第五章-内膜系统-过氧化物酶体-囊泡-疾病-2014备课讲稿

第四节过氧化物酶体又称“微体”J.Rhodin1954年发现于鼠肾小管上皮细胞20世纪70年代被确认并命名为过氧化物酶体（peroxisome）教学内容：过氧化物酶体的形态结构过氧化物酶体的酶类组成过氧化物酶体的功能一层单位膜包裹而成的膜性细胞器多呈圆形或卵圆形，偶见半月形和长方形直径：0.2~1.5μm突出特征：内含电子致密度较高、排列规则的尿酸氧化酶结晶——类核体界膜内表面可见一条高电子致密度的条带状结构——边缘板一、过氧化物酶体的形态结构类核体为尿酸氧化酶的结晶人类和鸟类的过氧化物酶体中不含此酶，故无类核体。二、过氧化物酶体膜具有较高的物质通透性主要组分脂类：主要为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺蛋白质：包括多种结构蛋白和酶蛋白膜具有较高的物质通透性可允许氨基酸、蔗糖、乳酸等小分子物质的自由穿越在一定条件下，可允许一些大分子物质的非吞噬性穿膜转运保证了反应底物及代谢产物的通常运输40余种，不同过氧化物酶体所含酶类不同可分为三类氧化酶类：占酶总量的50%－60%过氧化氢酶类：占40%，标志酶过氧化物酶类：仅存于血细胞等少数几种细胞三、过氧化物酶体的酶类组成（一）解毒

过氧化物酶体能够清除细胞代谢过程中产生的H2O2及其他毒性物质(对肝、肾细胞很重要)机制：通过氧化酶与过氧化氢酶催化作用的偶联四、过氧化物酶体的功能甲酸、甲醛、

酚、醇等（二）细胞氧张力的调节

细胞出现高浓度氧状态时，过氧化物酶体通过增强其氧化作用来调节氧浓度，避免细胞遭受高浓度氧的损害。（三）参与脂肪酸等高能分子的分解转化线粒体过氧化物酶体（25~50%）脂肪酸的β-氧化（动物细胞中）五、过氧化物酶体的发生（了解）两种观点：观点一：类似于溶酶体的形成过程溶酶体的形成过程观点二：类似于线粒体，由原有的过氧化物酶体

分裂而来线粒体的分裂过氧化物酶体的发生过氧化物酶体小结结构：酶：功能：一层单位膜；囊泡状；内含细颗粒状物质

突出特征：类核体氧化酶类

过氧化氢酶（标志酶）过氧化物酶类（仅存于血细胞等少数几种细胞）①清除细胞代谢过程中产生的H2O2及其他毒性物质——解毒作用②调节细胞氧张力③参与脂肪酸等高能物质的分解1：1各种内膜系统细胞器的标志酶ER：葡萄糖-6-磷酸酶GC：糖基转移酶溶酶体：酸性磷酸酶过氧化物酶体：过氧化氢酶囊泡（vesicle）是真核细胞中的膜泡结构各种囊泡均由细胞器膜或质膜芽生而成囊泡的形成伴随着细胞内物质的定向运输第五节囊泡与囊泡转运一、囊泡在胞内蛋白质运输中的作用胞内蛋白质的运输主要有三种方式：门控运输（gatedtransport）穿膜运输（transmembranetransport）小泡运输（vesiculartransport）二、囊泡的来源与类型承担胞内物质定向运输的囊泡至少有10种以上，

目前了解较多的有三种：网格蛋白有被小泡（clathrincoatedvesicles）COPⅠ有被小泡（COPIcoatedvesicles）COPⅡ有被小泡（COPIIcoatedvesicles）COP：coatomer-protein包被蛋白（一）网格蛋白有被小泡外被蛋白：网格蛋白（clathrin）网格蛋白有被囊泡CoatedpitsandvesiclesonthecytosolicsurfaceofmembranesFreeze-etch来源：①高尔基体

高尔基体→内体、溶酶体、质膜外

②质膜

胞外物质→①细胞质②内体→溶酶体

结构特点：主要由三类蛋白构成网格蛋白：形成囊泡网格状外被衔接蛋白：填充于网格蛋白结构外框与囊膜之间的间隙中，介导网格蛋白与囊膜跨膜蛋白受体的连接发动蛋白：GTP结合蛋白，与囊泡的断离有关发动蛋白（二）COPⅡ有被小泡包被由5种亚基组成COPⅡ的装配与去

装配有赖于Sar1

蛋白Sec13/31复合体Sec23/24复合体

Sar1Sar1是一种GTP结合蛋白，通过与GTP或GDP的结合，调节COPⅡ囊泡外被的装配与去装配。COPⅡ来源：rER（介导ER→GC的物质运输）(内质网-高尔基体中间体)COPⅡ小泡的物质转运具有选择性（三）

COPⅠ有被小泡①

GC→ER的逆向运输(负责ER逃逸蛋白的捕捉、回收转运)②

GC各膜囊层间的逆向运输来源：高尔基复合体K:赖氨酸D:天冬氨酸E:谷氨酸L:亮氨酸COPⅠ介导的运输途径COPⅠ衣被7个亚基：α、β、β’、γ、δ、ε、ζCOPⅠ的装配与去装配有赖于α蛋白（也称Arf蛋白）三种有被囊泡的运输途径三、囊泡转运（一）囊泡转运是细胞物质定向运输的基本途径囊泡转运的概念*囊泡转运(vesiculartransport)是指囊泡以出芽的方式，从一种细胞器膜产生、断离后又定向地与另一种细胞器膜融合的过程。囊泡转运的作用：细胞内物质定向运输的基本形式细胞内外物质交换信号传递细胞膜与内膜系统功能结构转换和代谢更新的桥梁（二）囊泡转运是一个高度有序、受到严格选择和精密控制的物质运输过程如：由rER合成、进入到rER的外输性蛋白质囊泡转运的方式：近距离：以弥散的方式进行远距离：需要有运动蛋白（马达蛋白）协助囊泡与靶膜的识别、融合机制目前还知之甚少，近年来，Rothman等提出的SNARE假说受到广泛关注。（三）特异性融合是囊泡物质定向转运和

准确卸载的基本保证SNAREs（solubleN-ethylmaleimide-sensitivefactorattachmentproteinreceptors）已发现30多种（动物细胞）类型：

①囊泡SNAREs(vesicle-SNAREs,

v-SNAREs)

②靶SNAREs(target-SNAREs,

t-SNAREs)两者互为识别、

特异互补功能：介导囊泡与

靶膜的特异性融合v-SNAREs与t-SNAREs之间的特异性识别与结合，使得转运囊泡只在靶膜上锚泊停靠，保证了物质的定向运输和准确卸载。(四)囊泡转运是实现细胞膜及内膜系统

功能结构转换和代谢更新的桥梁本节重点概念：囊泡、囊泡转运囊泡转运的作用：细胞物质定向运输的基本形式细胞内外物质交换信号传递细胞膜与内膜系统功能结构转换和代谢更新的桥梁囊泡与靶膜特异性融合的分子机制囊泡上v-SNAREs与靶膜上t-SNAREs之间的特异性识别与结合，使得转运囊泡只在靶膜上锚泊停靠，保证了物质的定向运输和准确卸载。衣被

类型组成来源运输途径网格

蛋白网格蛋白衔接蛋白发动蛋白质膜GC质膜→①细胞质

②内体→溶酶体GC→内体、溶酶体、质膜外COPII5种亚基（Sar1蛋白是决定装配与去装配的决定因素）rERrER→GC（顺向运输）COPI多种亚基（Arf蛋白是决定装配与去装配的决定因素）GCGC→ER（逆向运输）GC各膜囊层间逆向运输捕获和回收转运ER逃逸蛋白有被囊泡的类型、来源与功能（运输途径）第六节内膜系统与医学的关系一、内质网的病理变化二、高尔基复合体的病理形态变化三、溶酶体与疾病（重点）四、过氧化物酶体与疾病一、内质网的病理变化(一)内质网最常见的病理改变是肿胀、肥大或

囊池塌陷Na+和水的渗入内流；低氧、辐射、阻塞等是引起ER肿胀的常见原因膜的过氧化损伤所致的合成障碍，则往往造成ER囊池的塌陷敌枯霜中毒的大鼠甲状腺细胞：rER扩张，形成泡状结构。扩张成

泡状的rER(二)ER腔中包涵物的形成和出现是某些疾病

或病理过程的表现特征在药物中毒、肿瘤所致的代谢障碍情况下，可观察到一些包涵物在ER中的形成出现；某些遗传病患者，由于ER合成蛋白质的分子结构异常，则有蛋白质、糖原、脂类在ER中的积累。如α-1–

抗胰蛋白酶缺乏症一种AR病患者血清中缺乏α-1-抗胰蛋白酶，肝细胞的rER中却贮存着异常的α-1-抗胰蛋白酶。原因：酶的分子结构异常→在ER内聚积，不能从肝细胞排出→血液中缺乏这种酶→致病临床特点：新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿等。α-1–抗胰蛋白酶缺乏症（三）内质网在不同肿瘤细胞中呈现多样性的改变低分化癌细胞中稀少，高分化癌细胞中丰富；低侵袭力癌细胞中较少，高侵袭力癌细胞中

丰富；有人认为，孔环状片层也是肿瘤细胞中常见的

内质网改变。二、高尔基复合体的病理形态变化（一）功能亢进导致高尔基复合体的代偿性肥大（二）毒物作用导致高尔基复合体的萎缩与损坏长期过量饮酒是脂肪肝的常见诱因乙醇等毒性物质作用下→肝细胞中GC的脂蛋白正常合成分泌功能丧失→脂肪肝在这种病理状态下，肝细胞GC中脂蛋白颗粒明显减少甚至消失，GC自身萎缩，结构受到破坏。（三）肿瘤细胞中高尔基复合体的形态

与肿瘤细胞的分化状态有关低分化的大肠癌细胞中：GC不发达，仅为一些分泌小泡聚集在一起，位于细胞核周围；高分化的大肠癌细胞中：GC特别发达，具有典型的GC形态结构。三、溶酶体与疾病溶酶体病：由于溶酶体的结构或功能异常所引起的疾病溶酶体异常：溶酶体酶异常——缺乏或缺陷溶酶体膜异常——溶酶体酶的释放或外泄（一）溶酶体酶缺乏或缺陷疾病溶酶体贮积病

(lysosomalstoragedisorders，LSD)已发现40余种多为一些先天性疾病举例：泰－萨氏病II型糖原累积病泰－萨氏病（Tay-Sachsdisease）又称黑蒙性痴呆，AR病病因*：溶酶体缺少氨基己糖酶A，导致神经节苷

脂GM2在神经元中堆积，神经坏死。症状：患者表现为

渐进性失明、痴呆

和瘫痪，多在2-6岁

死亡。该病主要出

现在犹太人群中。泰-萨氏综合征神经元中同心圆状的溶酶体溶酶体II型糖原累积病病因*：由于基因缺陷，溶酶体缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累。主要受累：脑、肝、肾、骨骼肌和心肌等AR病，婴儿期发病，症状为肌无力、进行性心力衰竭，常在两周岁以前死亡。（二）溶酶体酶的释放或

外泄造成的疾病▲矽肺*

：SiO2→巨噬细胞吞噬→

SiO2在溶酶体内形成矽酸

→溶酶体膜破裂→巨噬细胞自溶、死亡

→释放巨噬细胞纤维化因子→成纤维细胞合成、分泌大量胶原蛋白→胶原纤维在肺部大量沉积→肺组织纤维化，弹性降低→呼吸功能下降治疗药物：克矽平矽肺纤维结节▲痛风

主要临床生化指征：高尿酸血症

发病机理：嘌呤代谢紊乱→血尿酸盐升高→尿酸盐沉积于关节、关节周围及多种组织→被白细胞吞噬→尿酸盐使溶酶体膜稳定性下降→白细胞自溶：溶酶体酶、组胺等释放，引发所在沉积组织急性炎症尿酸盐被释放，继续在组织中沉积关节、关节周围、滑膜、腱鞘等

→异物性肉芽肿肾脏→尿酸性肾结石

或慢性间质性肾炎▲类风湿性关节炎：溶酶体膜脆性增加→酶被释放到关节处的细胞间质中→侵蚀软骨组织→炎症消炎痛、肾上腺皮质激素具有稳定溶酶体膜的作用，对风湿性关节炎有一定的治疗作用。I-细胞病（I-celldisease）细胞内含物病（inclusion-celldisease）由于基因缺陷，导致N-乙酰氨基葡萄糖磷酸转移酶异常，溶酶体酶不能在GC进行分选和包装，溶酶体水解酶几乎全部丢失，消化底物蓄积在溶酶体中，最终在病人细胞中形成大的包涵体。了解四、过氧化物酶体与疾病（一）原发性过氧化物酶体缺陷所致的疾病1.遗传性无过氧化氢酶血症细胞内过氧化氢酶缺乏，抗感染能力下降，易发口腔炎等疾病。2.Zellweger综合征（脑肝肾综合征）一种AR病，患者肝、肾细胞中过氧化物酶体功能异常，临床表现为严重肝功能障碍、重度骨骼肌张力减退、脑发育迟缓及癫痫等综合症状。该病发病于新生儿期，患儿多在出生后3～6月内死亡。Zellweger综合征：过氧化物酶体是“空的”(二)疾病过程中过氧化物酶体的病理改变可表现为数量、体积、形态等多种异常本节重点了解下列疾病的病因泰－萨氏病：溶酶体中缺乏氨基己糖酶AⅡ型糖原累积病：溶酶体缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶