是该疾病的较轻形式。临床表现与青少年型一样，出现精神障碍、认知和行为障碍、共济失调、多发性神经病和癫痫发作，伴随出现抑郁症和突然的情绪波动。精神病症状表现为幻觉和错觉，可能与额叶皮质-皮质和皮质-皮质下连接的破坏有关。疾病进展缓慢，并有相对稳定和消退期，经常被误诊为早发性痴呆或精神分裂症。随着疾病的进展，会出现肌张力障碍、痉挛瘫痪或去皮层状态，可能会发生严重的痉挛和全身性癫痫。预期寿命约为20-30年。辅助检查辅助检查可以发现脑脊液蛋白升高、神经传导速度减慢、听觉和视觉诱发电位异常，这些异常结果不是诊断所必需，但可以用于监测疾病进展或治疗效果。主要检查包括头部核磁共振检查、血液芳基硫酸酯酶A酶活性测定、ARSA基因检查和硫脂尿液排泄量。1.核磁共振T2加权像上弥漫性对称性脑室周围白质异常高信号。大多数晚期婴儿型患者的脑白质改变在疾病早期主要集中在顶枕部，通常表现为虎纹或放射状条纹。皮质下弓形纤维和小脑白质相对保留。白质异常随着疾病的进展，从大脑前部逐渐发展到大脑后部，伴随脑萎缩。前部白质病变最初可能在发病较晚的患者更常见，而且在成年型患者出现类似多发性硬化的改变。并不是所有患者最初都会出现脑白质损害，可以出现孤立的脑神经增强改变。2.芳基硫酸酯酶A酶活性血液白细胞ARSA酶活性缺乏是诊断该病主要依据之一，ARSA酶活性下降和疾病的严重程度有关，一般低于正常对照的10%。由于可能存在ARSA假性酶活性缺陷，单纯依靠ARSA酶活性降低不足以诊断MLD，一般白细胞中ARSA酶活性为正常对照的5%至20%，多为假性缺乏。ARSA-MLD/ARSA-MLD、ARSA-PD-MLD/ARSA-MLD和ARSA-PD-MLD/ARSA-PD-MLD的ARSA酶活性为对照的0%～10%。ARSA-PD/ARSA-MLD基因型通常导致ARSA酶活性约为对照组的10%，而ARSA-PD/ARSA-PD基因型导致ARSA酶活性约为对照组的10%～20%。仅靠生化检测很难区分真性和假性ARSA酶缺乏。因为ARSA酶假性缺乏症的发生率很高，而且无法区分MLD和假性缺乏症，不能用于新生儿MLD筛查。晚期婴儿型患者通常是ARSA-MLD等位基因的纯合或复合杂合突变导致，这些等位基因不产生可检测到的ARSA酶活性。最常见的I型等位基因突变是c.465+1G>A、c.1210+1G>A和p.Asp257His。起病较晚的患者有一个或两个ARSA-MLD等位基因突变，编码的ARSA具有一些残留酶活性(≤为1%)，称为R型等位基因突变。最常见的R型ARSA-MLD等位基因突变是p.Ile181Ser和p.Pro428Leu：少年型通常是I型和R型等位基因的复合杂合突变。成人型的两个等位基因突变保留一些残留ARSA酶活性(R型ARSA-MLD等位基因)。主要表现为精神病的患者通常存在p.Ile181Ser等位基因突变和其他R型ARSA-MLD等位基因的复合杂合突变。3.基因检测基因检测多采取二代或全外显子基因测序方法，除外显子突变之外，还需要关注内含子的突变。首先进行ARSA的单基因检测，如果序列分析只发现一个致病变异体或没有发现致病变异体，随后需要进行针对该基因的缺失/重复分析。基因检测主要区分导致ARSA酶活性低的三类ARSA等位基因。导致MLD的ARSA等位基因处于纯合或复合杂合致病突变状态。患者父母也要检测，以确定先证者的基因变异来源。10%～15%的ARSA基因序列中的一些特定改变导致酶活性为正常，无害ARSA基因改变被称为假缺陷性基因。4.硫脂尿液排泄量所有类型的MLD都会在尿液中排出异常高的硫脂，可以通过高效液相色谱、质谱仪和薄层色谱进行定量检测。薄层色谱是一种半定量方法，各种检查方法的参考值和病理值因实验室而异。硫脂的排泄量是在24小时的尿样中测量。带有假性缺失的复合杂合子突变患者也可以排出高于正常水平的硫脂，但尿硫脂排泄没有MLD患者(通常>10倍正常值)那么高。5.病理检查确定周围神经或脑活检中的异染脂沉积，硫脂与某些用于染色组织的正电荷染料相互作用，导致被染色组织的颜色发生变化，称为异染。当冰冻组织切片用酸化的甲酚紫(赫希-佩弗染色)处理时，富含硫脂的沉积物会染成金黄色。神经系统组织中异色脂质沉积是MLD的病因学特征。诊断MLD的诊断是通过先证者的提示性临床和影像学表现(如进行性神经功能障碍、脑白质营养不良的MRI证据)和下列任何一项辅助检查结果而确定诊断，包括ARSA酶活性下降、硫脂尿液排泄量增加、周围神经或脑组织异染性脂沉积。由于MLD是一种罕见疾病，不包括在大多数的胎儿和新生儿基因筛查中，大多数情况下是在出生后诊断出来。只有在有家族史的情况下，才能开始产前检查。早期诊断至关重要，进行产前诊断和新生儿筛查可以早期诊断，从而提高治疗效果，因为治疗的有效性在症状出现后显着降低。产前诊断可以通过测量羊水细胞中ARSA的酶活性并评估硫苷的积聚以排除ARSA假缺乏症。通过确定绒毛膜样本中酶的活性，可以获得可靠和准确的结果。同时要进行基因检查，确定胎儿基因突变是消除假缺陷。鉴别诊断在临床上需要鉴别的疾病包括各种脑病、精神疾病以及周围神经病。在进行了头部核磁共振检查发现脑白质异常改变后，需要和其他脑白质营养不良进行鉴别，特别是排除多硫酸酯酶缺乏症和皂苷B缺乏症以及溶酶体储积病。多硫酸酯酶缺乏症，在1～4岁发病，主要症状类似MLD，出现黏多糖病的鱼鳞病，脑脊液出现蛋白增加，周围神经传导检查提示速度减慢。尿中硫脂和糖胺多聚糖明显增加。血清白细胞或培养细胞中ARSA酶活性下降，需要进行基因检测明确诊断。皂苷B缺乏症可在各个年龄段发病，也出现MLD样临床表现，尿液的硫脂、神经酰胺、三糖苷和其他糖脂明显升高，血清ARSA酶活性没有改变，需要进行基因检测明确诊断。溶酶体储积病，这些疾病的患者都是早期发育正常，在婴儿后期出现发育迟缓，而后发生各种能力的丧失，脑部MRI检查发现脑白质营养不良改变，需要进行基因检测明确诊断。治疗该病的治疗包括原发病治疗和症状管理，还有预防各种并发症。需要神经科医生或遗传代谢学家定期对患者进行监测，包括评估运动功能的变化、癫痫的发展、喂养困难以及麻醉或发烧后的疾病进展；定期进行脑MRI检查。1.症状性管理物理治疗，以最大限度地提高智力、神经肌肉功能和肢体活动的灵活性；需要进行家庭支持，使患者父母和/或照顾者能够使用助行器、轮椅、喂养管；使用抗癫痫药物治疗癫痫；使用肌肉松弛药治疗肌挛缩。胃食管反流、便秘、流口水、牙科护理、肺功能和视觉受损的标准治疗。2.原发病治疗造血干细胞移植是治疗该病的唯一有效方法，预后取决于临床分期和神经症状的严重程度。在晚期婴儿型或成年型的症状前期进行时，可以获得最佳的结果。不推荐用于有症状的晚期婴儿型患者。血液酶替代治疗目前没有阳性结果，原因是静脉用药很难通过血脑屏障，而鞘内注射可