遗传性甲状旁腺功能减退症诊疗指南（2025年版）

1遗传性甲状旁腺功能减退症诊疗指南概述甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,HP)简称甲旁减，是指甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)分泌过少和/或效应不足而引起的一组临床综合征。甲状旁腺功能减退症的临床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等。遗传性甲状旁腺功能减退症（genetichypoparathyroidism,GHP）是指由于遗传原因引起的甲状旁腺功能减退症，其病因包括甲状旁腺发育不全、PTH合成分泌障碍以及甲状旁腺功能破坏，可表现为孤立性甲状旁腺功能减退症、或并发甲状旁腺功能减退症的综合征。因此，GHP的诊断需要结合临床表现和实验室检查的基础上，进行相关的遗传检测。由于GHP起病早，病程长，在现有传统治疗方案下，需尤为关注肾脏病变及高磷相关异位钙化并发症的监测与管理。更符合生理的激素替代疗法，我国尚在药物临床研发阶段。病因和流行病学HP最常见病因是颈前手术，大约占75%，甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病手术均可导致术后HP，术后低钙血症者中3%～30%的患者可发展为慢性HP，需要终身治疗；非术后甲旁减约占25%，主要由遗传、自身免疫、镁代谢异常或特发性原因等引起（表1）。表1甲状旁腺功能减退症病因分类分类病因术后甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病术后非术后遗传性孤立性HP、含有HP的综合征、线粒体疾病自身免疫性自身免疫性多分泌腺综合征-1、孤立性自身免疫性HP代谢性高镁血症、低镁血症、烧伤；胎儿暴露于类维生素A、酒精、高血糖或母亲高钙血症浸润性肉芽肿性疾病、结节病、淀粉样变、转移性癌、里德尔甲状腺肿、艾滋病毒金属沉积威尔逊氏病(铜)、血色沉着病(铁)、输血依赖(铁)、铝沉积药物毒性天冬酰胺酶、硫磷、纳武单抗破坏性体外放射疗法、电离辐射等特发性病因未明GHP病因包括甲状旁腺发育不良、PTH合成分泌障碍以及甲状旁腺功能破坏。基因缺陷可以为常染色体显性或隐性遗传，及X连锁隐性遗传，而线粒体DNA突变和缺失极为罕见。甲状旁腺发育不良是指甲状旁腺在胚胎发育过程中不能正常形成，导致PTH生成不足的一组疾病。如DiGeorge综合征1型和2型，CHARGE综合征，甲状旁腺功能减退-耳聋-肾发育不良（hypoparathyroidism-deafness-renaldysplasia,HDR）综合征，Kenney-Caffey综合征1型和2型等。PTH合成分泌障碍的遗传性疾病包括钙敏感性受体的激活性突变和编码甲状旁腺激素基因、调节镁吸收排泄的基因等改变的疾病，如常染色体显性低钙血症（1型和2型）及遗传性低镁血症综合征等。甲状旁腺功能破坏包括自身免疫性HP，见于自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophysyndrome,APECED)（表2）。GHP和特发性HP是儿童甲旁减的常见病因，需要终身治疗，疾病负担沉重。2表2遗传性甲状旁腺功能减退症的病因及遗传形式分类疾病遗传模式遗传定位遗传学改变与HP相关的异常表现甲状DiGeorge综合征1型AD22q11-21del.(TBX1)188400胸腺发育不全伴免疫缺陷、心脏圆锥干畸形、腭裂、旁腺DiGeorge综合征2型AD10p14-p1del.(NEBL)601362面中部发育不全、身材矮小、发育迟缓、胃肠疾病、发育3血小板减少、认知障碍、精神障碍不良CHARGE综合征AD7q21.11SEMA3E214800后鼻孔闭锁、先天性心脏畸形、内耳异常(耳聋)和视8q12.2CHD7网膜缺损，生长迟缓，生殖器发育不良甲状旁腺功能减退、耳聋和肾发育AD10p14GATA314625595%以上耳聋，通常在婴儿期或儿童期发现；60%肾不良（HDR）发育不良，少数患者进展至终末期肾病甲状腺功能减退、发育迟缓和畸形AR1q42.3TBCE241410永久性HP、严重的产前和产后生长迟缓、T细胞亚群（HRD）减少，特殊体征：小头畸形、小眼症、小颌畸形、钩状鼻、上唇薄、前额突出、耳位低和眼窝深等Kenny-Caffey综合征1型AR1q42.3TBCE244460HP、矮小、长骨增厚、骨髓腔变薄、智力落后和面部Kenny-Caffey综合征2型AD11q12.1FAM111A127000异常：小眼睛，三角脸，前额突出，2型和1型相似，但无智力落后薄骨发育不良AD11q12.1FAM111A602361薄骨干、三叶形颅骨和脾脏发育不全Kearns-Sayre综合征AR2p23.3MtDNA530000眼球麻痹，视网膜色素变性，心肌病皮尔逊骨髓-胰腺综合征AR1p31.1MtDNA540000骨髓衰竭(造血前体改变)，糖尿病，营养吸收不良线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中AR2p23.3MtDNA557000肌病，脑病，乳酸酸中毒，中风样发作，癫痫发作，样发作综合征(MELAS)皮质性失明，偏盲，发作性呕吐线粒体三功能蛋白缺乏综合征AR11q13.4HADHA,609015低血糖，心肌病，肌病伴张力减退，发作性呕吐，肝(MTPD)HADHB脏疾病，周围神经病变中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏ACADM201450低血糖，嗜睡，呕吐，癫痫(ACADMD)长链3-羟基酰基脱氢酶缺乏症HADHA609016反复低血糖，快速进行性肌病，心肌病 (LCHAD)3Smith-Lemli-Opitz综合征(SLOS)家族性孤立性甲状旁腺功能减退2型(FIH2)甲状旁腺功能减退症x连锁隐性(HYPX)AD,AR6p24.2Xq27.1DHCR7GCM2del./ins.(SOX3)270400多种先天性畸形(小头畸形、生殖器和鼻孔异常)、智力迟钝、肾上腺功能不全618883—307700—分类疾病遗传模式遗传定位遗传学改变MIM与HP相关的异常表现甲状常染色体显性低钙血症伴高钙尿1型AD3q13.3-qCaSR601198低镁血症，高钙尿；可能与巴特综合征有关旁腺(ADH1)/Bartter综合征亚型521.1素合常染色体显性低钙血症伴高钙尿2型AD19p13.3GNA11615361低镁血症，高钙尿成分(ADH2)泌障家族性孤立性甲状旁腺功能减退1型AD,AR11p15.3PTH146200碍(FIH)低镁血症综合征低镁血症1，肠(HOMG1)AR9q21.13TRPM6602014高尿钙，肾钙质沉着症低镁血症2，肾(HOMG2)AD11q23.3FXYD2154020低尿钙低镁血症3，肾(HOMG3)AR3q28CLDN16248250肾功能进行性丧失，釉质发育不全低镁血症4，肾(HOMG4)AR4q25EGF611718轻度至中度心理运动迟缓低镁血症5，肾(HOMG5)AR1p34.2CLDN19248190进行性肾衰竭，肾钙质沉着，严重视力障碍，釉质发育不全低镁血症5，肾(HOMG6)AD10q24.32CNNM2613882—吉特曼综合征(GTLMNS)AR16q13SLC12A3263800低钾代谢性碱中毒，低尿钙，腹痛，软骨钙质沉着症发作性共济失调1型(EA1)AD12p13.32KCNA1160120间歇性的不协调和不平衡，常伴有进行性共济失调低镁血症、高血压和高胆固醇血症综AD,AR10q24.32MtDNA500005高血压、高胆固醇血症4合征低镁血症，癫痫和智力低下1p13.1CNNM2616418癫痫发作，心理运动发育迟缓(HOMGSMR1)低镁血症，癫痫和智力低下ADATP1A1618314智力发育严重受损(HOMGSMR2)甲状自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外AD,AR21q22.3AIRE240300肾上腺功能不全，慢性黏膜皮肤念珠菌病，以及其他旁腺胚层营养不良综合征(APECED)可能的自身免疫性疾病，如乳糜泻，白癜风，1型糖功能尿病，性腺功能减退破坏其他自身免疫性多内分泌综合征多基因,器官特异性自身免疫性疾病HLA相关5HP在国际上均被纳入罕见病，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均已授予其治疗药物罕见病孤儿药资质。多数国家和地区缺乏流行病学资料，根据不同的国家的报道，慢性HP的患病率约在（6.4～37）/10万，发病率为（0.8～2.3）/10万人年。非术后HP更为罕见，全球范围非术后HP患病率为（0.7～8）/10万。其中GHP的流行病学研究和相关数据暂未见报道。临床表现低钙血症和高磷血症是HP的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。短期表现主要为急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐搦，有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作，症状严重时危及生命。长期表现主要为血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加，以及长期钙磷代谢紊乱导致的中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、骨骼肌肉系统等全身多系统并发症，造成受累器官的永久性功能损害，甚至死亡（图1）。图1HP引起全身多系统并发症由于GHP可表现为孤立性甲状旁腺功能减退症，也可表现为并发甲状旁腺功能减退症的综合征，因此除上述HP短期临床表现及远期并发症之外，GHP患者根据不同的遗传形式，还表现为相应综合征的临床表现（表2）。辅助检查1.实验室检查（1）血钙：GHP患者均存在低钙血症，血总钙水平≤2.13mmol/L(8.5mg/dL)；有症状者，血总钙值多≤1.88mmol/L(7.5mg/dL)，血游离钙≤0.95mmol/L(3.8mg/dL)。血总钙水平测定简便易行，但由于40%～45%的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白6蛋白对血钙的影响。常用计算公式为:血白蛋白每下降10g/L(1g/dL)，血总钙下降0.2mmol/L(0.8mg/dL)。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。（2）血磷：多数患者血磷增高，部分患者正常。（3）尿钙和磷：一般情况下，尿钙减少，尿磷排量也减少。但ADH患者尿钙排出增加，表现为高尿钙性低钙血症。接受钙和维生素D制剂治疗的HP患者，随着血钙水平的纠正，易出现高钙尿症。（4）骨转换指标：HP患者血碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)水平正常，血β-Ⅰ型胶原羧基末端肽(β-isomerizedcarboxy-terminalcrosslinkingtelopeptideoftypeⅠcollagen,β-CTX)水平可正常或偏低。（5）血PTH：HP患者血iPTH（intactPTH）水平一般情况下低于正常，也可以在正常范围。因低钙血症对甲状旁腺是一种强烈刺激，当血清总钙值≤1.88mmol/L(7.5mg/dL)时，血PTH值应有5～10倍的增加，所以低钙血症时，如血PTH在正常范围，仍属HP，测血PTH时，应同时取血测血钙，两者综合分析。2.影像学检查建议应用头颅计算机断层照相术(computedtomography，CT)平扫评估有无颅内钙化及范围。应用裂隙灯检查评估是否并发低钙性白内障。应用腹部超声、必要时泌尿系统CT评估肾脏钙化/泌尿系统结石。如需要了解患者的骨密度，可通过双能X线吸收测定法(dualenergyX-rayabsorptiometry，DXA)进行检测。遗传咨询与基因检测当怀疑GHP时，强烈建议患者和家庭成员首先进行遗传咨询后进行基因检测。基因检测有助于临床确诊，指导治疗，预测医疗问题，识别受影响的家庭成员和携带者，并在未受影响的家庭成员中排除相关变异。在特发性HP中遗传检测的适应证包括：①年幼起病的HP；②合并其他内分泌疾病、代谢异常或非内分泌先天性异常；③具有自身免疫性疾病家族史。由于DGS在遗传性HP中占比较大，遗传检测需注意覆盖染色体微缺失。诊断具有神经肌肉兴奋性增加，如手足麻木、搐搦等临床表现，低钙血症，并伴有PTH降低即可诊断HP。没有颈部手术史或其他明显原因的HP患者应考虑甲状旁腺功能减退症的遗传或自身免疫性病因。当怀疑GHP时，强烈建议患者和家庭成员进行遗传咨询及基因检测。同时应进行全面的病史和体格检查，以寻找可能提示更广泛综合征的体征和症状。对甲状旁腺功能减退症患者的基因突变检测，若根据临床表型，高度怀疑某一致病基因，可先行相应候选基因的一代测序，一代测序阴性者行全外显子或全基因组测序作为补充，有助于发现新的候选基因，也有助于扩大已知候选基因的临床表型谱。靶向目标序列的二代测序，可提高大样本患者的突变检出率。而对于有拷贝数变异的候选基因检测，还需要联合其他技术，如MLPA、Array-CGH或FISH等。随着技术的成熟，三代测序技术有望成为HP患者新的经济、高效、全面的突变检测方法。鉴别诊断HP应与其他低钙血症疾病进行鉴别（表3）。HP情况下，PTH通常检测不到、偏低或不适当的“正常”。而低钙血症继发于维生素D缺乏症、慢性肾脏疾病、服用抗骨吸收药物（如双膦酸盐）或钙螯合剂（如枸橼酸化血制品）等原因时，往往表现为代偿性的继发性甲状旁腺功能亢进，PTH水平升高。镁缺乏可导致功能性甲状旁腺功能减退症，应予以排除。7甲状旁腺相关疾病表34-1所列病因其他病因在骨骼过度沉积维生素D相关疾病维生素D缺乏摄入不足营养不良丢失过多肠肝循环受损抗惊厥药物25-羟化酶受损肝病异烟肼肾功能不全1型维生素D抵抗型佝偻病肿瘤性骨软化症靶器官抵抗2型维生素D抵抗型佝偻病苯妥英成骨性恶性肿瘤骨饥饿综合征螯合作用磷酸盐输注输注含柠檬酸盐的血液制品输注含EDTA的对比剂新生儿低钙血症早产、窒息糖尿病母亲母亲患甲状旁腺功能亢进HIV感染药物治疗维生素D缺乏低镁血症PTH反应受损危重症患者胰腺炎中毒休克综合征ICU患者EDTA：乙二胺四乙酸；HIV：人类免疫缺陷病毒；ICU：重症加强护理病房。部分GHP有其独特的临床特征，经常作为一个综合征的一部分。虽然许多患者在婴儿期或儿童期起病，但首次出现症状的时间和诊断时间可能相差甚远。因此，所有非手术性HP患者都应考虑GHP，即便是在首次诊断发生在成人期时。治疗1.急性低钙血症的治疗处理原则为补充钙剂和活性维生素D，并需纠正低镁血症。治疗目标为将血钙升至正常低值或略低，缓解临床症状和低血钙的并发症；同时，避免治疗后继发的高钙血症和高钙尿症。对有手足抽搐等低钙血症症状及体征的患者，均需积极采取静脉补钙治疗。用10%葡糖酸钙10～20ml缓慢静脉推注，通常症状立即缓解；如果症状复发，必要时可重复。同时补充骨化三醇，常用剂量为0.25～2μg/d或更大剂量，分次口服。对于病程长、低血钙难以纠正者，予以补镁，有助提高疗效。给予10%硫酸镁10～20ml缓慢静脉注射，如血镁仍低，1h后还可重复注射；肾排泄镁功能正常的患者尿镁可作为体内镁补充适量的指标。2.慢性HP的治疗（1）传统治疗：HP传统长期治疗是口服钙剂、活性维生素D或其类似物，以及普通维生素D。该治疗原理是通过大剂量钙和活性维生素D或其类似物提高肠内钙吸收，进而纠正因肠钙吸收减少和肾脏钙排泄率增加所致的低钙血症。噻嗪类利尿剂能增加肾远曲小管对钙的重吸收，从而减少尿钙排泄，针对大剂量钙剂和活性维生素D或其类似物所致的高尿钙，噻嗪类利尿剂常作为一种辅助治疗方法（表4）。8表4HP传统治疗药物剂量备注钙剂元素钙500～1000mg，2～3次/d以碳酸钙最为常用，需胃酸才能解离为可吸收的钙离子，餐时服用较好。枸橼酸钙含元素钙较碳酸钙低，解离不需要胃酸，任何时间都可服用，尤其适用于胃酸较少者，包括长期服用质子泵抑制剂的患者骨化三醇0.25～2μg/d，必要时每日用量可超过2µg。起效时间1～3日，停药后2～3日作用消失0.5～3µg/d，必要时每可作为骨化三醇的替代品，在肝脏转化为维生素D日用量可超过3µg1,25(OH)2D；服药后1～3日后出现血钙上升，(阿法骨化醇）作用时间为5～7日普通维生10,000～200,000IU/d普通维生素D代替活性维生素D或其类似物时往往需要中毒剂量才能达到疗效，需严密监测血钙，慎防高钙血症的发生噻嗪类利25～100mg/日需警惕低钾、低镁和低钠血症，常需联合补尿剂钾，或与保钾保镁利尿剂如阿米洛利联用，以防止低钾和低镁血症的发生。HP传统治疗的治疗目标为：①减轻低钙血症所产生的症状；②对于HP患者，维持空腹血钙在正常低值或略低于正常，尽可能维持在2.0mmol/L以上；③维持血磷在正常或略高;④避免或减少高尿钙的发生；⑤维持钙磷乘积在55mg2/dL2或4.4mmol2/L2以下；⑥防止肾脏等软组织的异位钙化，如肾结石或肾钙质沉积。一项研究显示，仅34.1%的接受传统治疗的HP患者的4项关键指标（血钙、血磷、钙磷乘积、24小时尿钙）均达标。（2）激素替代治疗：在激素缺乏导致的内分泌疾病中，HP是最后一种应用激素替代治疗的疾病。对于激素缺乏性的内分泌疾病，模拟生理激素分泌模式的激素替代疗法是最理想的治