胆道恶性肿瘤围手术期化疗及联合治疗策略的进展2025

胆道恶性肿瘤围手术期化疗及联合治疗策略的进展2025cholangiocarcinoma,eCCA)和胆囊癌(gallbladdercancer,GBC),其中肝外胆管癌进一步分为肝门部胆管癌(hilarcholangiocarcinoma,hCCA)和远端胆管癌(distalcholangiocarcinoma,dCC尽管病理切缘阴性的根治性切除(RO)是目前唯一可能治愈BTC的方法，但多数病人在确诊时已处于中晚期，RO切除率仅为20%～30%,且术后复发转移率高，导致5年总生存率(overallsurvival,OS)仅为5%~15%[2-3]。目前，围手术期治疗策略已被证实可改善多种实体瘤远期预后，其在BTC领域的研究亦逐步展开[4]。其挑战在于：一方面，新明确；另一方面，辅助治疗对不同分型病人的真实1、新辅助治疗人[5]。此类病人推荐在多学科综合治疗协作组(multidisciMDT)指导下进行个体化评估与治疗策略制定，以提高手术安全性与RO切除率。方案在晚期BTC病人的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为26.1%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为81.4%[6]。oncologyGroup,ECOG)体能状态评分良好的病人，经3个周期GC方案治疗后RO切除率达62.5%,DCR为85%,中位总生存期延长至27.8方案)并延长疗程，RO切除率和DCR分别达到61.9%、79.2%[8]。全身效果，理论上可进一步提高手术切除率、延长生存期[9]。目前，回顾性研究结果显示，吉西他滨联合放疗的RO切除率为96%,3年OS为75%;Jung等[11]报道，5-FU或吉西他滨联合外照射放射治疗亦有一定降期效果。2025年，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中发布的POLCAGBⅢ期试验结果显示，GC+替吉奥(GCS方案)联合放疗较单纯化疗显著提高RO切除率(51.6%vs.29.7%)和总生存期(21.8个月Vs.10.1个月),且显示出良好的安全性[12]。近年来，BTC新辅助DEBATE研究结果显示，GC联合程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抑制剂度伐利尤单抗较单用GC可显著提高ORR(36%vs.7%)、DCR(89%vs.50%)和RO切除率(61%vs.36%)[13]。多中心Ⅲ期随机对照试验TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究在晚期BTC病人中亦证实联合ICIs的生存获益，为新辅助治疗提供重要依据[14-15]。在靶向治疗方面，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyroskinaseinhibitors,TKIs)联合ICIs及化疗的方案正在被探索性应用于及免疫联合方案的降期潜力，相关研究概况如表1所示。这些研究普遍纳入无远处转移但伴高风险因素的ECOG0～1分病人，并强调治疗过程中BTC新辅助治疗需要综合肿瘤亚型、功能评分及伴随疾病进行精者可尝试多药联合方案[如GAP、GCS或FOLFIRINOX(5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂)],但建议初期减量并加强支持治疗[16-18];阳性者亦可考虑ICIs单药；治疗期间需采用影像学检查(CT、M2转化治疗段，但适用人群存在显著差异。新辅助治疗通常应用于边界可切除病人；而转化治疗则主要针对初诊时因技术或肿瘤统性治疗实现肿瘤降期，进而获得根治性手术机会[20]。因此，转化治疗方案须兼顾较高的ORR和可接受的安全性，以最大程度提升肿瘤可切线治疗策略。Kato等[21-22]报道，吉西他滨单药或GC方案可使18%~26%的局部晚期病人实现RO切除，转化手术者生存期显著优于单纯化疗者。2020年，一项多中心回顾性研究纳入24例接受转化手术的BTC病人，RO切除率为83%,5年OS为43.2%,中位总生存期为57.4个月，明显优于未手术组的14.4个月[23]。然而，上述研究多为回顾疗在提升转化率方面表现出一定潜力。Shroff等[16]开展的Ⅱ期研究中，12例病人使用GAP方案后进行转化手术，ORR为37%,但存在较高的≥Ⅲ级毒性反应发生率(58%)。与之相比，吉西他滨+白蛋白紫杉醇(AG方案)在单中心研究中显示出较好的耐受性和转化潜力[24-25]。2025年，一项纳入96项研究的Meta分析结果显示，在不可切除BTC病人中，接受转化手术者的中位总生存期为36.8个月，显著优于未手术组的22.4个月(HR=0.39,P<0.001),其长期生存与初始可切除病人相当[26]。转化手术需要较高的ORR才能创造手术机会，而单药化疗的反应率相对较低，多项研究表明，ICIs联合TKIs和化疗可病人的转化成功率。一项Ⅱ期临床研究结果显示他滨+奥沙利铂(GEMOX方案)治疗晚期BTC病人的ORR达53.8%,中位总生存期为11.8个月[27]。Shi等[28]在GEMOX基础上联合特瑞普利单抗和仑伐替尼治疗晚期iCCA,ORR高达80%,DCR达93.3%,中位总生存期和无进展生存期分别为22.5、10.2个月，3例(10%)单抗(GOLP方案)治疗局部晚期BTC,ORR为56%,52%的病人实现RO切除。Fan等[30]在一项前瞻性Ⅱ期多中心研究中同样采用GOLP方案，ORR达43.9%,DCR为87.8%,48.8%病人实现RO切除。尽管现有研究证据显示，TKIs联合ICIs策略可提升转化成功率，但多为单《胆道恶性肿瘤转化治疗专家共识(2025)》提出，化疗方案应根据病人肝功能、胆道梗阻、感染状态及分子特征个体化制定，优选高用毒性较低或减量方案。治疗过程中应每2个周期评估疗效并动态调整，在药物累积毒性可控的前提下，建议延续原治疗方案完成6~8个周期的“不可切除BTC”的定义尚无统一标准，影响了跨研究的结果可分期系统(2017年第8版),hCCA侵犯门静管的肿瘤侵及对侧的门静脉或肝动脉，则无法行认为在此种情况下，若结合积极的血管切除和重建，仍有机会实现RO切除[31]。Kato等[21]提出局部晚期不可切除BTC包括血管受累无法重建、胆管广泛侵犯或残肝体积不足等情者中心结合胰腺癌的边界可切除和局部进展期标准，提出“新华标准”,以指导GBC病人转化治疗和新辅助治疗的分型决策[20,32]。转化治疗为初始不可切除BTC病人提供了根治性治疗机会。三药或四药联合方案在提升ORR与RO切除率方面展现出良案RO切除率已>50%。但现有证据多来自非随机、单中心研究，缺乏统临床转化治疗的标准化与精准化实践[23]。3辅助治疗：即使已进行RO切除手术，BTC仍具有较高的复发风险。术2002年，日本一项针对可切除胆胰系统肿瘤的Ⅲ期多中心研究结果发现，术后接受丝裂霉素C+5-FU(MF方案)辅助化疗的GBC病人，其5年OS显著提高(26.0%vs.14.4%),但治疗获益主要集中于非RO切除病人亚组[33]。此后，多项Ⅲ期临床研究进一步探索了根治术后辅助化疗的价值。日本一项多中心Ⅲ期试验BCAT研究以eCCA病人为研究对象，比较术后吉西他滨与观察组的临床疗效，总生存期(62.3个月vs.63.8个月)和无复发生存期(36.0个月vs.39.9个月)方面差异均无统计学意义[34]。法国Ⅲ期随机对照试验PRODIGE12/ACCORD-18研究评估术后GEMOX方案的辅助疗效，尽管GEMOX组病人的无进展生存期更长(30.4个月vs.18.5个月),但总生存期并未明显改善[35]。英国多中心Ⅲ期随机对照试验BILCAP研究系统评价了卡疗的疗效[36]。共纳入447例iCCA、eCCA和GBC病人，采用意向性治疗(intention-to-treat,ITT)和符合方案(per-protocol,PP)双重分析方法。ITT分析中，卡培他滨组中位总生存期为51.1个月，虽优于对照组(36.4个月),但差异无统计学意义(HR=0.81,P=0.097);ASCOT研究在亚洲人群中进一步验证了替吉奥的疗效，3年OS达77.1%,显著优于观察组的67.6%[37]。基于上述证据，卡培他滨和替吉奥已被国内外多部指南推荐为BTC术后辅助化疗的首选方案[2,38-39]。79例RO/R1切除后病人，评估GEMOX方案化疗后序贯放疗联合卡培他滨同步治疗的效果，结果显示，中位总生存期达35个月，2年OS为65%,但因缺乏Ⅲ期试验结果验证，结论仍需辩证看待[40]。根据我国《胆道恶性肿瘤全程规范化管理中国专家共识》,对于分期为T2期及以上的根治性切除术后病人，以及R1切除或淋巴结转移阳性病人，可考虑用5-FU或卡培他滨行术后辅助同步放化疗。ICIs联合方案在BTC术后辅助治疗中同样ACTIVE研究结果显示，替雷利珠单抗人的无病生存期[41];全球多中心Ⅲ期试验ARTEMIDE-Biliary01研究正在评估PD-1/T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域[T-cellimmunoglobulinandinhibitorymotifdomain,TIGIT]双抗Rilvegostomig联合化疗的疗效[42]。正在进行中的多中心随机对照试验ChiCTR2400088474评估替雷利珠单抗联合卡培他滨用于根治术后BTC病人辅助治疗的价值。肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB)状态分层，并术后循环肿瘤DNA(circulatingtumor