创新与融合：下一代创新药十年探索(CGT、ADC、双多抗研究报告)-医药魔方

创新与融合:下一代创新药十年探索细胞基因疗法、抗体偶联药物、双/多特异性抗体研究报告InnovationandConvergence:ADecadeofNext-GenerationDrugDiscoveryEmergenceofCGT,ADC,BsAb/MsAbTherapies细胞基因疗法04通用细胞疗法：缩短患者等待周期，提高产0404050708262728282930•全球整体产品数量及研发阶段分布080808092223232532323536抗体偶联药物4040464046404647424844495555565758596049495253546262636466686868697072727272727374未来展望7501前言中国企业这十年掀起了一场创新浪潮，下一代药物在其中扮演着日益重要的角色。根据此前020304基因疗法在广义上指使用遗传物质以修饰或操纵基因产物的表达或改变活细胞的生物学特性且用于治疗用使用遗传物质以修饰或操纵基因产物的表达或改变活细胞的生物（以病毒或非病毒载体递送的遗传使用遗传物质以修饰或操纵基因产物的表达或改变活细胞的生物（以病毒或非病毒载体递送的遗传细胞基因疗法细胞基因疗法050607上市后融资事件占比约为一半。而且中国CGT企业的融资金额相较于国外企业也有0809持续取得研发注册里程碑进展。CAR-T细胞疗法数量最多，有1901款，在T细胞疗法中占比71%，自2017年8月Lifileucel是由美国IovanceBiotherapeutics公司开发的TIL疗法，于2024年2月16日获得美国FDA加Afamitresgeneautoleucel是由AdaptimmuneTherapeutics公司开发的一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T细101112131415也有一些企业通过表达CAR或者抗体来增强TIL细胞疗法在体内的疗效，例如昭泰细胞开发了一系列CAR-TIL细胞1617有16款产品细胞来自于iPSC。Pharmicell2011/07(韩国)2012/01/18(韩国)2012/01/18(韩国)2015/9/18(日本),2024/12/18Stempeutics18造血干细胞和神经干细胞具有很大开发潜力，中国进度与国外基本同步。经19造血干细胞和祖细胞疗法主要适应症神经干细胞疗法主要适应症治疗用途的产品，其核心功能在于从根源上纠正致病基因缺陷或赋予细胞新的治疗性功能，突202122Lilly通过并购Akouos和PrevailTherapeutics布局基因疗法领域，同时与BeamTherapeutics合作开发基因232425申报临床，成为首款在中国申报临床的基因编辑疗法，用于单纯疱疹病毒性角膜炎的治疗。882627数据来源：NextPharma®数据库，CurrentStatusandPerspectivesofDual-TargetingChHematologicalMalignancies.Cancers(Basel).2022Jul;14(13):32302025年7月22日，科弈药业将其开发的双靶点CAR-T及俄罗斯）的全球权益转让给美国企业ERIGEN，总交易金额达13.35亿美元。relapsedorrefractorymultiplemyeloma:asingle-arm,phase1trial.TheLancetHaematology.)2829302.神经毒性3.神经毒性2.T细胞特性不定3.存在给药延迟2.可标准化T细胞特性3.立即用于患者<10万元已处于II期临床阶段，中国产品大部分处于早期临床阶段，国外产品主要为临床前阶段。31进入临床试验，研发进度最快的产品已经开展III期发的CYP-001（iPSC来源间充质干细胞）已针对GvHD和骨关节炎分别开来源的细胞疗法研发机构主要为中国、美国和日本企业，中国管线占比达323334行353637上游下游383940死亡原因中占比约六分之一。目前细胞毒性化疗药物仍然是临床治疗大的出现带来了单克隆抗体这一精准靶向疗法，随后人源化技术的发展41抗体偶联药物抗体偶联药物pH值环境经过化学作用或酶裂解方式切断linker释放高活性的有效载荷（可裂解linker或在抗体降解后释放的有效载荷除了直接对靶细胞进行杀伤，亦或透过细胞膜进入肿瘤微环境，被周围或邻近细胞吸收而实现杀伤作用（即旁观者效应）。除此之外，ADC在细胞内化后释放有效载荷诱导细胞死亡的过程中，损伤相关分子模式高特异性结合肿瘤细胞抗原表位肿瘤生长环境抗体偶联药物抗体偶联药物4243-44464488444843阶段，5款产品已递交上市申请。在递交IND申请5051性；突破传统ADC内吞依赖，通过胞外点击反应实现非内化靶点药物释放，拓展应用范围。Tagworks研发的磷酸酶/焦磷酸酶磷酸酶/焦磷酸酶52除了与天然残基偶联外，引入非天然氨基酸修饰抗体是另一种新型定点偶联产生匀质性ADC药物的方法。53向FRα抗体同时偶联蛋白降解剂与免疫刺激物TLR激动剂，在小鼠模型中已经证明了协同的抗肿瘤活性和免疫记合54新适应症（注册性临床试验）新适应症（注册性临床试验）拓展联合用药方案55验证完善的无菌性确保了工艺的合废料密闭收集可有效降低操作人员5657•集成式传感器自动化混匀，可对接周边设备实现混匀参数的实时响应调控，可以与纯化流程进行工艺整58图77Sartoflow®ExpertSU一次性超滤系统图79SartoflowExpertSU一次性超滤系统通过工艺整合提升3倍工艺效率59层析技术是一种基于料液不同物质的性质差异，在不同电导环境下对各组分进行分60Sartobind®S以及疏水膜层析Sartobind®61偶联反应偶联反应预过滤超滤1层析超滤2除菌过滤制剂灌装提高安全性•提供完善的兼容性测试•通用的膜材•减少清洁消耗与风险提高生产研发效率•降低生产与研发成本•多产品可灵活共线•减少生产消耗的废弃物加速研发上市流程•标准化设备快速交付•方案可扩展性:从研发到生产无缝衔接•模块化设计,灵活订制耗材,助力工艺优化FlexsafeProMixer一次性混匀系统SartoflowExpertSU一次性切向流过滤系统Hydrosart超滤包Sartollow1000/5000一次性切向流过滤系统CelsiusFFPbag冻融袋FlexsafeProMixer一次性混匀系统(5-20L)Sartopure预过滤器ResoluteFlowdriveSU一次性层析系统Sartobind膜层折Pupsit过滤系统Octoplus灌装缓冲袋62其在生产、稳定性及免疫原性等方面面临诸多挑战。随着基因工程和样双抗根据结构可进一步被分为对称模式和非对称模式。IgG样双抗在生产上面临的核心挑战是多肽链的错误配对，为解决这一固有的生物学难题，一系列复杂的工程化平台应运而生。主要IgG样双抗工程化平台包括类形式因其小尺寸而具有优越的组织渗透性，然而也普遍存在血清半衰期较遍认为双抗的药效学或生物学作用机制主要包括细胞桥接、抗原交联等类型，免疫激活相关毒性，特别是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征或63双/多抗药物双/多抗药物双/多抗药物双/多抗药物64在全球双抗领域关键技术平台逐渐成熟的推动下，一大批国内企业通内累计发生近十起融资事件。资金的助力加快平台型企业创新产品65SSGJ-707III期临床VEGF;PD11250SummitTherapeuticsIII期临床2024-11-14I/II期临床VEGF;PD1/-2100ES019PDL1;SIRPα-1737CN201I/II期临床13002023-11-06II/III期临床1055T细胞衔接/-I/II期临床2020-11-254-1BB;EGFR5velinotamigCullinanTherapeutics71266SCLC、胆道癌和胰腺癌。靶点组合策略主要为Triomab,Quadromamouse/rat1+1TrionBiTE1+1WithoutFc//2014-12-03/2017-11-16DuoBody1+1IgG1J&J;Genmab2021-05-21Fc-silencingIgG1Fc-silencingIgG1Biogen;RochePD1/CTLA4Fc-silencingIgG1DuoBody1+1Fc-silencingJ&J;GenmabozoralizumabTNF-α/albuminWithoutFc//SanofiFc-silencingIgG1DuoBody1+1Fc-silencingIgG1DLBCL,FLDuoBody1+1Fc-silencingJ&J;GenmabDuoBody1+1Fc-silencingBiTEWithoutFc//SCLCTetrabodyADCC/CDC/AIgG1odronextamabVeloci-bi1+1/DLBCL,FLAzymetric1+1IgG1Zymeworks2024-11-20zenocutuzumabHER3/HER2BiclonicsIgG1linvoseltamabVeloci-bi1+1//6768目前全球范围内已有超1500款双抗产品获批上市或正在临床研究阶段，临床研究阶段主要集中在I期（196一方面可克服重组蛋白生产相关问题，另一方面实现长时间且可控的6970迈生物等代表性双抗技术平台型企业。中国头部创新企业亦建立了自己的双71在中国申报。其中，20款双抗药物和2款三抗药物暂停开发。2021年起中国双抗/多抗研发进入爆发式增长期，7273企业如百济神州、博奥明赛进行相关研究。尽管靶向双特异性抗体的研发一方面受限于高昂的成本和复杂的技术开发与74抗能够同时激活多个与肿瘤相关的靶点，克服依赖于肿瘤内特定分子改变的抗药EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的生存获益上限。以埃万妥单抗及其联合疗法为核心的治疗策略有