缺血性卒中抗血小板治疗的选择疗效和安全的两全之策讲课文档

缺血性卒中抗血小板治疗的选择疗效和安全的两全之策第1页，共42页。（优选）缺血性卒中抗血小板治疗的选择疗效和安全的两全之策第2页，共42页。目录

抗血小板药物临床使用循证证据回顾抗血小板药物治疗的疗效与安全共存特殊情况下抗血小板治疗的安全问题100.2015.003.002第3页，共42页。一抗血小板药物临床使用的循证证据回顾第4页，共42页。1.Warden,B.

A.et

al.Nat.Rev.Neurol.8,223–235(2012).2.BiochemicalPharmacology,Vol.59,pp.347–356,2000.\缺血性卒中常用抗血小板药物通过

不同靶点发挥抗血小板作用CilostazolPDEⅢ缺血性卒中二级预防常用抗血小板药物：阿司匹林氯吡格雷西洛他唑缓释双嘧达莫抗血小板药物通过作用于不同靶点发挥不同抗聚集作用100.2015.003.004第5页，共42页。缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究发表1977年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治1988年CAPRIE研究证明氯吡格雷预防缺血性卒中优于阿司匹林ESPS2研究证明阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效优于阿司匹林全球规模最大的IS二级预防试验:PRoFESS发表，证明氯吡格雷与阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效相当1996年2008年2014年新型抗血小板药Vorapaxar获得FDA批准，但因其出血风险被禁用于卒中/TIA/ICH史患者英国最新文章证实氯吡格雷对所有缺血性卒中患者疗效均优于阿司匹林2010年CSPS2研究证明西洛他唑预防IS疗效与阿司匹林相当MATCH研究证明氯吡格雷+阿司匹林不优于氯吡格雷2004年第6页，共42页。单独抗血小板治疗缺血性卒中的循证证据一个是国际卒中研究（IST），在发病48小时内急性期给予患者阿司匹林300mg/d×14天；另一个研究是中国急性卒中研究（CAST），在48小时内急性期给予患者阿司匹林160mg/d×4天。这两种剂量和疗程对于急性期使用抗血小板药是非常重要的，也是我们工作中治疗的理论基础。第7页，共42页。阿司匹林相关循证证据

证明其用于缺血性卒中治疗的有效性1.RuthM.,etal.CurrNeurolNeurosciRep(2013)13:327US阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UKTIA研究DutchTIA研究ATC研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究第8页，共42页。同样，指南对于氯吡格雷的推荐也是基于循证研究证据的CAPRIE研究12004199620082010CARPIE高危亚组研究2PRoFESS研究3PRoFESS亚组研究42014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南引用的氯吡格雷单药治疗临床研究

1.Lancet.1996;348:1329-392.Stroke2004;35:528-532

3.NEnglJMed2008;359-373

4.Stroke2010;41(4):732-8虽然与2011年指南相比，并未增加氯吡格雷新的证据，但在2014AHA/ASA二级预防指南中，对氯吡格雷的单独推荐提示了专家组对氯吡格雷在卒中/TIA二级预防中重要作用的重视第9页，共42页。双联抗血小板治疗降低缺血性卒中复发风险的证据第10页，共42页。AHA/ASA指南对高危患者——sICAS治疗推荐意见的变迁颅内主要动脉狭窄度推荐不推荐不确定2006二级预防指南1——————血管成形术或支架术（Ⅱb类，C级）2011二级预防指南250-99%阿司匹林50-325mg（Ⅰ类，B级）颅内外搭桥术（Ⅲ类，B级）血管成形术或支架术（Ⅱb类，C级）2014二级预防指南350-99%阿司匹林325mg（Ⅰ类，B级）颅内外搭桥术（Ⅲ类，B级）单药氯吡格雷，阿司匹林+缓释双嘧达莫，西洛他唑（Ⅱb类，C级）狭窄度50-69%者，血管成形术或搭桥术（Ⅲ类，B级）70-99%30天新发缺血性卒中/TIA，氯吡格雷75mg+阿司匹林服用90天（Ⅱb类，B级）Wingspan支架初始治疗（Ⅲ类，B级）血管成形术或非Wingspan支架术（Ⅱb类，C级）强化内科治疗后卒中复发患者，血管成形术或支架术的应用（Ⅱb类，C级）双抗治疗后疾病进展患者血管成形术或支架术的应用（Ⅱb类，C级）Stroke.2006;37:577-617;2..Stroke.2011;42:227-276;3.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024第11页，共42页。双联抗血小板治疗降低缺血性卒中复发风险的证据第12页，共42页。CHANCE研究设计NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.Day1Day2-21Day22-90阿司匹林+氯吡格雷组阿司匹林75-300mg

+氯吡格雷300mg阿司匹林75mg

+氯吡格雷75mg氯吡格雷75mg

+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-300mg

+安慰剂阿司匹林75mg

+安慰剂阿司匹林75mg

+安慰剂CHANCE研究的给药方案该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）第13页，共42页。主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林发生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3个月新发卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）<0.001第14页，共42页。二抗血小板药物治疗的疗效与安全第15页，共42页。“抗血小板药是一柄双刃剑”

“临床医生有必要综合评估长期抗血小板治疗的获益和风险”。

——《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012年更新版）》1.中国内科杂志.2013;52(3):264-270.第16页，共42页。出血是抗血小板治疗中最具有临床意义的

安全性问题1.RobertGuthrie,etal.AdvTher(2011)28(6):473-482.主要不良事件临床意义关联因素程度临床试验相关结果发生率出血最重要出血疾病史；活动性胃出血；胃溃疡重度中度轻度阿司匹林单药及含阿司匹林的双抗出血风险高于氯吡格雷单药1/500病例年头痛一过性用药初始1个月-主要由含缓释双嘧达莫的抗血小板治疗导致用药第1天67%；第9-10天降至3%药物过敏-----胃肠道不适-----TTP(血小板减少性紫癜)---氯吡格雷和噻氯匹定会发生(机制不明)氯吡格雷：1/370万；噻氯匹定：1/5000100.2015.003.005第17页，共42页。单药抗血小板治疗的疗效安全

用阿司匹林预防心脑血管事件的患者，差不多每1000人里面增加0.3例颅内出血的风险，但与它的获益相比，代价是微不足道的。第18页，共42页。双联抗血小板治疗的疗效安全有一篇经典的文献，即双抗对上消化道出血的风险。与阿司匹林单药相比较，如果用两种抗血小板药的话，上消化道出血的风险是翻番的。但无疑我们最担心的就是颅内出血。第19页，共42页。CHANCE研究

轻型卒中/TIA患者早期短期服用

氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.安全性终点ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68轻度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09第20页，共42页。脑梗死出血性转化脑梗死出血性转化（HT）是指缺血性脑卒中梗死区内继发性出血，脑CT显示在原有的低密度病灶内出现散在或局限性高密度影。脑梗死出血性转化是脑梗死的自然转归过程之一，亦可出现于溶栓及使用抗凝、抗聚等药物治疗之后，大多为无症状性脑梗死出血性转化，但严重者可导致病情急剧恶化，甚至使患者死亡。第21页，共42页。HT的流行病学数据报道为3%-44%，大面积梗死后出血发生率为30%-70%，脑CT扫描研究显示发生率为5%~15%，病理解剖研究显示发生率为50%~70%。心源性脑栓塞、大面积脑梗死、占位效应、早期低密度征、年龄大于70岁、应用抗栓药物（尤其是抗凝药物）或溶栓药物等会增加出血转化的风险。没有接受抗栓或溶栓治疗的脑梗死患者，发生致死性的HT不常见。第22页，共42页。

HTCT分型

HT分为2类4个亚型：出血性梗塞（hemorrhagicinfarction,HI）与脑实质出血（parenchymalhematoma,PH）①HI1：围绕梗塞灶边沿的小出血点②HI2：在梗塞灶内出血点融合但没有占位效应③PH1：血肿体积≤30%的梗塞灶，仅有轻度的占位效应④PH2：致密血肿体积＞30%的梗塞区，且有显著的占位效应，或者在梗塞灶以外任何部位有出血性损伤。CT片上有多于一处的出血灶，要归为HT2或PH2。第23页，共42页。HI1：围绕梗塞灶边沿的小出血点第24页，共42页。HI2：在梗塞灶内出血点融合但没有占位效应第25页，共42页。PH1：血肿体积≤30%的梗塞灶，仅有轻度的占位效应第26页，共42页。PH2：致密血肿体积＞30%的梗塞区，且有显著的占位效应，或者在梗塞灶以外任何部位有出血性损伤。第27页，共42页。哪些患者在积极抗栓治疗中，

容易从缺血状态演变成出血性的梗死？

第28页，共42页。出血性转换的危险因素（包括非急性期）•心源性栓塞：大面积脑梗死、既往出血史、血小板计数低和超敏C反应蛋白高水平•动脉-动脉栓塞•高龄>70岁•抗栓治疗（尤其是抗凝治疗），溶栓治疗•卒中严重程度，梗死体积•脑叶部位怀疑CAA、脑白质疏松、既往卒中史等•高血压•透析患者的eGFR（估算的肾小球滤过率）•微出血第29页，共42页。

对出血转化的建议

（中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010）

研究显示无症状性出血转化的预后与无出血转化相比差异并无统计学意义，目前尚缺乏对其处理的研究证据，目前对无症状性出血转化者尚无特殊治疗建议。有研究指出HT提示早期血管再通，预示较好的早期（入院后第5天）临床结局。无占位效应的对预后没有显著影响，有占位效应的预后差。第30页，共42页。

推荐意见

（中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010）

症状性出血转化：停用抗栓治疗等致出血药物（Ⅰ级推荐，C级证据）；与抗凝和溶栓相关的出血处理参见脑出血指南。何时开始抗凝和抗血小板治疗：对需要抗栓治疗的患者，可于出血转化病情稳定后7～10

天开始抗栓治疗；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林。第31页，共42页。三特殊情况下抗血小板治疗的安全问题第32页，共42页。1.阿司匹林治疗失败，增加剂量or双抗？第33页，共42页。2014年5月1日发布的二级预防指南中，非常明确的推荐是对于服用阿司匹林过程中发生IS的患者，没有证据表明增加剂量会获益。第34页，共42页。CHANCE研究须掌握好双抗的适应人群和疗程该研究入选的都是高风险的TIA/小卒中患者，双抗的疗程是3周，双抗组和单抗组的终点无差异。两组发生颅内出血均为0.3%，一组为7例，一组为8例，但两组出血导致死亡并无差异。低危患者不适用这一方案，出血风险高的患者也不适用这一方案。第35页，共42页。2.小卒中（包括腔梗）或TIA非急性期

能否双抗？第36页，共42页。2014年5月1日的新版指南中明确指出，小卒中或TIA已经发生几天或几年，阿司匹林+氯吡格雷长期治疗（2-3年），较单药显著增加出血风险，不建议常规长期治疗预防卒中复发。这一证据主要来自SPS3研究，研究入选经MRI证实的近期症状性腔梗患者（小于2cm，180天），进行双抗治疗3年多。但双抗治疗并没有降低卒中复发，反而增加了出血风险。尽管颅内出血没有增加，但全身性各系统的出血风险显著增加。因为出血的并发症，全因死亡增加了50%。第37页，共42页。3.脑白质高信号且伴危险因素的个体能否双抗？第38页，共42页。