泰它西普在儿童免疫性肾小球肾炎中的应用专家建议2025

泰它西普在儿童免疫性肾小球肾炎中的应用专家建议2025儿童免疫性肾小球肾炎(glomerulonephritis,GN)主要是由于复杂免疫网络异常激活介导的异质性肾脏疾病[¹,是导致终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)的主要原因之一。其常见病理类型包括微小病变FSGS)、IgA血管炎肾炎(IgAvasculitisnephritis,IgAVN)、狼疮MN)、C3肾小球病(C3glomerulopathy,C3G)等[2]。目前临床治疗主要依赖糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitors,CNI)、吗替麦考酚酯(Mycophenolatemofetil,MMF(Cyclophosphamide,CTX)等免疫抑制剂，但部分患儿对传应不佳，且长期使用可引发感染、代谢紊乱、[3]。随着对GN发病机制研究的不断深入，诸多重要免疫通路及分子靶点相继被发现并用于临床试验或实践中[¹,推动治疗从传统广谱免疫抑制向精准调控特定免疫环节转变，为改善患儿预后带来希望。泰它西普(Telitacicept)是一种跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用蛋白时特异性结合B淋巴细胞刺激因子(Blymphocytestimulator,BLyS)及增殖诱导配体(aproliferation-inducingligand,APRIL),从而阻断B淋巴细胞成熟分化、浆细胞形成及抗体产生[4]。泰它西普作为全球首个获批的BLyS/APRIL双靶点制剂，于2021年3月9日获中国国家lupuserythematosus,SLE)的治疗，并在多种免疫相关疾病中展现出良好治疗潜力。目前，泰它西普在儿童GN中的临床应用尚处于早期探索入认识。文献检索表明，泰它西普在GN的研究主要集中于LN、IgAN及点聚焦泰它西普在上述3种GN中的应用，并就用药时机、治疗方案及安全性监测等方面提出指导建议，以期为临床医师提供参考。1泰它西普的作用机制泰它西普是一种通过重组DNA技术将TACI受体胞外域与IgG1-Fc片段连接的全人源融合蛋白，可同时靶向B淋巴细胞成熟过程中的2个关键细胞因子BLyS和APRIL:通过阻断BLyS信号，抑制未成熟B淋巴细胞减少抗体产生[8-10],为其在免疫介导GN的治疗提供理论依据。临床研究数据表明，泰它西普在SLE/LN和IgAN/IgAVN患者中展现出明确的低血清抗双链DNA(anti-dsDNA)抗体水平(治疗12个月降幅78.6%~88.2%)[11-12],同时提高系统性红斑狼疮反应者指数-4(systemiclupuserythematosusresponderindex-4,SRI-4)应答率、狼疮低疾病活动度(lupuslowdiseaseactivitystate泰它西普可显著降低循环中半乳糖缺陷型IgA1(galactose-deficientIgA1,Gd-IgA1)(降幅43.9%～50.4%,P<0.001)及其IgG/poly-IgA免疫复合物(降幅31.7%～67.2%,P<0.01)水平，并伴随24h尿蛋白定量降低(降幅25%～49%)和估算肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)的改善[2.34～4.32mL/(min·1.73BLyS(调控未成熟B淋巴细胞存活)和APRIL(驱动浆细胞分化),同GN提供从分子机制到临床疗效的精准干预策2文献检索及专家建议形成方法工作组全面评估了泰它西普在GN中的应用情况，检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrane国知网和万方数据库，检索时间从建库至2025年3月，检索关键词包括“微小病变病/minimalchangedisease”“IgA肾病/IgAnephropathy”“系统性红斑狼疮/systemiclupuserythematosus”“狼疮性肾炎/lupusnephritis”“IgA血管炎肾炎/IgAvasculitisnephritis”“紫癜性肾炎/Henoch-Schnleinpurpuranephritis”“膜性肾病/membranousnephropathy”“局灶节段性肾小segmentalglomerulosclerosis”和“泰它西普/Telitacicept”等，以机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究、病例对照研究、SLE/LN31篇，IgAN10篇，IgAVN3篇，MN3篇(均为病例报道),MCD1篇(病例报道),其他病种未见相关报道。结合检索结果，经核心专家组充分讨论，聚焦于泰它西普在儿童LN、IgAN及IgAVN3种疾经系统筛选，共纳入26篇符合方法学质量标准的核心文献，其中包括系统评价/Meta分析1篇，RCT研究3篇和真实世界临床研究22篇。研究聚焦于以下3种疾病：SLE/LN18篇，涵盖17项成人研究和1项儿童研究；IgAN5篇，包含4项成人研究及1项儿童研究；IgAVN3篇，均为儿童研究。需要说明的问题：为保证内对2025年4月发表的一篇儿童相关文献[21]进行了补充纳入。2.2专家建议形成方法工作组由来自全国的59位专家组成，涵盖儿童肾脏风湿病(28人，47.5%)、儿童肾脏病(20人，33.9%)、儿童风湿病(7人，11.9%)、成人风湿病(2人，3.4%)、成人肾脏病(1人，1.7%)和临床药学(1人，1.7%)等领域。专家来自全国41家三级甲等医院。基于改良德尔菲法原应用的推荐意见草案。组织2次专家会议进行讨论，并根据反馈意见修改完善。推荐意见采用电子问卷进行投票，每位专家按5分制量表评分(5分表示完全同意，1分表示完全反对)。达成推荐意见的标准为：同意(评分≥4)的人数不少于50%,且反对(评分≤2)比例低于20%,否则无3、相关定义3.1.1SLE治疗反应评估标准定义为SLE活动性评分(systemiclupuactivityindex,SLEDAI)≤4;且主要器官系统无疾病活动(无发热、无溶血性贫血、无胃肠道疾病活动等),无新发SLE疾病活动；医师总体评估(physician'sglobalassessment,PGA)得分≤1;泼尼松龙 (或等效激素)剂量≤7.5mg/d;维持使用耐受性良好的免疫抑制药物和生物制剂。针对儿童SLE患者修订的cLLDAS(childhood激素剂量调整为泼尼松龙(或等效激素)剂量≤0.15mg/(kg·d),最定义为SLEDAI=0(不考虑血清学指标);PGA得分<0.5;泼尼松龙(或等效激素)剂量≤5mg/d;使用抗疟药物、稳定的免疫抑制药物和生物制剂。3.1.1.3SRI-4[27]定义为SLEDAI评分下降≥4分；英岛狼疮评定组指数(BritishIslesLupusass评估中无新的器官达到A等级，或新的器官不超过1个B等级；PGA升高≤0.3分。定义为24h尿蛋白定量<0.5g/d[2024改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO)LN临床实践指南定义<18岁儿童患者24h尿蛋白定量<0.5g/1.73m²或0.3g/m²],或尿蛋白/肌酐(urineprotein-to-creatinineratio,UPCR)<0.5mg/mg;且eGFR较基线值下降≤10%～15%或eGFR≥90mL/ 3.1.2.2肾脏部分缓解(partialre定义为UPCR较基线值下降≥50%且<3.0mg/mg;且eGFR较基线值下降≤10%～15%或eGFR≥90mL/(min·1.73m²)。不同研究CRR和PRR定义存在细微差异。3.1.2.3主要疗效肾脏反应(primaryefficacyrenalresponse,PERR)[30]该标准源自贝利人LN的国际多中心RCT研究(BLISS-LN),定义为UPCR≤0.7mg/mg,和eGFR较基线下降≤20%或eGFR≥60mL/(min·1.73m²)。相对一致的核心标准，可归纳为：(1)至少6个月标准诱导治疗无效；(2)持续蛋白尿(≥0.5g/24h)、肾功能恶化或病理活动性病变；(3)南(2025版)》[34]明确了难治性LN的定义，在接受标准免疫抑制治疗(足剂量、足疗程)后肾脏炎症性损伤持续存在而导致的治疗反应不理3.2IgAN相关定义蛋白尿缓解且肾功能正常/维持稳定，即：(1)尿蛋白缓解[UPCR<0.2mg/mg(或20mg/mmol);或24h尿蛋白<0.2g];且(2)eGFR正常[≥90mL/(min·1.73m²)]或较基线无显著下降。若血尿消失 (镜检红细胞<5个/高倍视野或尿潜血定性阴性),称为IgAN完全缓解。尽管接受肾素-血管紧张素系统抑制剂(reniinhibitor,RASi)、常规激素和/或免疫抑制剂治疗6个月，(1)UPCR>0.2mg/mg(或20mg/mmol),或24h尿蛋白>0.2g,或尿蛋白较基线值增多；或(2)仍有反复发作肉眼血尿；或(3)eGFR每年下降超过1推荐意见1:泰它西普可用于传统免疫抑制剂或生物制剂应答不充分的儿童难治性LN患者，提高SRI-4应答率和肾脏缓解率，减少糖皮质激素用量(德尔菲法调查同意率98.3%,58/59)。推荐依据：基于4项回顾性临床研究(1项儿童队列和3项成人队列)。一项单中心真实世界研究(成人难治性LN,n=30)显示，联合泰它西普治疗至少24周后，86.7%的患者实现SRI-4应答，73.3%的患者48周时达到CRR,无肾脏不应答者；且未出现严真实世界研究(成人难治性LN,n=49)在利妥昔单抗达到B淋巴细胞清除后序贯泰它西普(n=14)或贝利尤单抗(n=35),治疗3个月、6个月、12个月2组CRR比例较基线均逐步改善，各时间点2组间比较无显著差异，12个月时泰它西普组和贝利尤单抗组的CRR分别为57.1%和48.6%,2组不良事件发生的比例相仿[37]。另一项纳入14例贝利尤单抗治疗失败的成人难治性SLE的回顾性研究(难治性LN12例，占85.6%)显示，转换为泰它西普联合传统免疫抑制剂治疗34.1(17～62)周后，78.9%的患者实现SRI-4应答，且160mg组全部缓解(7/7);13例患者蛋白尿(基线24h尿蛋白>0.5g)得到改善，3例实现转阴；12例患者糖皮质激素用量下降>25%或维持≤7.5mg/d[38]。一项纳入15例儿童难治性SLE患者的多中心回顾性自身前后对照研究(难治性LN14例，占93.3%)显示，联合泰它西普治疗16(5～26)周后，66.7%的患儿达到SRI-4应答，其中160mg组应答率100%(3/3);10/14例(71.4%)患儿糖皮质激素用量下降>25%或维持≤7.5mg/d;无严重证据局限性：现有证据源于回顾性、小样本或高质量临床研究验证其在LN患儿的疗效及安全性。推荐意见2:对于复发活动性LN患者，传统免疫抑制剂联合泰它西普可提高SRI-4应答率和肾脏缓解率，更多、更快达到治疗反应目标(德尔菲法调查同意率86.4%,51/59)。推荐依据：基于5项成人研究(2项RCT研究和3项回顾性研究)。泰它西普Ⅱb期RCT临床研究(成人经治活动性SLE,n=249,LN占57.0%,泰它西普比传统免疫抑制剂)显示，第48周时，泰它西普80mg、160mg、240mg组的SRI-4应答率分别为71.0%、68.3%、75.8%,显著高于安慰剂组(33.9%,P<0.001)[13];泰它西普Ⅲ期RCT临床研究(成人经治活动性SLE,n=335,泰它西普比传统免疫抑制剂)证实，泰它西普160mg组(n=167)52周SRI-4应答率显著高于安慰剂组(82.6%比38.1%,P0.001),该差异从治疗4周开始持续至第52周(所有时间点P均<0.01),且泰它西普组与安慰剂组的总体感染率相似[14]。一项成人活动性LN倾向性评分匹配研究(n=88,泰它西普比传统免疫抑制剂)显示，中位随访10个月，泰它西普治疗组(n=44)达到CRR(29.6%比11.4%,P<0.05)和PERR(68.2%比45.5%,P<0.05)的比例及蛋白尿降幅均显著优于传统免疫治疗组(n=44比例(2.3%比20.5%,P<0.05)显著低于传统免疫治疗组[17]。全国多中心回顾性观察性研究(成人经治活动性SLE,n=201,LN占48.3%,泰它西普比贝利尤单抗)显示，泰它西普组(n=101)24周SRI-4应答率显著高于贝利尤单抗组(n=100)(76.2%比62.2%,P=0.031);在LN亚组中，2组12周、24周PERR、CRR、24h尿蛋白与UPCR下降等指标无显著差异[15]。一项单中心回顾性真实世界研究(成人经治活动性SLE,n=87,LN占41.4%,泰它西普比贝利尤单抗)显示，泰它西普组(n=42)较贝利尤单抗组(n=45)更早达到LLDAS(HR=2.55,P=0.004),且24周LLDAS达标率更高(64.3%比35.6%,P=0.01)证其在LN患儿的疗效及安全性。推荐意见3:对于初发活动性LN患儿，泰它西普可作为有前景的早期联合治疗选择(德尔菲法调查同意率86.4%,51/59)。推荐依据：虽目前尚缺乏泰它西普用于初发活动性LN患儿早期联合治疗的循证依据，但参照(1)2023欧洲风湿病联盟(EuropeanLeague管理临床实践指南[28]和2024美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)LN筛查、治疗和管理指南[40]等推荐早期联合贝利尤单抗作为成人活动性LN的初始治疗方案；(2)徐虹、孙利团队在儿童初发LN中证实贝利尤单抗早期联合治疗显著获益[41];(3)目前正在开展一项多中心前瞻性临床研究“泰它西普在儿童LN中的群体药代动力学研究(ChiCTR2400083898,该研究入组病例包括初发和复发活动性LN患儿，并关注泰它西普的疗效和安全性等)”,可考虑泰它西普作为初发活动性LN患儿早期联合治疗的选择。4.2泰它西普在儿童IgAN中的应用反应，如生长障碍及代谢异常等，因此需在衡。泰它西普作为BLyS/APRIL双靶点抑制剂，能够通过抑制B淋巴细胞成熟、分化和抗体生成，阻断疾病发生发展，为儿童IgAN的精准治疗提供有效且安全的新选择。基于现有证据(1项RCT研究及4项真实世界研究，其中包括1项儿童研究),泰它西普在IgAN治疗中展现出明确推荐意见4:泰它西普可用于传统治疗效果不佳或不耐受儿童IgAN的治疗，改善尿蛋白水平，稳定肾功能，降低糖皮质剂相关不良反应(德尔菲法调查同意率98.3%,58/59)。推荐依据：基于3项回顾性临床研究(1项儿童队列和2项成人队列)。一项纳入16例难治性IgAN/IgAVN儿童患者的多中心研究结果显示，泰患儿的临床结局：治疗4周尿蛋白水平即呈现明显改善，24h尿蛋白较基线减少47.6%(95%CI:-25.4%～-69.8%);这一改善效应持续至48周，24h尿蛋白较基线减少79.1%(95%CI:-68.0%～-90.2%);末次随访时，62.5%的患儿尿蛋白完全缓解。治疗过程中糖皮质激素用量逐渐减少，肾功能维持稳定，且在48周随访期间未观察到严重不良事件[42]。在成人IgAN患者中，泰它西普治疗同样显示出优于传统免疫抑效果相当，但不良事件发生率显著低于对照组(40.5%比75.0%,P=0.035)[43]。此外，另一项纳入63例成人IgAN的病例对照研究表明，泰它西制剂治疗者，eGFR出现显著下降趋势。在不良反应特征方组主要为注射部位反应(38.1%),而传统免疫抑制剂组主要为呼吸道/泌尿道感染(61.9%)[44]。证据局限性：现有证据源于回顾性、小样本或推荐意见5:对于病理提示重度系膜增生、活动性MEST-C评分≥2项(M1/E1/S1/C1)、新月体比例≥25%,或临床表现为大量蛋白尿a、存在肾功能下降b的疾病高进展风险儿童IgAN患者，泰它西普可作为早期联合治疗方案的选择(德尔菲法调查同意率91.5%,54/59)。注：a临床表现为肾病综合征型且病理提示伴有IgA沉积的MCD除外(按照儿童肾病综合征治疗);beGFR<90mL/(min·1.73m²),除外可逆原和IgA复合物形成的药物，早期靶向关键致病通路，尽早控制疾病活动。基于2项成人研究(1项真实世界研究和1项RCT临床研究)。一项纳入97例成人IgAN患者的多中心真实世界研究显示，其中65%的患者因传统免疫抑制剂治疗效果不佳启用泰它西普，联合队列中30%的患者处于慢性肾脏病3b～4期[eGFR<35mL/(min·1.73m²)],亚组分析显示，泰它西普在肾功能不全亚组中同样显示出尿蛋白减少效应，提示泰它西普对中重度肾显示，泰它西普240mg治疗组和160mg治疗组患者的平均eGFR分别增加了2.34mL/(min·1.73m²)和4.32mL/(min·1.73m²),而安慰剂组中则下降了5.70mL/(min·1.73m²)(240mg组和160mg组与安慰剂组比较的P值分别为0.015和0.002),显示了泰它西普证据局限性：现有证据源于成人数据外推，未推荐意见6:对于病理提示轻中度系膜增生或活动性MEST-C评分≤1项 (M1/E1/S1/C1),且肾功能稳并加强疗效观察和安全性监测(德尔菲法调查同意率67.8%,40/59)。推荐依据：以往缺乏靶向治疗药物时，常依赖糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗长期维持，不良反应明显，且停药后预后有待评估。泰它西普可减少致病性IgA产生和免疫复合物形成，成人研究显示其作为单药治疗可降低IgAN患者的尿蛋白水平，并稳定肾功能[19,43-45]。基于4项成人研究(1项RCT研究和3项回顾性研究)。一项纳入44例成人IgAN患者的Ⅱ期临床研究显示，泰它西普单药治疗可降低IgAN患者的蛋白尿水平，同时改善肾功能。研究纳入标准为尿蛋白≥0.75g/24h且肾小球滤过率>35mL/(min·1.73m²)的患者，治疗24周后，泰它西普240mg组尿蛋白平均值较基线降低0.889g/24h(降幅49%),校正后与安慰剂组相比下降0.88g/24h(95%CI:-1.57～-0.20,P=0.013);160mg组较基线下降0.316g/24h(降幅25%),但与安慰剂组比较差异无统计学意义(平均差为-0.29,95%CI:-0.95～0.37,P=0.389)。肾功能方面，在泰它西普240mg组和160mg组中，患者的平均eGFR分别增加了2.34mL/(min·1.73m²)和4.32mL/(min·1.73m²),而在安慰剂组中则下降了5.70mL/ (min·1.73m²)(240mg组和160mg组与安慰剂组相比的P值分别为0.015和0.002)。安全性分析显示，泰它西普各剂量组在严重不良一项纳入97例成人患者的研究显示，无论泰它西普单药治疗组或泰它西普联合糖皮质激素/免疫抑制剂治疗组，治疗期间蛋白尿下降幅度[0.6 (0.1,1.5)g/d比0.8(0.1,2.0)g/d,P=0.64]及蛋白尿降低≥30%的患者比例(60%比60%,P=1.0)差异均无统计学意义，且治疗期间2组eGFR水平维持稳定[45]。另有2项成人研究也提示泰它西普治疗与传统免疫抑制治疗相比疗效相当，且不良事4.3泰它西普在儿童IgAVN中的应用IgAVN与IgAN均以含Gd-IgA1的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为主要病理特征，其共同的分子机制(包括循环中Gd-IgA1水平升高、免疫复合物形成与沉积、补体系统异常激活等)为靶向这些共有致病机制的治疗策略提供了理论依据，也为泰它西普治疗IgAVN提供了理论支持和临推荐意见7:泰它西普可用于传统治疗效果不佳或不耐受儿童IgAVN的治疗，降低患儿尿蛋白水平，稳定肾功能，减少糖皮质激素用量(德尔菲法调查同意率98.3%,58/59)。推荐依据：基于现有证据(3项儿童真实世界研究)。一项泰它西普治疗儿童难治性IgAN/IgAVN患者的多中心回顾性临床研究显示，2组患儿在泰它西普治疗4周、12周、24周、36周和48周，24h尿蛋白分别较基线降低65.1%、77.2%、91.2%、84.7%和85.8%,UPCR较基线分别降低41.3%、65.4%、77.9%、82.2%和87.8%[42]。一项纳入7例儿童IgAVN患者的研究显示，泰它西普治疗24周后，患儿24h尿蛋白较基线平均减少68.3%,且治疗期间eGFR维持稳定[46]。此外，另一项研究表明，泰它西普治疗24周后，患儿不仅尿蛋白水平显著降低，血尿也得到明显改善[21]。3项研究均未报告严重不良事件。证据局限性：现有证据源于回顾性、小样本儿临床研究验证其在IgAN患儿的疗效及安全性。推荐意见8:泰它西普可作为临床或病理表型较重IgAVN患者的早期联合用药选择(德尔菲法调查同意率91.5%,54/59)。推荐依据：鉴于当前尚缺乏循证依据，专家组建议针对存在任一以下情况的IgAVN患者，可考虑启动泰它西普联合治疗方案：(1)肾穿刺病理国际儿童肾脏疾病研究(InternationalStudyofKidneyDiseaseinChildren,ISKDC)分级≥Ⅲ级；或新月体比例>25%;(2)存在大量蛋白尿(UPCR≥2.0mg/mg),或存在肾功的肾前和肾后原因等。目前尚未见关于泰它西普单药治疗IgAVN患者的4.4其他注意事项推荐意见9:泰它西普在儿童患者中建议根据体重分层给药(德尔菲法调查同意率84.7%,50/59)。泰它西普为皮下注射制剂，常用注射部位为大腿、腹部或上臂；常规给药频率为每周1次，推荐根据患儿体重分层调整剂量：体重≥40kg,160mg,每周1次，皮下注射；20kg≤体重<40kg,80mg,每周1次，皮下注射；体重<20kg或年龄<5岁的儿童，可根据情况酌情减量。推荐依据：目前报道泰它西普治疗SLE/LN和IgAN/IgAVN患者的给药方案：成人患者，常用剂量为80mg/次、160mg/次或240mg/次，每周1次，皮下注射。儿童患者，常用剂量为80mg/次或160mg/次，每周1次，皮下注射。有研究根据儿童体重调整剂量，体重<40kg儿童给予80mg/次，体重≥40kg儿童给予160mg/次[21,46]。2项成人RCT研究结果提示泰它西普存在一定剂量效应[13,19]:在成人IgAN患者的Ⅱ期临床研究中，240mg组在降低蛋白尿方面显著优于160mg组(49%比25%);另一项针对SLE的Ⅱb期临床研究显示，80mg组、160mg组和240mg组均可显著改善SRI-4的应答率，而240mg组推荐意见10:泰它西普治疗后，根据疾病治疗目标，按照药物不良反应逐步减停糖皮质激素和/或免疫抑制剂(德尔菲法调查同意率100%,59/59)。长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂显著增加感染风险及其他不根据疾病控制情况和免疫抑制状态，制定糖皮对儿童LN,参照2023EULARSLE管理建议[39],2024ACRLN筛(1)糖皮质激素减量：采用“先快后慢”策略，目标6个月内减至泼尼物制剂与羟氯喹管理：泰它西普建议维持至完维持；(4)动态监测：UPCR、补体及抗dsDNA抗体，若SLEDAI评分恶化≥4分需暂停减量。针对儿童IgAN/IgAVN,参照IPNA发布的儿童IgA肾病和IgA血管炎肾炎诊断与管理临床实践指南[35和KDIGOIgA肾病和IgA血管炎肾炎临床管理实践指南(公开审查草案)[47],推荐以下治疗原则：(1)糖皮质激素治疗疗程应控制在4～6个月内，以减少长期不良影响；(2)对于泰它西普治疗的患者，建议维持治疗不少于6~12个月，停药决策应基于治疗反应和疾病缓解状态等综合评估。推荐依据：基于现有证据(1项RCT研究，7项成人及3项儿童真实世界研究)显示，泰它西普在SLE/LN和IgAN/IgAVN患者中，能够显著降它西普在成人活动