第十三章心血管药物下讲课文档

第十三章心血管药物下第一页，共44页。优选第十三章心血管药物下2第二页，共44页。ABCDE第三页，共44页。

第五节

血脂调节药

PlasmaLipidsRegulators

第四页，共44页。血脂（Blood-Lipid）血脂是血液中所含有的脂质成分的总称如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯结合成脂蛋白于血液中运转A4mLsampleofhyperlipidemicbloodwithlipidsseparatedintothetopfraction第五页，共44页。与载脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）预防高脂血症引起高脂血症第六页，共44页。高脂血症高脂血症

空腹血清总胆固醇>572毫摩尔/升

血清甘油三酯>1.70毫摩尔/升

加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础第七页，共44页。

调血脂的重要性

调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段第八页，共44页。调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）β-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物

烟酸类烟酸苯氧乙酸类吉非罗齐第九页，共44页。重点药物一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)

–洛伐他汀阿托伐他汀二、苯氧烷酸类药物

–吉非罗齐三、烟酸及其衍生物

–烟酸第十页，共44页。一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物第十一页，共44页。HMG-CoA还原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶第十二页，共44页。1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇美伐他汀（Mevastatin）发现第十三页，共44页。后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物第十四页，共44页。HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点三部分组成

内酯环

氢化萘环

中间链洛伐他汀→活性必需

→α位通常连有酯基

→乙基或乙烯基第十五页，共44页。结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解产物β-羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀理化性质

第十六页，共44页。体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂第十七页，共44页。代谢第十八页，共44页。药理作用可竞争性抑制HMG-CoA还原酶使内源性胆固醇合成受阻–选择性高–能显著降低LDL水平–并能提高血浆中HDL水平第十九页，共44页。辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍辛伐他汀第二代他汀类药物洛伐他汀第二十页，共44页。普伐他汀Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物第二十一页，共44页。因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀类药物全合成品第二十二页，共44页。Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首阿托伐他汀钙第三代他汀类药物第二十三页，共44页。结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙第二十四页，共44页。阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。第二十五页，共44页。阿托伐他汀钙的专利状况阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7第二十六页，共44页。世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景第二十七页，共44页。第二十八页，共44页。“超级他汀”匹伐他汀钙瑞舒伐他汀钙第二十九页，共44页。他汀类药物构效关系第三十页，共44页。第三十一页，共44页。第三十二页，共44页。二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物

–苯氧乙酸类:吉非贝齐–烟酸类第三十三页，共44页。一、苯氧乙酸类

吉非贝齐吉非罗齐Gemfibrozil第三十四页，共44页。1、结构与化学名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid吉非贝齐第三十五页，共44页。结构特点羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物芳基脂肪酸第三十六页，共44页。2、发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用第三十七页，共44页。对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用

氯贝丁酯2、发现第三十八页，共44页。评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；应用于临床的约30个Gemfibrozil代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。2、发现第三十九页，共44页。白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。

3、理化性质第四十页，共44页。4、合成丙二酸二乙酯合成法第四十一页，共44页。