多器官功能障碍综合征

多器官功能障碍综合征

(mutipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)ICU历史背景一战:战伤→急性失血→休克→死亡二战:战伤→急性失血→输血→休克↓→死亡↓50’s朝鲜战争:战伤→急性失血→输血→休克复苏后→少尿→急性肾衰→死亡60’s越战:大量输入晶体液休克↓战伤→急性失血→透析→病情稳定1-2d→输血急性肾衰↓ARDS(急性呼吸窘迫综合征)→呼吸机应应用→病人存活延长→肺外器官相继损伤→衰竭→死亡1969年Skillman报道急性应激性溃疡大出血复苏后，病人相继出现呼吸衰竭、低血压、黄疸等一组综合征历史背景70’s1973年Tilmey报道18例腹主动脉破裂→手术成功→病情隐定后不久→相继出现肾功衰竭，全身性感染，心、肺、肝、胃肠、胰腺、中枢神经系先后衰竭→90％死亡(称为序贯性系统衰竭)由此得知急性大量失血和休克可使原来未受累的器官在术后发生衰竭。1977年Eiseman和Fry分别将其命名为多器官衰竭(multipleorganfailueMOF)和多系统器官衰竭(multiplesystemorganfailure,MSOF)80’sMODS是医学研究的热门课题，认识不断深入90’s1991年美国胸科医师学会和危重病急救医学学会(ACCP/SCCM)提议将MOF和MOSF更名为MODS，得到国际上认可，我国95年10月庐山全国危重病急救医学会决定将MOF更名为MODS。MODS1973年，Tilney等首次提出了“序贯性系统功能衰竭”。Baue(1975年)和Eiseman(1977年)正式提出了多器官功能衰竭(multipleorganfailure,MOF)。MOF强调了临床上的终末阶段。1991年8月美国胸科医生学会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)正式提出两个新名词:全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)和多器官功能不全综合征［又称多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)］。

MODS的各种不同的命名

中文命名

西文命名

作者年代1、序贯系统衰竭sequentialsystemfailureTilney等19732、多发、进行性或序贯性multiple,progressive,orBaue1975

系统或器官衰竭sequentialsystemsororganfailure3、多器官衰竭MOFEiseman等1976-19774、多系统器官衰竭MODSBorder等19765、远隔器官衰竭remoteorganfailurePolk等19776、急性器官系统衰竭acuteorgan-systemsfailureKnaus等19857、创伤后脓毒综合征post-traumaticsepticsyndromeCerra等19868、多器官系统不全综合征syndromedeinsuficenciamultipledeSchieppati,1986organosysistemas(SIMOS)Bumaschny9、多器官损害综合征multipleorganinjurysyndromeHyers198710、创伤后多系统器官衰竭post-traumaticmultisystemorganfailureDemling等198811、创伤后器官系统感染综合征post-traumaticorgan-system-infectionsyndromeBaue1987-198812、介质损伤性器官功能不全mediatorinjuryorgandysfunction盛志勇等199113、多器官功能不全综合征multipleorgandysfunctionsyndromeACCP/SCCM199114、多器官功能障碍综合征multipleorgandysfunctionsyndrome盛志勇等199515、多器官功能失常综合征multipleorgandysfunctionsyndrome全国危重病急救1995

医学学术会议MODS的相关概念应激综合征（StressSyndrome）全身炎症反应综合征（systemicinflammationreactionsyndrome,SIRS)脓毒症（Sepsis）应急综合征

应激反应即紧张状态，指人体对身体、精神、情绪或内部或外部所有有害刺激的生物学反应的总称。以维持体内环境的稳定，如代偿不足或代偿过于强烈均可导致病变的发生（

恶性代偿，malignantstress)全身炎症反应综合征SIRS

是指各种严重损伤所引起的远离受损器官的全身广泛炎症反应的一种临床过程。其临床特点如下1、有严重的基础疾病,有炎症过程持续存在如感染、胰腺炎、吸入性肺炎等2、炎症广泛或创伤严重3、血肿未引流4、快速大量失血5、再灌注6、药物热7、反复输血8、尸解发现肺、肝、肾、脑均有不同程度损害9、如不及时处理将会导致MODS·

体温>38℃或<36℃·

心率>90次/分·

呼吸>20次/分或过度通气,PaCO2<32mmHg·

血象>12×109/L或<4×109/L或未成熟WBC>10%

SIRS诊断标准凡符合上述临床表现中2-3项，即可诊断SIRS注意：①上述标准过于宽松②强调应有严重基础疾病③上述标准持续5天以上SIRS的实验室诊断依据急性期反应蛋白（ARP），内毒素↑TNF，ILsPGs，PAF，PLA2，C5a，NO等↑全身炎症反应高排、低阻，胃肠pHi高动力循环DO2↑，VO2，VO2对VO2依赖，高血糖，高乳酸低蛋白血症，负氮平衡，酮体比率↑支链氨基酸/芳香族氨基酸高代谢SIRS临床发病过程

局部促炎介质促炎介质过度产生原始病因感染因子非感染因子

局部抗炎介质抗炎介质过度产生

全身反应全身炎症反应综合征（SIRS）代偿性炎症反应综合征（CARS）混合性抗炎反应综合征（MARS）SIRS和CARS

稳态SIRS占优细胞调亡CARS占优免疫功能障碍SIRS占优

MODSSIRS占优休克脓毒症感染因素，非感染因素均可引起SIRS，其中如果有一个非常明确的感染源，那么这种SIRS称为sepsis。分级：脓毒症定义：机体对感染的异常反应引起的危及生命的器官功能障碍。器官功能障碍：序贯器官功能评分（SOFA）>=2分。脓毒性休克：循环功能衰竭，经过充份的液体复苏后，需给予血管活性药才能维持平均动脉压（MAP）>=65mmHg以及血乳酸（Lac）>2mmol/LSIRS/Sepsis可能合并有低血压、乳酸酸中毒、急性肺损伤或无尿，但尚未达到器官功能障碍标准（MODS诊断标准见后表）如器官功能异常进一步发展则称之为MODSMODS的发病率和死亡率外科急症手术后MODS发生率为7%～22%，腹腔感染手术后发生MODS为30%～50%。老年人、基础疾病严重者发生率更高MODS病死率与受累器官的数目、脏器衰竭时间呈正相关，衰竭脏器越多，衰竭时间越长，病死率越高MODS的发病率和死亡率国内文献报道：

MODS患者2个器官受累死亡率为44~60%，3个为66~85%，4个以上为100%，高龄患者(年龄>65岁)，累及1~2个器官者其死亡率是年轻者2倍，3个及3个以上器官衰竭，则100%死亡。国外文献报道：美国所有入住ICU的病人，MODS占15%，80%ICU病人死于MODS。

脓毒症的发生率呈上升趋势，可能原因：1、各种生命支持措施的改善，危重病人的存活时间延长，有更多的机会暴露在更复杂的致病因素中（如感染）。

2、日益增加的侵入性操作，增加了病人感染的风险。

3、人类抵御感染的能力从来没有像今天这样脆弱。抗生素大量和不恰当的使用，不但造成了新的耐药菌群出现，而且损害了人类自身的免疫功能。

4、老年病人增加，该类病人的器官储备和代偿功能均较差。

5、肿瘤病人增加，由于普遍接受放、化疗，使免疫功能低下。定义：多器官功能衰竭指在某些危重病症的病程中序贯性、渐进性地发生2个或以上器官或系统的功能障碍包括呼吸、心脏、肝、肾、胃肠、血液、中枢神经系统等器官功能变化，不能有效地维持内环境稳定定义存在的缺陷：

1、不能区别MODS与其他种类的器官障碍：如心源性肺水肿、肺性脑病、肝性脑病、肝肾综合征及暴力直接伤及多个器官所致器官功能不全。

2、过于强调器官衰竭，未能反应MODS的发生发展过程，诊断一旦成立，患者几乎无存活希望，不利于早期防治，仅有预后意义。3、MODS可分为原发性与继发性A.原发性MODS：明确的创伤直接作用的结果，器官功能障碍直接由损伤本身造成，如外伤同时直接损伤多个器官B.继发性MODS：并非由原始损伤直接引起，而是由原始损伤引起SIRS，过度的SIRS反应造成远离受损器官的多个器官的功能障碍，此为经典的MODS。原始损伤→强烈的机体应激反应→SIRS→原发或继发性MODSMOF→死亡康复MODS区别于其他器官衰竭的鉴别要点1、MODS发病前器官功能大多良好，经历严重损伤，应激反应或SIRS后才发生MODS2、MODS不是原发因素直接作用的器官3、从初始打击到远隔器官功能障碍，时间上常有几天或数周的间隔4、MODS病理变化缺乏特异性，主要为广泛的炎症反应，如炎细胞浸润，组织水肿、慢性器官衰竭则以组织细胞坏死、增生、伴器官萎缩、纤维化为其表现。5、MODS病情发展迅速，一般抗休克、抗感染难以奏效，死亡率高。慢性器官功能衰竭则可通过适当治疗而缓解，如肾衰、呼衰、心衰等6、MODS除非终末期，器官功能障碍和病理改变一般是可逆的，一旦治愈，临床上可不留下器损害痕迹，不会复发，不会转为慢性病程MODS发病机理与转归应激反应急性肺损伤3天ARDS持续3周5~7天多器官功能障碍1.ARDS2.肝脏功能障碍3.肾脏功能障碍4.胃、肠功能障碍5.心脏功能障碍6.脑病7.其他器官功能障碍5~7天多器官功能障碍恢复40%60%10%死亡70%50%30%SIRS、ALI与ARDS一、SIRS由各种严重损伤引起的远离受损器官的全身广泛性炎症反应的一种临床过程二、急性肺损伤（Acutelunginjury,ALI)

指机体遭受严重感染、创伤、休克等打击后，出现以弥漫性肺泡毛细血管损伤，肺水肿和微小肺不张为病理基础，以呼吸窘迫和顽固性低氧血症为表现的临床综合征ALI及ARDS诊断标准1.急性起病2.PaO2/FiO2<40kPa(300mmHg,不管peep水平是多少）3.胸片显示双肺浸润（肺间质水肿或/和肺水肿）肺动脉楔压（paw）<2.4kPa或没有左房压升高的临床证据，实际上ALI是由于炎症导致肺毛细血管通透性增加的综合征，其临床、放射和生理的异常，不能用左心房或肺毛细血管静水压升高来解释，但可复合存在重症ALI为ARDS：

PaO2/Fio2≤26.7kPa（200mmHg，不管peep水平如何）其病理改变为肺泡毛细血管膜损伤，血管通透性增加，引起非心源性肺水肿，肺内分流增加，肺顺应降低，肺弥散障碍致顽固低氧血症ARDS与心源性肺水肿鉴别要点

差、重度ARDS病死率>85%较好

预后正常升高

肺毛细血管楔压反应差强心利尿、血管扩张剂反应好

治疗反应进行性低氧血症，高FiO2不能纠正轻度低氧血症，吸氧改善明显

血气改变

早期无改变或肺纹增多；中晚期斑片状阴影，或两肺“磨玻璃样变‘’可有“白肺”和“支气管气相”双肺蝶翼样阴影X线胸片湿罗音少，不固定大量湿罗音、哮鸣音

体征早期无痰，晚期血性痰大量粉红色泡沫样血痰

咳痰可急可缓，能平卧

紧急，不能平卧

发病很重，常有极度呼吸困难呼吸窘迫较轻

对呼吸功能影响肺毛细血管渗透性肺水肿多见透明膜静水压增高性肺水肿很少见透明膜

病理基础严重感染、创伤、胰腺炎左心功能不全（各种原因）

基础疾病ARDS

心源性肺水肿

SIRS、ALI、ARDS、MODS、MOF不是一个弧立、相互分割的疾病，而是严重损伤引起的全身炎症序贯（瀑布式）发展的过程，全身炎症的反应（SIR）贯穿始终。临床医师应从损伤→MODS这一动态过程来看ALI和ARDSALI或ARDS是SIRS/MODS在肺部的表现。临床亦证实多数ARDS患者都不同程度合并有肺外器官功能障碍（如DIC、RF、HF等）

MODS的发展过程中，ALI出现最早、发生率最高

ALI、ARDS亦并非仅局限于肺脏本身的病变

SIRS、ALI、ARDS、MODS都有一个共同的发病基础

ALI是MODS的重要组成部分，其早期阶段为ALI，重度ALI被定义为ARDS，ARDS晚期多诱发或合并MODSMODS诊断标准ARDS需要PEEP通气≥10cmH2O和FiO2≥0.5胆红素8-10mg/dl需透析应激性溃疡需输血，无结石性胆囊炎DIC进行性昏迷心血管系统对正性血管和心肌药无反应组织缺氧/低碳酸血症机械通气支持>5天胆红素2-3mg/dl或其他肝功能指标>2倍正常值PT>2倍正常值少尿（尿量<500ml/24h)或肌酐（2-3mg/dl）腹胀不能耐受进食>5天PT和PTT↑>25%或血小板<50×109意识混乱轻度定向障碍射血分数或持续毛细血管渗漏

肺脏肝脏肾脏胃肠血液中枢神经心血管重度中度受累器官SomeGenerallyUsedCriteriaforOrganDysfunction【

MODS的病理生理】

过度炎症反应致伤因子机体炎症反应免疫反应炎症反应免疫反应超常强烈持久适度反应在SIRS/MODS，这种反应超常、剧烈而持久。临床表现除呼吸、体温、心率及白血球计数与分类比值异常外，还有多种细胞因子及炎性介质的失控释放，最后造成组织器官的严重损害机体受到各种致伤因子作用后，都可表现出炎症反应和免疫应答过程。正常情况下这种反应是适度的，对机体具有保护作用

高动力循环SIRS早期

心排指数增高10L/，min,M2

（通过增加心率取得）外周阻力降底休克外周阻力降低原因1、炎性扩血管物质的释放，如缓激肽、前列腺素（PGI2）、腺苷、一氧化氮（NO）等2、肝功损害，对内源性扩血管物质灭活能力减弱3、芳香族氨基酸潴留，形成大量伪神经递质，干扰了神经调节活动4、微血管栓塞、内皮细胞水肿、线粒体功能受损，致氧摄取利用障碍，血管扩张5、氧供与氧耗之间供需矛盾尖锐SIRS晚期

低排（心功不全、心衰）高阻休克持续高代谢耗能途径异常总代谢率增高肺通气量增加基础代谢增加CO2产量增加血糖升高糖耐量降低

持续高代谢耗能途径异常正常代谢SIRSMODS分解糖、脂肪分解机体蛋白质糖、脂肪利用受限获取能量外源性营养底物反应差

SIRS

细胞因子、炎症介质内源性生糖氨基酸增加，肝糖原异生活跃，蛋白分解增加产生能量

高血糖高乳酸血症低蛋白血症负氮平衡

高代谢强自性代谢自噬性代谢（autocannibolism)

【MODS发病假说】

缺氧、细菌、内毒素、坏死组织、凝血因子、抗原抗体复合物、补体C3aC5a

炎性细胞中性粒细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞、血小板、内皮细胞细胞因子炎性介质氧自由基、脂质介质（花生四烯酸代谢物）、溶酶体、细胞因子（TNF、ILS）

靶细胞各系统器官实质细胞、血循环与实质细胞间的屏障内皮细胞

肺、肾、肝、心、脑、胃肠、血液、免疫代谢紊乱：临床症状形态学改变：病理改变

刺激物

缺血——再灌注损伤假说循环障碍组织细胞缺氧细胞摄氧能力细胞缺氧加重超过细胞耐受水平细胞摄氧能力细胞缺氧，细胞代谢障碍治疗目标纠正细胞缺氧为目标的复苏治疗

循环障碍、休克

心排血量恢复正常血红蛋白水平正常血氧饱和度正常阻力血管舒缩功能障碍动——静脉分流开放线立体功能障碍

细胞氧利用障碍，血乳酸水平升高

纠正休克细胞毒素细胞因子炎性介质

血管调节能力失常

内皮素使血管收缩EC生成NO，PGI2使平滑肌松弛

正常时，二者处于平衡内皮素EC生成NO，PGI2血管舒缩能力失衡血管收缩血流灌注SIRS、MODS状态

白细胞与内皮细胞相互作用内皮细胞（EC）功能促凝血与抗凝血的平衡内皮细胞抗凝因子促凝因子

正常时，二种因子处于动态平衡机体遭受打击

凝血系统的平衡移向促凝状态血管内凝血DIC

抗凝因子

促凝因子

抗PMN粘附失调

粘附连锁反应正常时EC具有抗PMN（白细胞）在EC上粘附功能，

PMN在血管内自由流动

SIRS

多种粘附因子激活

PMN和EC相互作用

PMN在EC上滚动

PMN在EC上粘附

EC之间间隙扩大

PMN游出

PMN进入细胞间质炎症反应间质水肿出血

SIRS/MODS

TNF，IL，IFNr,PAF,LTs在SIRS/MODS发展过程中有启动、逐级放大增强作用，这些细胞因子及介质由损伤部位的炎性细胞或内皮细胞产生，然后释放进入循环中，引起远离器官的损害

血管通透性改变无氧代谢、酸中毒细胞能量代谢障碍EC膜转运系统功能失常EC脂质过氧化EC凋亡微血管通透性增加组织水肿TNF1，IL-1，IL-6PAF，白三烯再灌注氧自由基生成

血管通透性改变无氧代谢、酸中毒细胞能量代谢障碍EC膜转运系统功能失常EC脂质过氧化EC凋亡微血管通透性增加组织水肿TNF1，IL-1，IL-6PAF，白三烯再灌注氧自由基生成

休克复苏后氧应激

氧应激是指休克复苏后毒性氧（氧自由基）在体内大量产生和释放的一种病理状态

休克循环灌注障碍组织细胞缺氧

ATP代谢产物堆积次黄嘌呤复苏再灌注次黄嘌呤

O2

黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧自由基脂质过氧化，破坏生物膜通透性与蛋白反应，酶系统功能丧失与DNA反应，改变遗传信息

细菌毒素学说

内毒素（endotoxin)内毒素为G-细菌细胞壁的最外层结构，化学成分为脂多糖（LPS），为脂多糖-蛋白质的复合物，细菌破坏后释放外层：O—特异性多糖链细菌特异性抗原中层：R—核心多糖细菌类属共同抗原内层：类脂A—生物活性中心内毒素的毒性作用强度随菌种而异，但因各菌属的类脂A结构基本相似，故不同G-细菌感染时临床症状十分相似

外毒素（exotoxin)

致病菌在代谢过程中合成并分泌到菌体外的毒素产生外毒素细菌主要是革兰氏阳性细菌化学成分主要是蛋白质外毒素由二种亚基组成，同时存在方能致病

1、无毒亚单位肽链对宿主易感组织的细胞膜受体有选择亲和作用

2、毒素活性亚基，毒素的效应决定部分

毒素与SIRS、MODS1、烧伤、休克、感染的应激状态可使大量内毒素，尤其是肠源性内毒素侵入血循环而形成内毒素血症，这种内毒素血症可早于菌血症2、MODS患者和动物血浆内毒素含量高于正常对照组或未发生MODS的患者3、内毒素具有多种损害组织和器官的作用，除经典的激活补体系统、凝血纤溶系统，致死性以及引起发热、低血压和Shwartzman反应外，内毒素还能刺激单核-巨噬细胞系统释放氧自由基、前列腺素及多种细胞因子（如白介素和肿瘤坏死因子等），造成细胞损伤和全身代谢紊乱，形成脓毒症级联反应（sepsiscascade)

MODS发病过程中出现的过度炎症反应可由内毒素直接或间接促发，产生外毒素的细菌所引起的感染（如金黄色葡萄球菌中毒性休克综合征）也能诱发MODS。

烧伤创面感染时，除细菌毒素外，被分解的焦痂也能形成一系列的毒性物质，称为“烧伤毒素”，其主要成分是脂蛋白聚合物（

lipidproteincomplex,LPC)。已证明微量的烧伤毒素足以引起免疫抑制、器官功能障碍、代谢紊乱和机体死亡

胃肠道学说现象脓毒症死亡患者找不到明显感染灶，细菌培养阴性抗生素治疗不能降低MODS死亡率80年代研究发现肠道是细菌的最大储库，感染的策源地肠道细菌与内毒素移位导致肠源性感染

正常状态肠道屏障机械屏障粘膜生物屏障细菌相互依赖制约的微生态屏障免疫屏障肠道相关淋巴结及免疫活性成分如IgA能有效阻止细菌吸附，中和病毒、毒素及生物学抗原

SIRS肠道粘膜屏障功能受损

细菌、毒素

淋巴循环门脉循环肠粘膜通透性增强

体循环

细菌定植、繁殖、扩散

感染、过度炎症、激活炎细胞、诱发MODS机体防御系统受损处于预激状态

双重打击与预激学说

炎症自限能力

机体预激状态炎性细胞激活炎症轻微有限

炎性细胞反应剧烈细胞因子、炎症介质超量释放（数百种）

免疫系统网状内皮系统凝血系统

炎症失控反应不断发展MODS形成瀑布样反应级联反应第一次打击

第二次打击病情平稳炎症消退组织修复

关联学说

生物体尤如不停摆动的钟摆生物体运动是对外界变化的反应生物体如对外界刺激反应丧失则为病理状态现象：脓毒症动物模型肝细胞的糖原异生对激素刺激不敏感注入内毒素的自愿者心脏搏动的适应性变化将丧失MODS的防治一、快速和充分复苏

同时纠正显性失代偿性休克与隐性代偿性休克，目前指导隐性代偿性休克复苏的唯一方法是使用粘膜张力计、间接测定粘膜内PCO2、并据此计算出粘膜内PH（Phi），复苏应使PHi>7.32。山莨菪碱、胃肠营养能恢复肠道血流灌注，提高PHi

大量使用VitC和VitE能减轻氧自由基的损害二、清除坏死组织和感染灶、控制脓毒症用有效抗生素、保护