抗菌剂全套课件

抗菌剂

伤口“化脓”:截肢后的死亡率高达40％～50％

抗菌技术的开端：1846年匈牙利Semmelweis提出在检查产妇前用漂白粉水将手洗净，产妇死亡率自10％降至1％

奠定了抗菌术的基本原则：1867年英国Lister石炭酸溶液冲洗手术器械，并用石炭酸溶液浸湿的纱布覆盖伤口，截肢手术的死亡率自40％降至15％

100余年前外科医生所面临的最大困难问题之一沿用至今的

Crede预防法：将硝酸银溶液滴入新生儿眼中，预防结膜炎导致的失明。

20世纪，抗菌剂开始用于衣、食、住方面，以控制和消灭有害微生物。WWⅡ，德国军队由于采用了含季铵盐抗菌剂的军服,受伤后二次感染的机率大大降低抗菌材料走向实用化的第一个成功范例

抗菌材料通常是指能够杀灭或抑制微生物的材料“抗菌”实际上是指抗生物活性，包括抵抗细菌、霉菌、真菌甚至病毒等多种微生物。实际应用中，还将仅具备抗细菌功能的材料称之为抗菌材料。抗菌材料中的核心成分是抗菌剂。抗菌剂能够在一定时间内，使某些微生物（细菌、真菌、酵母菌、藻类及病毒等）的生长或繁殖保持在必要水平以下的化学物质。抗菌剂是一类具有抑菌和杀菌性能的新型助剂。“抗菌剂”来源于希腊语，意思是“防止腐坏”。有足够的浓度与微生物直接接触的情况下才表现出来影响微生物菌丝的生长、孢子萌发、各种子实体的形成、细胞的透性、有丝分裂、呼吸作用、细胞膨胀、细胞原生质体的解体和细胞壁受损坏等，使微生物细胞相关的生理、生化反应和代谢活动受到干扰和破坏，杀死或抑制微生物的生长繁殖。分为杀菌和抑菌作用杀菌作用是真正把细菌杀死银、铜、汞等金属离子、强氧化剂抑菌作用是将微生物的生命活动中的某一过程阻止而抑制其生长繁殖有机抗菌剂同一抗菌剂在低浓度时表现抑菌作用，高浓度则是杀菌的第一节抗菌剂特征a.抗菌能力和广谱抗菌性；

b.特效性，耐洗涤、耐磨损、寿命长；

c.耐候性：既耐热、耐日照，不宜分解失效；

d.与基材的相容性或可加工性好：易添加到基材中、不变色、不降低产品使用价值或美感；

e.安全性好，对健康无害，不造成对环境的污染；

f.细胞不易产生耐药性。

评价和选择抗菌剂的影响因素一、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度抑菌效果可通过抗菌剂最低浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)和杀灭微生物的最低浓度(minimumbactericidalconcentration,MBC)体现MIC表征抗菌剂阻止微生物繁殖繁育的能力液体稀释法、固体稀释法MBC评价抗菌剂的杀菌能力抑制受试微生物50%(90%)菌株发育所需的抗菌剂溶液或浊液的浓度成为MIC50(MIC90)MIC或MBC越小，抗菌剂的抗菌效果越好二、抗菌谱(antimicrobialspectrum)抗菌谱：抗菌剂能表现抗菌活性的微生物种类集合广谱抗菌剂：能对许多种微生物同时表现抗菌活性的抗菌剂金属加工液、野外使用制品特异性抗菌剂：只对一种或少量几种微生物表现抗菌活性纸张抗菌剂抑制霉菌实际使用过程中不同场合对抗菌剂的抗菌谱要求完全不同根据实际要求选择合适的抗菌谱三、持久性(antimicrobialdurability)抗菌剂分解、衰解、浓度改变，导致材料抗菌性能变化，甚至不能满足使用要求选择抗菌剂的品种和用量要考虑材料的使用场合和寿命四、加工适应性(processibility)和相应基材有良好的相容性适应基材的加工要求五、耐候性(weatherability)受气候影响大，要耐紫外光、可见光、热、空气等六、稳定性(stability)物理化学性能随时间和环境变化保持稳定的能力，包括抗菌效果、外观、颜色、物理性能考虑该场合条件下抗菌剂的稳定性，在制品使用寿命内保持抗菌剂的稳定七、反应惰性(inertia)反应性：抗菌剂在加工、贮存和使用过程中同基材物质发生物理和化学反应，影响抗菌效果，对制品的性能和使用产生不利影响。希望抗菌剂具有反应惰性，不影响材料的性能和使用安全性八、安全性(safety)使用过程中的安全性对人和环境无毒无害使用场合所需的生物安全性急性毒性——高剂量（>2倍）亚急性毒性慢性毒性——长期低剂量对皮肤致敏性致癌性遗传毒性九、价格(price)适宜的价格：针对适用对象的价值和使用价值第二节抗菌剂抗菌动力学一、影响抗菌剂抗菌性能的主要因素（一）抗菌剂抗菌剂的化学组成（品种）种类多，抗菌作用机理不同抗菌剂的分散形态存在状态多（固、液、气），颗粒大小、分散均匀性抗菌剂的浓度存在浓度分布梯度，表面浓度起作用调节内部浓度，控制有效抗菌时间（二）微生物1.微生物种类和生理构造结构的差异引起不同微生物对同一抗菌剂反应不同2.微生物生理状态和变异状况微生物在4个生长阶段的形态和活性不一样延缓期(lagphase):代谢活跃，个体活性高对数生长期(logarithmicgrowthphase):对抗菌剂敏感稳定期(stationaryphase):环境变化适应性强衰亡期(declinephase):抗菌剂作用明显降低（三）环境因素1.温度微生物分为：嗜冷菌、嗜温菌、嗜热菌生长温度：接近冰点或超过90℃2.气体环境O2：需氧菌、厌氧菌CO2：参与微生物代谢H2O：生存的必要条件之一3.pH值环境酸碱度和微生物适应的酸碱度是否一致将影响微生物的活性和对抗菌剂的敏感性4.营养物质保证微生物的生长和繁殖体系微生物数量越多微生物增加速率越大，t时刻体系中微生物数量的增加同体系中微生物的数量成正比：dN/dt=μN式中N——t时刻体系中微生物数量；

μ——体系的比生长速率，s-1.体系处于对数生长阶段，微生物生长繁殖不受限制，比生长速率达到最大值μmax,

dN/dt=μmaxN若体系初始微生物的数量为N0,t时刻体系中微生物数量N为：N=N0exp(μmaxt)倍增时间(doublingtime)：微生物数量增加1倍所需的时间表示微生物的增值速度

td=ln2/μmax=0.693/μmax二、正常增值条件下微生物生长动力学三、抗菌剂的静菌作用抗菌剂对微生物的作用分为：静菌作用，杀菌作用静菌作用抑制微生物生长繁殖，比生长速率从μmax降低到μ，微生物增殖抑制度D:D=(μmax-μ)/μmaxD值越大抗菌剂的静菌作用越好微生物生长完全抑制，D值为100%四、抗菌剂的杀菌作用抗菌剂对微生物的杀灭不考虑微生物增殖情况，假定微生物处于稳定期，数量N0保持不变，加入抗菌剂后t时刻体系微生物的数量减少到N：ln(N/N0)=-Kdt=-KCntKd——杀菌速率常数K——微生物对抗菌剂的杀菌敏感度系数，与杀菌剂杀菌能力结构性能和微生物种类有关，是抗菌剂对所作用的微生物杀灭能力的表征C——抗菌剂浓度第三节无机抗菌剂无机抗菌剂：利用银、铜、锌、钛等金属及其离子的杀菌或抑菌能力制得的一类抗菌剂银有很强的杀菌能力人类在两千年前就知道用银片作外科手术的良药、用银煮水治病。古埃及人在两千多年前，也已知道把银片覆盖在伤口上，进行杀菌。银离子的杀菌能力十分惊人，十亿分之几毫克的银就能净化1千克水普通的抗生素仅能杀死六种不同的病原体，而含银的抗生素则能杀死650种以上的病原体。人们用银丝织成银“纱布”，包扎伤门，用来医治某些皮肤创伤或难治的溃疡。水银、镉、铅等金属也具有抗菌能力，但对人体有害；铜、镍、钴等离子带有颜色，将影响产品的美观，锌有一定的抗菌性，但其抗菌强度仅为银离子的1/1000银离子和含银化合物有对抗疾病的效果，被称为亲生物金属。银盐有很强的光敏反应，遇光或长期保存极易变色，接触水时Ag+易析出采用内部有空洞结构而能牢固负载金属离子的材料能与金属离子形成稳定螯合物的负载金属离子的载体银离子及其化合物的抗菌机理：

微量的银离子到达微生物细胞膜，后者带负电荷，依靠库仑引力，两者牢固吸附，银离子穿透细胞壁进入胞内，与SH基反应，使蛋白质凝固，破坏细胞合成酶的活性，细胞丧失分裂增殖能力而死亡。

示意图初始细菌形貌与银抗菌剂作用后被杀灭图片载体(1)活性炭无定形炭经过活化处理，出去表面的油质和杂质，具有很大比表面积和表面活性。多孔性物质，10~1200nm，具有很好的吸附性银离子沉淀出来，物理吸附银离子还原成金属颗粒，物理吸附容易变色无法控制银离子溶出速度浓度达不到要求活性炭颜色限制（2）沸石是一种含水的碱金属或碱土金属的铝硅酸矿物具有架状结构，在它们的晶体内，分子像搭架子似地连在一起，中间形成很多空腔。可以在分子水平上筛分物质，是分子筛的一种。具有吸附性、离子交换性、催化和耐酸耐热等性能制品中分布均匀，析出速率平缓抗菌性能好，持续时间长颜色稳定性不好(3)黏土含沙粒很少、有黏性的土壤。含铝、铁、镁等元素的具有层状结构的硅酸盐化合物良好的离子交换性能，和具有抗菌性能的金属离子交换Ag+在层间结合力较弱，易游离出并被还原，易变色采用金属络合物盐溶液和黏土搅拌混合制备抗菌长久，颜色稳定耐热温度高（250℃以上）(4)不溶性磷酸盐抗菌剂羟基磷灰石、磷酸钛盐、磷酸锆盐(5)陶瓷基抗菌剂(6)玻璃基抗菌剂(7)无机氧化物抗菌剂(8)金属氧化物抗菌剂(9)金属粉末微粒抗菌剂(10)天然无机抗菌剂二、无机抗菌剂抗菌机理（一）接触反应机理细胞表面静电引力吸附在带有负电荷的细胞膜上与蛋白质或其它阴离子基团结合，破坏膜的代谢，进而导致膜内物质外漏，细胞内部与生物体内的蛋白质、核酸中存在的-SH和-NH2等含硫、氨的官能团反应

蛋白质凝固，破坏细胞合成酶的活性可与DNA反应，破坏细胞中一些功能系统(如呼吸系统、电子传输系统、物质传输系统)的正常活动

部分研究认为

干扰肽聚糖的合成，阻碍细胞壁的形成，抑制细胞的繁殖与生长抗菌剂基本上不会被消耗，能够起到长效的作用目前的研究基本上都认为金属离子杀灭一个细胞之后，从细胞中游离出来，继续起作用，杀灭第二个细胞（二）活性氧机理起到催化活性中心的作用激活空气或水中的氧，产生羟基自由基(•OH)及活性氧离子(O2-)破坏微生物细胞的增殖能力，抑制或杀灭细菌还原氧分子

O2+e→O2-

氧化氢氧阴离子

OH-+h+→•OH优点:具有安全性、耐热性、持久性，毒性低、不产生耐药性，是纤维、塑料、建材等生活制品适宜的抗菌剂品种。缺点：天然或人工合成的高分子化合物亲合、相容性差，一般杀菌作用较慢，使用工艺复杂优缺点开发与应用沸石类银系抗菌剂：海尔科化公司开发了KHFS-ZS系列复合无机抗菌剂和抗菌母粒磷酸盐系抗菌剂：日本东亚合成公司的Novaron和美国Sangegroup公司的APACIAER

中科院泰兴材料厂羟基磷灰石抗菌剂：清华大学银羟基磷灰石涂料

第四节有机抗菌剂醇系，如异丙醇；酚系，如3-甲基-4-异丙基苯酚；醛系，如甲醛；有机酸系，如丙酸、山梨酸钾；酯系，如羟基苯甲酸；醚系，如2，24，4-三氯-2’-联苯酚醚；过氧化物、环氧化物系，如过氧乙酸、环氧乙烷；卤素系，如N-（氟二氯甲基硫）肽酰亚胺；咪唑系、如2-（4-噻咪基）苯并（TBZ）；噻咪系，如2-吡啶酚-1-氯化钠；季胺盐系，如苄基二甲基十二烷基氯化铵（洁尔灭）；其它，如环状氢化物，酰基苯胺化合物等欧美地区的抗菌材料主要采用有机抗菌剂，主要用于日用品和玩具中如瑞士的Ciba精化、美国的Microban、Morton、Acros、Dupont、Huels、Ferro、TroyMicroban：抗菌加工Microban内嵌于iSkin的表面上，在iPhone手机上能确实有效地抑制细菌的生长繁殖汽巴(Ciba)精化公司是世界著名是精细化工公司Ferro高效能材料生产商，在聚合物添加剂和专业塑料化合物和染料拥有高强的市场地位。

二、有机抗菌剂的抗菌机理细胞内容物、酶、蛋白质、核酸损坏机理：通过和微生物细胞膜表面阴离子结合逐渐进入细胞，或与细胞表面的巯基等基团反应，破坏蛋白质和细胞膜的合成系统，抑制微生物的繁殖。

——陈仪本，欧阳友生，黄小茉等编著.工业杀菌剂[M].北京:化学工业出版社，2001:21-22途径：

(1)降低或消除微生物细胞内各种代谢酶的活性，阻碍微生物的呼吸作用。

(2)抑制孢子发芽时孢子的膨润，阻碍核糖核酸的合成，破坏孢子的发芽。

(3)加速磷酸氧化体系，破坏细胞的正常生理机能。

(4)阻碍微生物的生物合成，干扰微生物生长和维持生命所需物质的产生过程。

(5)破坏细胞壁的合成

(6)阻碍类脂的合成二、有机抗菌剂的抗菌机理此外，阻止细菌的呼吸和糖酵解作用，以及使蛋白质变性，使氢和磷化物排出而导致细胞死亡；同时，它们还会破坏细胞的通透性，使维持生命的养分摄入量降低而达到抗菌效果——朱吉禹,郑家齐等编,病原学与免疫学[M].重庆：重庆大学出版社，1993:107-108——NorrisE.Allen,ThaliaI.Nicas,Mechanismofactionoforitavancinandrelatedglycopeptideantibiotics,FEMSMicrobiologyRev.,2003,26(5):511-532优点:抗菌迅速，抗菌力强，有效抗菌速度要比无机抗菌剂快，防霉效果较好，工艺可操作性好，在储存和使用过程中颜色稳定性缺点：耐热性差、易水解细菌易产生耐药性及使用寿命短,具有一定挥发性和毒性如：有机消毒剂有刺激作用（呼吸道黏膜和皮肤），有腐蚀和漂白作用（物品），污染环境（大量使用）酚类消毒剂（来苏尔等）（医院）：难闻，感觉到不适。

优缺点三、有机抗菌剂的种类（一）季铵盐类抗菌剂——由于价格低廉,杀菌速度快,已经被人们广泛研究和利用。国际上已经开发出4代有典型意义的季铵盐抗菌剂抗菌能力和毒性随结构变化的一般规律是:同类季铵盐抗菌剂：短烷基链>长烷基链烷基链长相同：带甲基的>带苄基的单烷基>双烷基烷基链长短对抗菌力影响较大：烷基链中碳原子数<10或>16时,抗菌剂对细菌的杀伤力不大碳原子数为14时,抗菌剂的抗菌力最大（二）四甲基二硫化秋兰姆又名：橡胶促进剂TMTD，福美双性状：白色或灰白色粉末，有特殊气味和刺激作用，

比重：1.29-1.46g／cm3，溶于苯、丙酮、氯仿、二硫化碳，几乎不溶于水与汽油。产品用途：橡胶制品工业中用作硫化促进剂。农业上用作杀菌剂、杀虫剂，可防治多种农作物病虫害。（三）酚类

性质稳定，抑菌能力强，使用浓度下对人基本无害，但有特殊气味，对皮肤有一定刺激性。可损害菌体细胞膜，较高浓度时也使蛋白质变性抑制细菌脱氢酶和氧化酶等活性，产生抑菌作用化学性质稳定，贮存或遇热等不会改变药效仅用于环境及用具消毒国内常用煤酚皂溶液，市场上以“滴露”抗菌剂为代表产品，用做手的消毒和皮肤消毒主要成分为从国外进口的对氯二甲基苯酚（四）有机锡类带烷基链的有机锡基团：用O―Sn和N―Sn将其键合到单体和聚合物上对革兰氏阳性细菌，金黄葡萄球菌有着很好的杀灭率，对革兰氏阴性细菌的杀灭率较低。单体共聚后，由于抗菌基团浓度下降，抗菌活性也随着下降。（五）有机醛类甲醛：应用最早和最普遍的醛类化合物抗菌剂(福尔马林)具有强烈的刺激性气味，对人的眼睛和鼻粘膜有很强的刺激伤害低浓度为抑菌剂，高浓度为杀菌剂，杀菌广谱性好，对细菌繁殖体、细胞芽孢以及病毒均有杀灭效果戊二醛（双醛化合物）：消毒剂:具有很强抗菌作用广泛用于各种组织标本抗菌处理（六）醇类抗菌作用比较可靠，皮肤消毒：有乙醇、异丙醇、正丁醇与其他化学抗菌剂配伍具有协同抗菌效果如乙醇与苯扎溴铵配伍对乙型肝炎表面抗原有协同作用，并可提高其对细菌繁殖体的抗菌效果。（七）卤代胺类不溶于水可以用于净化饮用水最大优点安全性好，并且使用后可以通过卤化处理重新活化第五节天然抗菌剂最早利用：古埃及木乃伊的蜂蜡、树胶微生物源诱导寄主产生防御或对病原菌直接寄生而抑制病原菌植物源分泌抗菌素，参与营养和生存空间的竞争诱导寄主产生抗病性动物源氨基酸类、天然肽类、高分子糖类破坏细菌细胞壁肽聚糖的β-1,4-糖苷键一、壳聚糖又称甲壳质、几丁聚糖等唯一的天然碱性多糖（含游离氨基碱性阳离子）不溶于水而溶于醋酸、乳酸，形成粘稠的液体高温下用NaOH溶液将甲壳素脱乙酰化可生产得到壳聚糖具有生物可降解性、生物相容性、生物无毒性有一定的化学反应活性广谱抗菌性（一）壳聚糖的抗菌机理正电荷壳聚糖(-NH3+)与细菌细胞表面上带负电荷残基相互作用，引起细胞表面的剧烈改变和细胞渗透性的变化，引起细胞内物质如电解质、UV吸收物质、蛋白质、氨基酸、葡萄糖和乳酸脱酞酶的泄漏，壳聚糖抑制了微生物的正常代谢，最后导致细胞死亡。正电荷壳聚糖与真菌和细菌的胞内DNA相互作用水解为较低分子量以渗透方式进入微生物细胞内抑制了RNA和蛋白质的合成无毒的生物高分子，柔软性能与人体皮肤相近，可应用于：医用材料羧甲基壳聚糖与醋酸制成无纺布透气透水性能极佳，用于大面积烧伤烫伤，抗感染和促进伤口愈合可吸收手术缝合线

化妆品的保湿剂N,O-羧甲基壳聚糖具有与透明质酸相似的吸湿、保湿效果（二）壳聚糖抗菌剂的应用食品添加剂代替苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙

，抑制微生物活动、防止食品腐败变质从而延长保质期

已有苯甲酸及其钠盐蕴积中毒的报道，欧共体、日本对它的使用做出了严格限制。国际上公认的安全防腐剂山梨酸和山梨酸钾，过量摄入也会影响人体新陈代谢的平衡。

溶液涂抹于伤口，保持无菌状态，促进愈合吸收伤口的分泌物，有一定的透气性，促进肉芽生长和皮肤再生，减少伤口的收缩（减少疤痕）

抑制金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、链球菌的生长（二）壳聚糖抗菌剂的应用影响抑菌活性的因素分子量(>10X103)746X103：抑制大肠杆菌和荧光假单胞菌作用最大470X103：抑制鼠伤寒沙门氏菌和副溶血性弧菌作用最强必须在酸性溶液

pH值越低抑菌活性越强脱乙酰度脱乙酰度越高,壳聚糖的抑菌活性越大脱乙酰化度增加意味着壳聚糖游离氨基的增加，在酸性条件下壳聚糖质子化氨基数量增加，壳聚糖与微生物带负电荷细胞壁之间相互作用的机会增多。此外，还有以下作用降低血液中胆固醇、降低血压抗感染、控制关节炎、抗癌、抗溃疡氨基上含有SO42-的壳聚糖衍生物对血液病毒有显著抑制作用六聚糖具有很强的抑制肿瘤的作用在含有1×105的癌细胞溶液中，加入0.5毫克/毫升的脱乙酰壳聚糖，24h后癌细胞完全死亡脱乙酰壳聚糖保护肝脏，提高肝脏抗氧化能力抗凝血、减肥对人和动物血液中的红血球都有凝聚作用,由于壳聚糖分子链所带的正电荷和与细胞表面带负电荷的胞壁酸的相互吸引而产生粘合作用,引起细胞聚集，促进血液的凝结，起到止血的作用。

（三）壳聚糖抗菌剂应用的研究食品工业香肠中使用壳聚糖代替亚硝酸盐以抑制腐败菌面条制作，减少醋酸味大米、沙丁鱼和牛肉，防止煮制后缺乏“煮熟风味”。食品涂层：将果蔬浸没于壳聚糖溶液中，取出，空气中干燥，食品表面形成可食性薄膜，如延长番茄、桔和草毒等的货架期。纺织品工业处理棉布纤维基本上仍处于实验室阶段，尚未实现产业化二、山梨酸化学名称：2，4－己二烯酸分子式：C6H8O2

性状无色或白色针状结晶;乙醇中易溶,乙醚中溶解,微溶于冷水密封状态下稳定，暴露在潮湿的空气中易吸水，氧化而变色，热稳定性较好，分解温度高达270℃