Leber先天性黑矇诊疗指南（2025年版）

Leber先天性黑矇诊疗指南（2025年版）概述Leber先天性黑矇（Lebercongenitalamaurosis，LCA）是一种罕见的、具有严重致盲性的遗传性视网膜疾病。患者发病年龄早且疾病对视功能的损害非常严重，给患者的视觉质量和生活质量造成极大影响。LCA具有非常显著的遗传异质性和临床异质性，即具有相同致病基因的患者其临床表型的差异可以很显著，而有些临床表现相似的患者其致病基因却完全不同，给LCA的临床诊断、鉴别诊断和基因治疗方案带来很大挑战。病因和流行病学LCA的发病率大约为1:80，000。目前已确定了27个LCA的致病基因其中25个基因变异导致的LCA呈常染色体隐性遗传，3个基因变异导致LCA呈常染色体显性遗传，仅CRX变异至LCA既可隐性也可显性遗传（表1）。上述这些基因变异共能解释70%～80%的LCA的发病机制和现象，其中的部分基因变异同时可导致其他表型的遗传性视网膜变性（如视网膜色素变性）。中国LCA患者常见的致病基因分别为CEP290、GUCY2D、CRB1、RPGRIP1和RDH12，这些基因编码的蛋白涉及视网膜光电信号的传导过程、维生素A代谢循环、鸟嘌呤的合成、视网膜光感受器细胞的分化和发育、蛋白转运和正常分布、光感受器纤毛转运过程和外节盘的吞噬作用等。表1与LCA相关的已知致病基因分类基因LCA常染色隐性遗传有关AIPL1，CABP4，CCT2，CEP290，CLUAP1，CRB1，CRX，DTHD1，GDF6，GUCY2D，IFT140，IQCB1，KCNJ13，LCA5，LRAT，NMNAT1，PRPH2，RD3，RDH12，RPE65，RPGRIP1，SPATA7，TULP1，TUBB4B，IFT52LCA常染色显性遗传有关CRX，IMPDH1，OTX2可合并全身系统性异常的LCA基因CEP290，IQCB1，TUBB4B，IFT140，GDF6，TULP1，RPGRIP1临床表现LCA由德国眼科医生TheodorLeber在1869年命名，可分为仅表现为遗传性视网膜变性（孤立型）及合并眼部其他疾病或全身其他系统异常的综合征型。LCA主要临床特点包括：在出生时或出生不久即有严重的视力丧失，可伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝、畏光或夜盲等，视网膜电图（electroretinogram，ERG）表现为各波记录不到或者严重降低，LCA一般在出生后6个月内发病，通常由家长发现患儿眼球震颤、不能注视及斜视前来就诊。LCA的表型具有多样性，多数患者的视力低于0.1，严重者可以无光感。总体来说，约70%的LCA患者视力相对稳定，仅小部分患者的视力会进展恶化。LCA的眼底表现多样，检眼镜下有的患者无明显异常，有的患者表现为广泛视网膜萎缩、色素沉着、变动，表现类似于视网膜色素变性。有患者表现为黄斑缺损样外观、白色点状病变、大理石样眼底、缗钱样色素广泛沉积等。多数LCA患者存在屈光不正，高度远视比例高，与LCA患者眼球的正视化受到抑制、致病基因的功能以及眼球发育迟滞有关。眼窝深陷、指眼征及圆锥角膜是LCA患者的重要体征。指眼征为用手指使劲反复按压眼球，其具体的分子机制还不明确，可能与此动作产生的幻视及闪光感使患者得到安全感有关。这种运动持续推压眼球，会导致眶脂肪萎缩，进而引起眼窝凹陷。部分LCA的患者合并圆锥角膜，表现为非炎症性退行性角膜变薄、隆起，导致视力进一步下降，其具体病因仍不明确，可能与遗传因素、对角膜的揉擦（指眼征）、毒性因素（视网膜细胞死亡）等有关。病理上圆锥角膜是由于Bowman膜的溶解所致，有研究发现相应酶的活性升高。合并圆锥角膜的LCA患者也常伴发白内障，可能与遗传、环境和毒性因素有关，视力会进一步下降。辅助检查1.ERG对于LCA的诊断非常重要，表现为波形记录不到（熄灭型）或各波振幅严重降低，提示患者视网膜的功能严重受损。不同患者受累的细胞有一定差异，有横断面研究表明GUCY2D基因变异的患者ERG的视锥功能受损更严重，而有病例对照研究显示AIPL1基因变异的患者视杆细胞功能受损更严重。2.患者眼底自发荧光可以评估RPE层的状态，LCA患者的表现差异较大。有的基因型（如RPE65、CRB1）LCA患者自发荧光明显减弱甚至表现为无荧光，而某些基因型（如GUCY2D）的LCA患者自发荧光则基本正常。3.光相干断层扫描（opticalcoherencetomography，OCT）能够评估患者视网膜结构的受累程度。例如，有病例对照研究显示CRB1基因变异的患者的OCT表现为视网膜厚度增加，但缺少正常的层次，中心凹厚度下降。有病例报道显示RPGRIP1基因变异患者的中心凹厚度正常，但是在中心凹以外的区域，视网膜厚度迅速下降。RDH12基因变异患者OCT可以表现为眼球壁后凹陷、视网膜脉络膜严重萎缩，或者表现为单纯的视网膜外层组织萎缩变薄。上述研究证据说明OCT检查在不同基因变异的LCA的鉴别中发挥一定的作用，而且可以评估视网膜病变的严重程度。诊断LCA诊断标准：①6个月龄前出现严重视力低下或盲，可伴有眼球震颤、指眼征、瞳孔对光反射迟钝等；②ERG波形记录不到或严重降低；③不伴有或伴有其他眼部或其他系统的先天发育异常。鉴别诊断LCA临床上容易被误诊的疾病包括全色盲、先天性静止性夜盲、眼型白化病和视神经发育不良等。①眼型白化病是一种非进行性的X连锁视网膜退行性疾病，患者在出生后不久即表现为视力低下、眼球震颤。眼型白化病的临床表现还包括眼部的色素脱失、黄斑中心凹发育不良和视交叉纤维过度交叉，致病基因为OA1。眼型白化病可以通过ERG与LCA鉴别，眼型白化病的患者ERG基本正常，而且检查患儿母亲的眼底自发荧光，可见泥浆泼溅样的改变，也提示遗传方式为X连锁。②全色盲（achromatopsia，ACHM）是一种静止性视网膜病变，患者视力低下、但多数能达0.1，畏光、色觉异常，眼底无明显异常，OCT显示黄斑中心凹处椭圆体带不连续，可伴有眼球震颤。如不进行ERG或基因检测，婴幼儿期全色盲与LCA难以鉴别。ACHM属于视网膜功能异常，ERG表现为反映视锥系统功能的波形记录不到或者严重下降，而视杆系统功能正常。③视神经发育不良（opticnervehypoplasia，ONH）是儿童视力低下的重要原因，主要病理机制是视网膜神经节细胞轴突的萎缩变性。该病相对常见，表现为先天视力低下、眼球震颤、视盘小且常有双缘征、视盘发出的血管较迂曲，部分患者可合并胼胝体和/或透明隔异常，眼底检查除视盘异常外，其他部位眼底正常。大部分ONH患者ERG波形正常，可与LCA鉴别。④先天性静止性夜盲（congenitalstationarynightblindness，CSNB）是一种罕见的非进展性视网膜疾病，表现为夜盲、视力下降、屈光不正及眼球震颤。CSNB有常染色显性遗传、常染色隐性遗传及X连锁遗传三种遗传方式。CSNB是光感受器细胞与双极细胞之间的传导障碍性眼病，部分临床表现与LCA相似，包括眼球震颤和视力异常等，ERG有助于鉴别诊断。CSNB的ERG特征为在暗视3.0/10.0刺激下选择性b波振幅下降（负波形）以及OPs组数减少。治疗LCA的患者在有效治疗广泛开展之前，绝大多数预后较差，在孩童时期即成为法定盲人。因LCA属于罕见病，致病基因多、发病机制复杂、患者临床异质性大，患者年龄与病情严重程度并不直接相关，个体差异非常明显。因此大规模的队列研究往往需要多中心协作，耗费高、难度大，而且治疗时间窗的选择、入选标准的确定都相对比较困难。目前各种新技术在LCA治疗方面的探索进入了新时代，主要包括基因治疗（基因替代、基因编辑等）以及药物治疗等。1.基因治疗针对大部分隐性遗传性视网膜疾病的基因治疗策略主要是基因替代法，例如针对RPE65基因变异的LUXTURNA®，就是运用重组AAV（rAAV）携带RPE65基因进行视网膜下腔注射，使视网膜色素上皮细胞表达有功能的RPE65蛋白。Luxturna是目前唯一获批在美国以及欧洲等国上市的针对遗传性视网膜变性的基因治疗药物。此临床试验招募了20名3岁以上的患者，双眼先后接受了AAV2载体介导的基因治疗（间隔6~18天）。主要观察终点是治疗一年后在多种光照度下的行为能力测试。结果显示治疗安全有效，治疗组和对照组之间有显著差别，没有严重的并发症发生。除了RPE65，目前还有GUCY2D相关LCA的/ⅠⅡ期临床试验（NCT03920007）、AIPL1相关LCA的基因治疗试验等正在进行中，目前结果还没有报道。基因治疗也还存在很多难以解决的问题和挑战，如治疗时机的选择、患者入选标准、基因载体的安全性和转染效率等，治疗后的远期效果等还需要研究者不懈的努力和探索。2.药物治疗视循环的调节物用于治疗LCA的研究在过去十年中也有进步和发展，其主要目标是清除各种视黄醛衍生物的堆积以及补充必要的视循环中间物。在RPE65和LRAT相关LCA患者中，全反式视黄醛不能转化成11-顺式视黄醛，导致视循环障碍，最终引起视网膜退行性病变和视力丧失。有研究尝试给患者口服补充9-顺式视黄醇乙酸酯（QLT091001），其中一项2013年完成的研究纳入了18名患者，每日口服给药，服用7天。其中44%的患者视功能有改善，但是在随访2年后，11名患者恢复到了他们基线的视野水平，10名患者恢复到了基线视力水平。除了基因治疗和药物治疗，也有研究在视网膜芯片、光遗传学以及干细胞来源-RPE移植方面做了一些基础研究，因其研究较少，而且尚未进入LCA的临床试验，故在此不再详述。并发症监测关于LCA的治疗，目前多局限于并发症的处理，如白内障、圆锥角膜、黄斑囊样水肿等。一篇综述性研究结果不建议患者额外补充维生素A、矿物质或者氨基酸类的营养品。曾有研究表明紫外线照射会导致视网膜的氧化应激反应，而且有些基因型（如GUCY2D）的畏光非常明显，因此户外光线的防护也是必要的。另外，矫正屈光不正、佩戴低视力助视器、接受一些教育工作方面的指导建议，对患者也可以起到一定的帮助。