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文档简介

VonHippel-Lindau综合征诊疗指南(2025年版)概述VonHippel-Lindau综合征简称VHL综合征,又称希佩尔-林道综合征、林岛综合征,是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病。VHL综合征表现为多器官肿瘤综合征,临床特征为多发的中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤、生殖系统肿瘤或囊肿等病变。病因和流行病学VHL综合征由VHL基因突变引起。1993年,Latif等首次成功克隆了VHL基因,该基因定位于3p25-26,包含三个外显子,在物种中具有高度保守性。VHL综合征的发病机制符合Knudson提出的“二次打击”学说:VHL基因的胚系突变导致患者所有的体细胞均携带有缺陷的VHL等位基因(第一次打击体细胞另一条等位基因的突变导致了肿瘤的发生(第二次打击或杂合性丢失)。VHL基因编码的蛋白与ElonginB、C结合后形成VHL-ElonginC/B复合物,该复合物再次与Cul-2相结合构成pVHL-ElonginC/B-Cul-2复合体,又称VEC复合体,可调控缺氧诱导因子α(hypoxiainduciblefactor-α,HIF-α)的降解。HIF-α的表达水平的变化和活性在肿瘤形成及发展中扮演着至关重要的角色。在常氧条件下,HIF-α与pVHL-β结构域相结合后作为泛素连接酶蛋白质复合体(即VEC)识别底物发生泛素化降解。而当细胞周围环境处于缺氧状态,HIF-α因无法与pVHL-β结构域耦合而无法降解,并最终导致HIF-α的异常堆积、活性升高并引起下游通路的一系列改变。当VHL基因发生突变或者丢失时,其编码的pVHL蛋白表达降低,相应VEC复合体减少,这将导致机体无法在常氧条件下降解HIF-α。这一病理生理过程造成了机体内HIF-α的异常堆积,从而使得下游的一系列促血管生成因子(包括血管内皮生长因子VEGF、葡萄糖转运子GLUT1、血小板衍生生长因子PDGF、转化生长因子TGF-β和促红细胞生成素EPO等)表达增多。这些因子参与细胞周期调节,并且能够显著地引起新生血管的形成,与肿瘤发生发展的关系极为密切。VHL综合征的发病率约为1/36000,患者70岁后外显率接近100%。荷兰学者研究发现,95%以上VHL综合征患者在34岁前出现首发症状。VHL综合征男性患者的预期平均寿命为59.4岁,而女性患者的平均寿命仅约48.4岁,这种平均寿命差异的原因暂不明确。我国学者龚侃等提出,中国VHL综合征患者中存在遗传早现现象,即患者家系中子代的发病年龄早于亲代。VHL综合征患者死亡原因中,约73%为VHL综合征相关疾病导致的。中枢神经系统血管母细胞瘤和肾细胞癌是VHL综合征患者最主要的死亡原因。临床表现VHL综合征在家系内和家系间存在明显的表型差异,不同患者各器官肿瘤发生风险不同。我国患者中枢神经系统受累率最(42.7%)、视网膜(22.3%)和肾上腺(13.0%)。中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征最常见的肿瘤,也是主要的死亡原因。平均发病年龄为31岁,比散发性病例早约20年。常见部位依次为小脑、脊髓和脑干。临床表现取决于肿瘤的位置和对周围神经组织的压迫程度。头痛、麻木、眩晕、平衡失调、四肢疼痛或无力是主要症状。虽然血管母细胞瘤出血少见,但可能导致突发意识障碍、运动或语言障碍甚至死亡。2.视网膜血管母细胞瘤国外报道的发病率为73%,而我国仅为22%,提示存在种族差异。平均发病年龄为28岁,常为双侧多发。早期肿瘤较小时,患者多无症状,但随着肿瘤增大,可能出现眼内出血、视力障碍甚至失明。因此,早期发现对于保护视力至关重要。3.肾细胞癌或肾囊肿肾细胞癌是VHL患者的重要临床表现之一,也是第二大死亡原因。肾脏表现为双侧多发囊肿或肿瘤。早期无特殊症状,多通过影像学检查发现;晚期可出现血尿、疼痛和腹部肿块。VHL相关肾细胞癌的发病年龄较早(平均40岁病变为双侧多发,几乎全部为透明细胞癌,肿瘤进展较慢,3cm以下极少转移。VHL相关肾囊肿有转变为肾癌的潜在风险,需严密随访。4.胰腺肿瘤或囊肿VHL相关胰腺病变包括囊肿、浆液性囊腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤,其中多发性囊肿最常见(30%~91%)。超过90%的患者无明显症状,平均发病年龄为34岁。当囊肿或肿瘤堵塞胰管时,患者可出现腹泻、便秘、脂肪泻或其他消化道并发症。如果胰岛素输送受阻,可能出现血糖升高或糖尿病。5.嗜铬细胞瘤/副神经节瘤平均发病年龄为34岁,90%以上为发生在肾上腺的嗜铬细胞瘤,其余为发生在颈动脉窦、迷走神经和腹主动脉旁的副神经节瘤。肾上腺嗜铬细胞瘤可表现为单侧或双侧多发,双侧发病概率约44%。高血压是最常见的临床表现,其他症状包括头痛、心律失常、心悸、焦虑和濒死感。6.内淋巴囊肿瘤约3%~16%的VHL患者会出现,常见部位为内淋巴囊或颞骨岩部。国外报道的发病年龄为22~40岁,国内尚无数据。常见症状有耳鸣、眩晕、听力减退、耳胀感和颊部感觉减退。听力下降一旦发生难以恢复,因此早期发现和手术切除对听力保护十分重要。7.生殖系统病变男性患者多表现为附睾囊腺瘤,发生率25%~60%,平均发病年龄24岁,一般不影响生育功能。女性患者也可发生生殖系统囊腺瘤,最常见部位为子宫阔韧带,通常无症状,少数情况下可能引起腹痛。辅助检查VHL综合征是多器官累及,但各器官的临床表现同散发性疾病存在较多相同之处,因此在临床中常可以对应散发性疾病的方法协助诊断。目前,影像学检查是最常用的方法,MRI用于检测脑、脊髓血管母细胞瘤及肾脏、胰腺和肾上腺的肿瘤或囊肿。常见的典型表现包括脑和脊髓中的血管母细胞瘤,表现为异常信号的囊性或实性肿块。CT常用于评估肾脏、胰腺和肾上腺的病变,特别适合肾细胞癌的诊断和随访,其典型表现为肾脏中异常强化的实性肿瘤。超声检查适用于肾脏和胰腺的囊肿和肿瘤查,还可以评估附睾囊腺瘤。通过眼底镜可以发现视网膜血管母细胞瘤,典型表现为视网膜上红色的小结节,必要时可配合荧光素血管造影获得详细的视网膜血管图像。血液和尿液检查也是VHL综合征诊治的重要手段。血清和尿液中儿茶酚胺及其代谢物的检测用于筛查嗜铬细胞瘤/副神经节瘤,目前临床比较常用的是检测血或尿中的甲氧基肾上腺素(MN)或甲氧基去甲肾上腺素(NMN)以及儿茶酚胺。基因检测在确诊和家族筛查中起到至关重要的作用。通过DNA测序技术检测VHL基因的突变类型和位置,可以精确确诊VHL综合征,并为家族成员提供筛查依据,典型表现为VHL基因特定位点的突变。多重连接探针扩增法(MLPA)则用于检测VHL基因的大范围缺失或重复,补充直接测序的不足,典型表现为基因片段缺失或重复。对于内淋巴囊肿瘤,主要通过纯音测听和听力脑干诱发电位(ABR)来评估对听力的影响。ABR则用于检测听神经和脑干的神经传导功能,帮助诊断听力问题,典型表现为延迟的波形潜伏期。诊断VHL综合征的诊断主要是依据患者的发病部位和病变数目进行。临床诊断标准1)有VHL疾病家族史:单发的视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤,同时伴有嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、肾癌、胰腺、附睾等部位损害之一即可临床确诊2)无VHL疾病家族史:至少有两个视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤,或一个血管母细胞瘤伴内脏实质肿瘤才可临床确诊。临床诊断标准具有简单易行的特点,但依靠它来确诊VHL综合征患者,需要患者具备足够数目的病变,因此具有漏诊率高和诊断滞后的缺点。基因诊断是目前确诊VHL综合征的“金标准”,同时也是进行VHL综合征“基因型-临床表型”相关性研究的基础。VHL综合征基因诊断是通过检测患者的VHL基因,发现VHL基因突变,从而确诊VHL综合征的诊断方法。VHL基因突变方式多样,包括:错义突变、无义突变、剪切位点突变、小片段缺失或插入、大片段缺失等。我国VHL综合征患者约20%为大片段缺失,且存在嵌合体现象,基因检测时应予考虑。目前VHL基因检测最常用的方法是PCR直接测序法。PCR直接测序法能检测VHL基因的错义突变、无义突变、剪切位点突变和小片段缺失或插入,但它不能检测VHL基因大片段缺失。随着测序技术的不断普及和价格降低,二代测序已在一定程度上成为基因检测的首选。VHL基因诊断不仅能早期确诊已有症状的VHL综合征患者,还能用于筛查尚无症状的VHL综合征患者,即VHL基因突变携带者。VHL综合征患者的早期诊断能为患者各部位病变的监测提供指导信息,对决定患者各部位病变的最佳干预时机和制定最优化治疗方案至关重要,进而为患者的预后改善打下基础。鉴别诊断VHL综合征为多器官肿瘤综合征,鉴别时主要依靠基因检测及家族史信息,与散发性疾病区别。常见的需要与VHL综合征鉴别诊断的其他遗传性肿瘤综合征包括:遗传性副神经节瘤:临床表现包括嗜铬细胞瘤和副神经节瘤,通常表现为高血压、头痛、心悸、出汗和焦虑等症状。副神经节瘤可能发生在头颈部、胸腹部和骨盆等部位。常见的致病基因包括SDHB、SDHD、SDHC、SDHA和SDHAF2等。SDHB突变常与副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的恶性程度相关,而SDHD突变通常与头颈部副神经节瘤相关。鉴别时可通过基因检测区分,此外家族史的详细询问和多发性肿瘤的分布特点也是重要的鉴别点。结节性硬化症(tuberoussclerosiscomplex,TSC):患者可能有面部血管纤维瘤、皮肤色素脱失斑、脑皮质结节、肾脏病变(如血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿)、心脏横纹肌瘤和肺部淋巴管肌瘤病。TSC1和TSC2基因的突变与该病相关。典型的皮肤表现(如面部血管纤维瘤和皮肤色素脱失斑)、神经系统症状和特异的影像学特征(如脑皮质结节)有助于鉴别TSC和VHL综合征。治疗VHL综合征是一种遗传性疾病,目前尚无根治方法。由于各器官肿瘤的处理方式不同,治疗需要综合考虑患者全身肿瘤的发病情况。治疗中枢神经系统血管母细胞瘤时,应综合考虑肿瘤的位置、大小、是否有临床症状、患者的一般状态及既往治疗史。当前普遍观点是对引起临床症状的肿瘤进行治疗,对于无症状肿瘤的处理尚有争议,但大多数专家认为,进展较快的无症状肿瘤也应进行治疗。手术是首选治疗方案,旨在切除实体性肿瘤。囊性病变和实性肿瘤的手术方式不同。囊性病变通常易于切除,但若瘤结节小且多结节,应仔细寻找,必要时借助术中超声定位等辅助检查手段,以免遗漏结节导致肿瘤复发。实性肿瘤常位于脑干、脊髓等重要功能区,且血供丰富,手术难度较大。术中应沿肿瘤包膜与脑组织边界分离肿瘤,双极电凝逐步闭合并切断肿瘤供血动脉,最后处理回流静脉,以避免肿瘤肿胀压迫脑组织和大出血。实性肿瘤不能穿刺或活检,以免发生无法控制的大出血。放射治疗在血管母细胞瘤治疗中存在争议。立体定向放射或脑脊髓放疗仅适用于不耐受手术的患者,不建议无症状患者接受预防性放射治疗。对于视网膜血管瘤,因有潜在危及视力的并发症,如视野缺损、视力丧失的渗出、视网膜脱落或出血,因此,应尽早处理无症状的血管瘤,以防止严重并发症如失明的发生。治疗视网膜血管母细胞瘤的方法包括电疗、氙气、激光和冷冻凝固,成功率取决于病变的位置、大小和数量。激光或冷冻治疗是首选方案,适用于瘤体直径不超过1.5mm的血管瘤。大多数视网膜血管母细胞瘤对激光或冷冻治疗反应良好,对于无法采用常规治疗的病变可使用抗血管生成药物治疗。手术治疗适用于玻璃体视网膜增生明显或伴有视网膜脱离和玻璃体积血的患者。VHL综合征相关肾肿瘤具有双侧多发且不断新生的特点,治疗原则与散发性肾癌不同,应以最少的手术次数保护最大肾功能和延长特异性生存时间为目的。治疗方式包括主动监测、保留肾单位治疗、根治性治疗和药物治疗,关键在于确定最佳干预时机:既要及时干预避免肿瘤转移,又要尽可能延长治疗间隔。大量研究表明,直径小于3cm的VHL相关肾癌极少发生转移,因此,对于最大肿瘤直径小于3cm的患者,推荐主动监测,每年进行一次腹部增强CT检查。手术方式上,保留肾单位手术(NSS)是VHL相关肾癌的最佳治疗方式,目标是在切除肿瘤的同时尽可能保留正常肾组织。国际上主张以最大实性肿瘤直径3cm为手术干预的界值,有些学者认为以4cm为界值也不增加转移风险。对于患侧多发肿瘤需统筹兼顾,尽量通过一次手术解决大多数较大肿瘤。手术中尽量采取肿瘤剜除的方式,缝合时减少正常肾组织缺血范围。对于预计缺血时间较长的,可在阻断肾血流后使用冰屑降温。对于必须处理的囊性病变,因VHL相关肾囊肿的囊壁和囊液可能存在癌细胞,需避免囊液外溢造成种植。进行囊肿去顶时应注意切口周围的保护,可以考虑先吸净囊液后再去顶,囊壁需要常规送病理检查,发现囊壁结节时建议改行肾部分切除术。微创腔镜手术(包括机器人辅助)与开放手术均可作为VHL肾癌的选择,但需要尽量避免多发肿瘤和囊肿手术过程中引起的肾缺血时间延长。肿瘤局部能量治疗技术(如射频、微波、冷冻和高能聚焦超声)也日渐成熟,适用于3cm以内的肾肿瘤。对于肿瘤负荷大、残余正常肾组织几乎无功能或肿瘤位置特殊肾部分切除术风险高的患者,根治性肾切除术是可选方案,手术方式与散发性肾癌相同。对于胰腺肿瘤,大量证据表明胰腺囊肿和浆液性囊腺瘤无恶性倾向,一般不需手术干预。但部分胰腺神经内分泌肿瘤具有潜在转移风险,应根据肿瘤大小、生长速度和基因突变类型决定处理方式。手术指征为肿瘤大于3cm或肿瘤倍增时间小于500天。VHL3基因号外显子突变的胰腺神经内分泌肿瘤转移风险更高,可放宽手术指征至2cm。VHL综合征相关嗜铬细胞瘤可累及双侧,腹腔镜肾上腺部分切除术是首选治疗方式,术前需充分进行药物准备。手术指征包括:功能异常的肿瘤、核医学学检查间碘苯甲胍摄取或肿瘤直径大于3.5cm。术中应在完整切除肿瘤的前提下尽量保留正常肾上腺组织,以降低双侧肾上腺术后皮质功能不全的风险。副神经节瘤的处理基本原则同嗜铬细胞瘤,

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