超重肥胖对女性行辅助生殖助孕结局的影响及其作用机制2025

超重/肥胖对女性行辅助生殖助孕结局的影响及其作用机制2025作为21世纪公共卫生严峻的挑战之一，肥胖不仅是多因素引起的代谢性≤BMI<24.0kg/m2属于正常人群，24.0kg/m2≤BMI<30.0kg/m2被界定为超重，BMI≥30.0kg/m2为肥胖[1]。尽管存在公共卫生干预措施，肥胖人群仍日益增多，根据2023年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)估计，到2030年，全球将有超过10亿成年人肥胖[2]。超重和肥胖不仅通过子宫内膜病理改变、排卵障碍及月经不调等影响女性自然受孕[3-4],同样也影响接受辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)女性的生育结局。许多研究已经探索了ART在超重和肥胖女性群体中的疗效，多数研究表明，超重高，取卵和胚胎移植操作的难度增加[5-8]。Provost等[5]报道的2008—2010年的新鲜周期数据显示，随着BMI增加，妊娠结局逐渐恶化，获卵数量及高质量胚胎数量与BMI成反然而，2021年美国的一项研究共纳入7370个新鲜周期移植患者，并根据WHO制定的BMI分级标准将患者分为正常体质量(18.5kg/m2≤BMI<25.0kg/m2)、超重(25.0kg/m2≤BMI<30.0kg/m2)、I级肥胖(30.0kg/m2≤BMI<35.0kg/m2)、Ⅱ级肥胖(35.0kg/m2≤BMI<40.0kg/m2)、Ⅲ级肥胖(40.0kg/m2≤BMI<50.0kg/m2)和IV级肥胖(BMI≥50.0kg/m2),结果显示，不同BMI分组之间临床妊娠率差异无统计学意义，但BMI的增加与活产率的下降相关[6]。2022年中国一项纳入2569个新鲜移植周期的前瞻性研究并未观察到BMI对行体外受精(invitrofertilization,IVF)或卵胞质内单精子注射2023年中国的一项纳入6569个新鲜移植周期的回顾性队列研究同样支持这一结论[8]。与其他研究不同，上述两项研究的BMI分级均采用中果造成影响。多数研究都是以BMI为分类标准的回顾性研究，但BMI只近年来，一些研究开始采用体脂百分比(percentage进行分类，将%BF≥31%界定为超重，%BF≥35%界定为肥胖，研究显示在IVF新鲜周期中，%BF与早孕结局(即着床率、生化妊娠率、临床妊娠率)无关[9-10]。2021年的一项大样本量前瞻性研究显示，在IVF周期中，以%BF界定的肥胖女性比非肥胖女性囊胚形成率略高，但流产率及活产率差异均无统计学意义[9]。此外，胚胎移植方式也可能对研究响的研究都是基于新鲜胚胎移植[5-6],在一些基于复苏周期移植的研究中并未观察到BMI对临床妊娠率及活产率存在影响[9,11-12]。2023年一项研究共纳入44773个样本，并根据中国标准进行BMI分组，比较不同BMI组在新鲜周期及复苏周期中的妊娠结局。研究表植周期中，超重及肥胖组临床妊娠率显著增量代谢，促进胚胎发育[13]。与之相反，一项纳入56564个样本，采用WHO标准进行BMI分级的整倍体冻胚移植研究表明，BMI增加与临床妊娠和活产减少相关[14]。这两项研究的样本量及BMI分类标准存超重和肥胖在ART治疗，尤其是IVF进程中带来的影响及基础机制仍在需要更有力的研究，探究育龄期女性超重和肥胖对AR及潜在机制，为寻求ART治疗的超重及肥胖女性制定最优的治疗方案。的临床妊娠率和活产数[15],证明超重及肥胖对卵母细胞的质量造成一定的影响。临床研究显示，与行ART的正常BMI女性相比，超重和肥胖的ART女性卵巢对促性腺激素(gonadotropin,Gn)反应性降低，获得的卵母细胞数量减少，质量降低，周期取消率升高[16-17]。肥胖对于脑-垂体-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovar微环境的改变。脂肪组织是一个多功能的内分种因子。过量的脂肪组织释放多种促炎蛋白，加胰岛素抵抗和脂肪生成，影响HPO轴的完整及Gn的合成与释放，主要表现为高黄体生成素(luteinizinghormone,LH)、低卵泡刺激素 (follicle-stimulatinghormone,FSH制卵泡生长发育，持续的高水平LH无法诱导排卵，低水平FSH不足以促使卵泡成熟，三者共同作用，导致卵泡发育障碍及排卵障碍[18]。动物模型对此结论提供了支持，在高脂饮食导致的瘦素抵抗可能抑制下丘脑中Kisspeptin神经元活性，影响促性腺激素释放激素神经元释放激素，从而导致生殖功能受损[19]。卵泡液作肥胖女性与正常BMI女性相比，卵泡液微环境中的差异，主要表现为瘦素、胰岛素、甘油三酯、炎性介质[肿瘤坏死因子-a IL)-6、IL-10、IL-1β等]以及葡萄糖和高密度脂蛋白浓度的升高[20]。其中，瘦素是卵母细胞发育成熟的重要预测因子[21]。正常范围的血清瘦素水平(10~20ng/mL)与Gn和生长因子共同作用，维持卵巢颗粒细胞功能和黄体功能，促进卵子成熟，而肥抑制颗粒细胞的增殖，促进其凋亡[19,21],即瘦素对卵泡的形成影响具有双相性。2022年的一项meta分析证明，肥胖女性血清或卵泡液内瘦素的水平升高与IVF周期的妊娠率呈负相关[22]。此外，超重及肥胖障碍[23]。其中线粒体损伤对卵母细胞成熟和胚胎发育的影响显著[24]。2024年的一项研究从分子水平上揭示，肥胖可通过抑制AMP激活的蛋导致卵母细胞中线粒体核苷酸变异增多，线卵母细胞中的线粒体DNA异质性还会传递给子代，增加子代患线粒体代谢性疾病相关风险，如肥胖和2型糖尿病[25]。此外，Morimoto等[26]细胞的代谢障碍，影响卵母细胞成熟发育。应还可能通过PI3K、AKT和FoxO3基因表达模式的失调，诱导细胞周期停滞，导致卵泡生长早期阶段的颗粒细胞凋亡[27]。供卵为研究超重及肥胖对卵母细胞和子宫内膜的影响提供了宝贵研究模型。2016年Provost等[28]研究显示，即使供者BMI正常，肥胖受者的胚胎着床率、妊娠率和活产率仍低于BMI正常的对子宫内膜容受性存在影响[29]。但由于供卵模型样本量的限制，其结明了肥胖对子宫内膜容受性的影响[30]。2021年的一项研究指出，血度升高会对子宫内膜容受性产生不利影响[31]。在肥胖女性中观察到较高的整倍体胚胎流产率，境相关[32]。由于伦理的限制，目前对超重和肥胖如何影响子宫内膜的WOI)的改变与脂质代谢紊乱。WOI是人子宫内膜最易接受胚胎的关键时期，对胚胎着床至关重要，一般为分泌期的第3~6天。在多项研究中，超重及肥胖对WOI的影响已经得到证实[31,33-34],但其确切影响在各研究中存在矛盾。2021年Bellver等[34]的研究显示，肥胖可能会使子宫内膜WOI后移，从而影响胚胎种植，且随着BMI增加，后移时间也会延长。而Mccoski等[35]等研究显示，肥胖绵羊子宫内膜SPPI等[35]的研究在自然受孕状态下进行，这可能是造成二者研究结论差异的原因。有更多研究认为，肥胖可能会影响子宫内膜着床期基因表达[33,36]。达下调，表明减重会改善肥胖PCOS女性的子宫内膜接受能力[36-37]。在脂质代谢方面，肥胖所引发的脂肪因子紊乱会影响子宫内膜细胞功能 [38]。有研究表明，肥胖小鼠蜕膜中SOCS3和PTPN2蛋白表达增加，细胞的重塑[37]。另一种脂肪因子TNF-a在肥胖小鼠子宫内膜环境内水平升高，可能会导致子宫内膜的胰岛素信号通路的局部炎性状态，影响胚胎着床[39]。此外，肥胖环境下自噬系统的激活失败也是子宫无法正常蜕膜化的可能原因[40]。肥胖对植入前胚胎质量的影响一般基于卵母细卵母细胞的IVF周期中，与正常体质量女性相比，肥量较差的胚胎[41]。研究显示，孕前和孕期母体肥胖均会导致小鼠早期胚胎发育延迟及胎鼠生长迟缓[42]。Han等[43]观察到肥胖小鼠可发育至卵裂期的胚胎减少，胚胎的非整倍体率增加，囊胚发育等[44]研究显示肥胖还会在分子水平上加重胚胎玻璃化的损伤。在2021年的一项高脂饮食喂养的恒河猴模型实验中脂的增加，囊胚形成数量显著减少，出现胚胎发育停滞的概率较大[45]。的关系[46-48]。一项6500个IVF周期的回顾性队列研究显示，BMI与胚胎质量(卵裂球数、胚胎碎片率)无显著相关性[47].2021年Bellver等[48]的研究显示，在肥胖女性中，尽管其胚胎早期发育较慢，但第5天和第6天囊胚形成率及胚胎质量并未降低。然而，这两项研究均为回顾性研究，并缺乏对可能混杂因素的调整，可能会对研究结果造成影响。2021年一项纳入1889个IVF治疗周期的前瞻性队列研究显示，肥胖患者的囊胚形成率较正常体质量组女性略高[49]。与其他研究相比，该研究所有周期都通过ICSI授精，Kim等[49]认为，ICSI授精方式可能一定程度上规避了超重及肥超重和肥胖对胚胎质量的影响可能是由于受精前卵母细胞存在缺陷。Ravisankar等[45]认为，体内高脂环境会导致卵泡液中抗炎因子缺少，从而限制卵母细胞在IVF后产生囊胚的潜力。Boudoures等[50]的研2021年的一项研究提出，这些负面结果的出现可能归因于端粒酶的活性降低，导致早期胚胎端粒长度下降[51]。DOHaD)假说认为，发育关键期的环境暴露，可能对子代健康产生终生影响。母体肥胖会产生一种以高糖、高炎症、心病、中风、肥胖、2型糖尿病等[52]。研究表明，母亲超重及肥胖与子代过敏性疾病、脑发育、智力、认知及心理障碍均相关[53-55]。2022年Basak等[55]研究显示，母体肥胖对胚胎脑发育的影响可能与肠道微生物群相关，但机制尚未明确。此外，母体风险的增加[56]。母亲肥胖已被证实可以永久改变子代各种代谢控制过程。在分子水平上，母体环境变化可能通过甲基和器官发生表观遗传修饰，这种改变可能通子细胞，影响一些代谢和发育基因的表达[57-58]。要场所，胎盘在整个妊娠期间具有物质交换功能。Kelly等[59]研究认为，胎盘具有营养传感器的功能，可根据母体营养状况进行信号调节，以调控胎盘转运功素、瘦素及低脂联素水平会激活胎盘中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号，增加胎盘蛋白质合成和营养运输，导致胎儿过度生长和后代肥胖。此外，肥胖还可能通过脂毒性和氧化应激反应影响胎盘功能[60]。2021年一导胎盘的氧化应激和炎症反应[61]。过饮食及生活方式的改变改善超重及肥胖女性ART结局表明抗氧化剂和多不饱和脂肪酸的摄入在改善肥