2023肾结石中的精准医疗

2023肾结石中的精准医疗

在这里，我们定义了精准的医学方法，并讨论这些方法如何应用于肾结石形

成者,以优化诊断和管理。以单基因结石疾病的基因发现为例，我们讨论个

性化治疗肾结石的益处，以提供更好的预防和治疗这些疾病。

肾结石，在普通人群中，因其造成严重痛苦的能力而臭名昭著。据估计，全世

界有1-5%的人口在其一生中的某个时候会罹患肾结石[33],很多人会认

识到肾脏结石疾病引起的主要症状。探索基因（通常在单个基因中）和基因

组因素（在一个人的整套DNA序列中）对肾结石形成的敏感性，是一个比较

复杂的途径，通常不那么被探索[27,28].

为了讨论”精准的医学”（或有时称为“个性化医学。的方法如何有助于发现

和管理石匠值得考虑其定义。英国国家医疗服务体系（英国）将个性化医学

定义为”从“一刀切”的治疗和护理特定疾病患者的方法转向使用新的方法

来更好地管理患者的健康和治疗目标,以在治疗患者的疾病或疾病倾向方

面取得最佳结果"。"（英国/保健科学/个人医学/）。同样，国家卫生研究院将

”精确医学”描述为一种疾病治疗和预防方法，考虑到每个人的基因、环境和

生活方式的个体变异性。因此，这一普遍观点可以包括利用现代调查和更传

统的方法来更精确地理解和根据患者水平调整对个人或患者的治疗。将遗

传和基因组信息与其他I缶床和生化参数结合起来，将能够确定风险和疾病

敏感性的模式，从而能够更早地发现疾病和进行更有效的干预。止匕外，在考

虑基因组对疾病的影响时，我们现在必须同时考虑宿主基因组的影响。病人

及宿主的微生物群［22），大量的微生物在宿主的身体上定居。在这个微生

物组中，细菌细胞的数量是宿主细胞数量的10倍以上［4］o操纵这一明显

独立但密切相关的基因组的方法正在应用于肾结石形成者,必须包括在有

关精确医学方法的讨论中。

传统的肾结石形成方法通常考虑到环境、地理和饮食因素，这些因素可能会

导致结石形成［33并经常以人口研究为基础。此外，肾结石的遗传性也早已

确立。根据双胞胎研究，肾结石的可遗传性约为56%［9］,而这也得到了其

他研究的支持5,17］。更近些时候，曾有使用选定的石头形成群体,详细搜

寻罕见的肾结石单基因原因［3,6,12］。虽然罕见的单基因性结石疾病最

初可能会出现细印问题，只供专家使用,但对肾结石的单基因性病因的诊断

不及时，可能导致治疗不当，出现并发症，包括进展到终末期的肾病，以及未

能筛查有危险的家庭成员［7］.

通过高通量遗传分析（现代下一代测序技术所允许的基因板和整个外显体

测序）测试已知的病原体突变，正在迅速成为一种可获得的诊断工具

［3,12］。问题仍然是,在一般钙形成的石块种群中，这一方法是否有价值和

成果。的确，在高钙和低钙患者的单基因原因和罕见等位基因的研究中，不

容易确定［32］.CRcn5变异是特发性高钙尿的合理原因，但发现罕见［29］。

因此，在考虑对肾结石形成者进行基因研究时,在能够发现少数但数量可观

的单基因条件方面存在平衡（表1）1）相对于此类调查所需的费用和去源。

可以说，只有当我们在诊断中获得分子精确度时，我们才能期望为病人获得

准确的、个性化的治疗。对于少数单基因引起肾结石的患者，正确的诊断可

能是至关重要的。这种单基因疾病很可能导致增加结石负担和慢性肾病。

缺乏遗传学调杳可能导致诊断的延误，家庭成员可能得不到筛查［3,12］。

必须注意的是，结石的单基因病因，例如，胞质尿，往往会产生复发性结石，可

能在生命早期出现，并经常导致长期的严重并发症，包括末期肾病［24］.

表1

肾结石的单一病因、临床特征和建议的精确药物治疗

单基因遗传模式受影响基临床特征诊断含义和走

条件因侏姆向精确医学的

数)步骤

低钙血常染色体CYP24A高钙血症，升高1,25减少过量维生

症隐性遗传;7(12606(OH)2D,抑制性创素D,避免阳光

不完全常5)伤后心理健康，肾结照射和晒黑床

染色体显石，肾钙中毒氟康嘤治疗

性利福平治疗

低磷肾正染色体SLC34A肾磷酸盐浪费、肾结家庭放映

结石伴显性的7(61228石骨骼密度测定

骨质疏6)

松症

低磷酸正染色体SLC34A低磷酸血症磷酸盐补充物

血症和隐性3(241531,25(OH)2D限制维生素D

单基因遗传模式受影响基临床特征诊断含义和走

条件因（米姆向精确医学的

数）步骤

隐性遗传7（10461复发性结石-半胱氨碱化，半胱氨酸

和常染色4）SLC7A酸钙结石，阻塞性泌结合药物，低动

体显性，不9（60414尿疾病，肾孟肾炎，慢物蛋白饮食，低

完全穿透4）性肾病钠饮食

石头可以抵抗

冲击波碎石

CDH监控器

黄氨酸正染色体XDH（27黄氨酸结石，低尿酸,避免食用高口密

氧化酶隐性8300）肌病咤食物

缺乏症水化

（黄素尿放射性结石

症）

原发性正染色体AGXT（6尿草酸盐培养，草酸毗咤多辛疗法

身血症1隐性04285）钙结石，肾钙中毒,ES（某些突变）

型TD肝移植预防疾

病复发

CDH监控器

原发性正染色体GRHPR尿草酸盐培养，草酸CDH监控器

单基因遗传模式受影响基临床特征诊断含义和走

条件因(米姆向精确医学的

数)步骤

局)血症2隐性(260000)钙结石，肾钙中毒,ES

型TD

原发性正染色体HOGA1尿草酸盐培养，草酸限制羟丙氨酸

局)血症3隐性(613597)钙结石的摄入量

型

肾上腺正染色体APRT(612,8-二羟基腺苗(DH别陡醇(黄氨

素磷酸隐性4723)A)酸脱氢酶抑制

化转移2,8dha肾结石齐IJ)能预防和

酶缺乏导致慢性肾病的DH溶解肾结石，改

症A晶体在颌下和间质善肾功能

沉淀碱限制

放射性结石

小心不明原因,

肾移植时可能

复发

低磷酸正染色体SLC34A3低磷酸血症磷酸盐补充物

血症和隐性(241531,25(OH)2D限制维生素D

高钙尿0)

单基因遗传模式受影响基临床特征诊断含义和走

条件因（米姆向精确医学的

数）步骤

家族性正染色体CLDN16近视、高钙尿、肾钙很难治疗

低镁血隐性（248250）症和肾结石可能会试用硫

症伴有可在第二和第三个嗪类药物

身钙尿生命十年内发生家庭放映

和肾钙CDH监控器

症

焦磷酸X■相关隐PRPS1（3尿酸结石别陡醇（黄氨

磷酸磷性的11850）酸脱氢酶抑制

酸酯合剂）

酶（PRP碱限制

S）多动

性

1型和2X■相关隐CLCN5低分子量蛋白尿可能会试用硫

型（洛威性的（300008）高钙尿、肾结石、肾嗪类药物

综合症）OCRL（3钙中毒，眼科检查

00535)监测缉获情况

CDH监控器

Ckd慢性肾病,ESRD晚期肾病

发现肾结石性疾病的遗传病例:诊断无缺失

医生治疗肾绞痛患者的当务之急是确认临床诊断，缓解疼痛,治疗肾绞痛。

在这个阶段,根本原因和诱发因素可能并不是首要考虑，即使是反复出现的

石头形成者,也可能一再被忽视。在我们看来,成功地将个性化的方法应用

于石头分析，然后对生活方式和生物化学参数进行个体评估，这可能会导致

肾结石的形成。在医学领域，忽视预防性干预的机会往往代价高昂,无论是

在经济基础上还是在实现良好的长期患者结果方面都是如此。从预后和治

疗角度来看，准确诊断肾结石的根本原因至关重要［7］.共同的草酸钙肾结

石的病因必须从罕见的原因，因为后者的预后往往较差，有很大的发展到

终末期肾衰竭的危险［7形成石头的条件，如青霉病［24］,原发性高血症

［13］和腺I］密咤磷酸化转移酶缺乏症(产生2,8■二羟基腺I3密咤结石)［26所

有这些都与进展到终末期肾脏疾病的风险有关，突出表明了迅速诊断和预

防措施的重要性。最近为肾脏和尿道结石提供了很好的指导()提倡对成人

结石患者进行结石分析。

尽管听起来可能有些极端，但对于原发性高氧血症或急性呼吸道疾病缺乏

等单基因性石头形成疾病的诊断有可能出现破坏性后果°缺乏对原发性高

氧血症1型的诊断可能导致疾病复发和移植肾氧化症［7］,以及忽略治疗性

肝移植的考虑。未检测到的APRT缺乏有时会导致肾移植中的结石,并与肾

移植中结石的复发有关，如未经治疗，会导致移植功能丧失［2］.对此类病例

作出诊断最终取决于各种方式的结合，包括石头分析、尿液生物化学和遗传

学研究。虽然作为极端的例子，他们也应该指出一个事实，即精确的医学方

法的石头形成不是名懈的遗传，而是利用了广泛的表型信息。

提倡以个性化的方式对待石匠

先前已详细讨论了24小时尿液收集的作用［15也包括戈德法布在本次辩

论中的相应讨论。24小时尿液收集虽然被非专家视为专家,难以解释测试

结果，但可提供宝贵及病人特有的数据，以便采用精确的医学方法［21］。在

24小时内准确评估尿液体积往往是非常有启发性的，明确的泌尿生物化学

分布可导致特定的风险因素和诊断。我们的观点是，除了石头分析,24小时

的尿液收集，以及所有的警告,将病人推向更加个性化的管理路径，并基于其

结果,也为考虑遗传学研究铺平了道路。

一个实用的观点是，只有在有不寻常的结石类型、不寻常的生化特征或明显

的肾结石疾病或ESTD家族史的情况下，才有可能要求进行一系列遗传学

研究。因此，人们可以说，尽管24小时的尿路可能不切实际，有时缺乏信息,

但它提供了个性化诊断途径的动力，这将推动对遗传学研究的考虑。24小

时的尿液收集或短期尿量评价，对于结石形成的患者来说，要鉴别出你的尿

毒症是一个很有价值的筛查试验。在进行结石分析和尿液显微镜检查后,

也可发现有胞质尿［10血尿症占〃科人口中结石的6・8%,成年人中结石

的约1%［10因此这是一个重要的诊断，因为对结石的敏感性是终生的。传

统上,人们试图用蔗糖浓度来区分有毒细胞尿症患者和携带者［11］e不过,

至少有两个基因涉及到血尿症，SLC3A1标为A型和SLC7A9标记为B

型。遗传模式与常染色体隐性遗传和部分渗透显性模式混合。有可能具有

条件的基因形式，例如AB型，其中两种杂合变体（每个基因一种）结合在一起

［24］。实际上,SLC7A9和SLC3A1能够精确测定基因型（可能显示复杂

的基因型，如AAB和ABB等。），并容许识别有危险的家庭成员［24］.

我们曾在肾病诊所详细讨论过记录家族史的重要性［18除此之外，肾结

石疾病的发病年龄特别明显。早期出现结石的儿科患者应引起对遗传原因

的怀疑，而临床医生则被引导寻找这些原因。然而，在评估成人肾结石患者

时，临床医生可能不太重视家族病史，因为他们不期待这个年龄组出现遗传

疾病的指标。然而，一项利用基因测序分析了272个已知的石头形成体的

研究表明，其中近三分之一的人在当时没有遗传学诊断。SLC7A9突变（导

致B型血尿症）发生结石的年龄在18至30岁之间，中位年龄为26岁［12

因此，重要的是要引起仔细的家庭史，并寻找任何线索，如肾外表现（感觉神

经性听力丧失，神经系统紊乱），这可能指向一个统一的潜在遗传障碍［7

历史上的其他因素，例如疾病的严重程度或相关特征例如肾钙中毒，也可能

提醒临床医生寻找遗传原因［7］。由于肾结石的临床表现和病程各不相同,

没有家族病史不能完全依靠来排除潜在的遗传原因;临床医生必须保持警

惕，发现基因检测可能在早期解决诊断问题，并促进精确、个性化的治疗。

肾结石复发率高.生化分析和石头成分分析可以作为建立病因诊断的有用

工具。然而，对单一肾结石的分析提供了一个单一的时间点参考，可能具有

误导性。例如，在半胱氨酸结石形成/鉴定之前，已发现有一些患者出现了草

酸钙结石（作为其出现的结石事件）［25因此，对单一结石（当时是一种钙

基结石）的分析可能导致错误的结论，即这是一个常见的钙肾结石患者，错过

了潜在的遗传原因,从而错过了适当调整治疗的机会。

因此，精确医学依赖于在适当的时间对适当的病人进行有针对性的调查。早

期出现肾结石的患者更有可能具有潜在的单基因原因，因此，全基因组外核

测序（WES）可能是确定25岁之前出现的患者的基本诊断的有效方法［6

WES相对于基因板测序的优势在于，可以测试的基因比“已知”的肾结石基

因更多，从而能够检测出新的候选基因［3］.

肾结石疾病的遗传病例:你应该用不同的治疗方法吗？

在治疗选择方面，准确诊断肾结石的潜在倾向至关重要。虽然一般的治疗策

略，如维持充分的水化可能减少所有石头形成者的结石负担,但这是一个基

本的方法，忽视我们知道的有针对性的治疗，将会更成功的在具体的结石病

因。

例如，低盐饮食可能通常是有帮助的，但在有毒细胞症的患者中，优先考虑的

应该是鼓励素食者或素食者饮食（低动物蛋白），目标是一种碱性的尿液，以

减少形成蔗糖结石的可能性。另一种实现尿碱化的非饮食方法是通过补充

柠檬酸钾。可以对患者进行有关尿液PH值监测的教育，使他们能够领导他

们的个性化治疗计划。对于腺口密陡磷酸化转移酶缺乏症患者，别淀醇是一种

有效的治疗和一般的液体和饮食建议。只有作出正确的诊断，才能启动这些

小众、便宜、简单的治疗。减少结石负担是至关重要的;无论你是试图逃避

令人痛苦的肾绞痛,还是避免手术干预或长期的肾损害，每一块石头都是重

要的。对已知单基因原因的精确治疗（一些例子见下表）1），比经验性处理更

可取，因为经验性处理很可能不会针对潜在的问题。最近公布了关于这些单

基因疾病如何为具体干预提供机会的详细审查［23］.

遗传研究和基因发现

随着基因研究的日益容易和成本下降,值得注意的是,30