随机化与试验药物管理关键要素及典型案例分析

随机化与试验药物管理关键要素及典型案例分析随机化与盲法随机化设计中的关键要素典型案例分析基于信息化的随机化相关指导原则大纲二、

临床试验的总体考虑（四）偏倚的控制偏倚又称偏性

，是临床试验在设计、

执行、测量、

分析过程中产生的、

可干扰疗效和安全性评价的系统

误差。

在临床试验中，

偏倚包括各种类型的对研究方

案的违背与偏离。

由于偏倚会影响疗效、

安全性评价

结果，

甚至影响临床试验结论的正确性，

因此在临床

试验的全过程中均须控制偏倚的发生

。

随机化和盲法

是控制偏倚的重要措施。《药物临床试验的生物统计学指导原则》2016年第93号公告药物临床试验相关指导原则三、统计分析的计划和报告1.试验概述（4）

随机化方法及其实施：明确随机化方法，如区组

随机、分层随机及其分层因素等。（5）盲法及设盲措施：说明是单盲还是双盲，设盲措

施是双盲单模拟、双盲双模拟等，以及保持盲态下执行统计分析的措施。若采用开放设计，需充分说明无

法实施盲法的理由。《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》2016年113号公告药物临床试验相关指导原则二、临床试验设计的基本类型和特点（一）平行对照设计随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验

影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。对于某些医疗器械，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。《医疗器械临床试验设计指导原则》2018年第6号公告医疗器械临床试验相关指导原则随机化与盲法随机化设计中的关键要素典型案例分析基于信息化的随机化相关指导原则大纲临床试验的受试者随机化分组保证每一个受试者均有共同的机会被分配到试验组或对照组，并

且保证一些可能影响试验结果的临床特征和干扰因素在两组之间

分配均衡，使两组具有可比性概念将参加临床试验的受试者随机分配到试验组和对照组的方法•

传统随机：区组随机、分层区组随机•

动态随机化：最小随机等随机化分组常用方法目的o简单随机化是指靠投掷硬币或随机数字表，

或用计算机产生伪随机数来进行随机化，不加任何限制和干预。若有两个处理组，其分配到任一组的概率为0.5。o缺点：简单随机化容易受到样本量限制，当

样本量较小时，会出现组间总例数和组间影

响预后因素分布不均衡。常用的随机化方法—简单随机化

区组目的：如果受试者的入组时间较长，区组随机化是

临床试验所必须的，这样有助于减少季节、疾病流行等客观因素对疗效评价的影响，也可减少因方案修订（如入选标准的修订）所造成的组间受试者的差异。

区组长度：

区组的大小要适当，太大易造成组间不均衡

,太小则易造成同一区组内受试者分组的可猜测性。

长度盲态：研究者及其相关人员，应该对区组长度保持

盲态，这在开放的临床试验中尤为重要。

系统化：也可设定2个或多个区组长度，或采用中央随

机化系统以尽可能减少分组的可预测性。《药物临床试验的生物统计学指导原则》2016年第93号公告常用的随机化方法—区组随机化o

分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各

组中尽可能相等。o

分层因素选择：根据不同疾病、年龄、性别。o

分层因素的数量和分级：不宜太多，

否则组合太多且病人收集有一定困难；

一般不建议超过

三层，

过度分层容易出现影响因素分布例数的不均衡

，影响分析结果。o

分中心随机也可看成是一种分层随机。常用的随机化方法—分层区组随机化疾病亚型疾病亚型随机编码实验中心（医院）试验中心随机编码药物编码完全性瘫痪2甲医院2211~270乙医院3271~300丙医院1191~210不完全性瘫痪1甲医院2061~120乙医院1001~060丙医院3121~180某临床试验观察试验药物治疗截瘫的有效性，观察例数300例，其中完全性截瘫120

例，不完全性截瘫180例，分试验组、对照组，安慰剂组，

各处理组例数相等，

有三

家医院参加，各医院病例分配如下：

医院甲：

120例，其中完全性截瘫60例，不完全

性截瘫60例；医院乙：

90例，其中完全性截瘫30例，

不完全性截瘫60例；

医院丙：

90例，其中完全性截瘫30例，不完全性截瘫60例分层区组示例样本量少时，或

大样本分配初期

会产生不均衡或

极端情况3×3×3×381层？?传统随机化方法的缺点过度分层分层区组随机化

简单随机化概念•

动态随机化指在临床研究的过程中每例病人分配到各组的概率不是固定不变的，而是

根据一定的条件进行调整的方法，它能有效地保证各试验组间的例数和某些重要的预

后因素接近一致•

在一些样本量不可能很大而基线的某些预后因素对治疗效果影响较大的临床试验中尤

为必要分类•

偏性掷币法

•

瓮法•

最小化法动态随机化最小化方法流程新病例入组示意因素水平A

组B

组性别:男12性别:女21年龄:<4010年龄:40-6022年龄:>6001试验中心:西京医院11试验中心:南方医院11试验中心:华西医院11病人总数33已经入组的6名患者的分布情况因素水平A

组B

组性别:男12性别:女2＋11年龄:<4010年龄:40-602＋12年龄:>6001试验中心:西京医院11试验中心:南方医院1＋11试验中心:华西医院11病人总数43假如将新患者分到A组因素水平A

组B

组性别:男12性别:女21＋1年龄:<4010年龄:40-6022＋1年龄:>6001试验中心:西京医院11试验中心:南方医院11＋1试验中心:华西医院11病人总数34假如将新患者分到B组o如果将新患者分到A组，总体不均衡性为：|

(2+1)-1

|+|

(2+1)-2|+|

(1+1)-1

|=4o如果将新患者分到B组，总体不均衡性为：|

(1+1)-2|+|

(2+1)-2|+|

(1+1)-1

|=2o将新患者分到B组，系统的总体不均衡性最小。所以将新患者分到

B组最小化分组法计算过程•

盲法有效避免偏倚的手段之一•临床试验应尽可能采用盲法设计•不管试验是否盲法，DM与ST应尽可能在“盲态”操作临床试验设计中的盲法随机化与盲法典型案例分析基于信息化的随机化随机化设计中的关键要素相关指导原则大纲o保证科学性o

随机数可重复核心关键点类型受试者随机数特点说明一组试验组别只有试验组、对照

组常规临床试验亚型分成两个或多个队列，每个

队列里分试验组、对照组每次入组时候按照分组条件

自动判断爬坡分为多个剂量，每个剂量里

分试验组、对照组按照剂量设定从小到大关键要素：试验类型？类型受试者随机数特点说明竞争入组中心编号不作为分层因素每个中心入组例数不固定，

比如一般的多中心临床试验非竞争入组中心编号作为分层因素每个中心入组例数固定，比

如国家课题相关项目，每个

中心预先确定入组例数。关键要素：竞争入组？类型受试者随机数特点说明无分层Block一般是试验组别的两倍，

比如两组就是4一般项目有分层按照分层因素个数，随机数

会增加相应列数分层1，分层

2…

.比如3个分层，每层分两种情

况，则一般Block就是4*2*2*2=31药物具有个体化差异。比如按照性别（男、女）、年龄（<50；》50）、某试验

指标（<12；》12）关键要素：分层因素？类型受试者随机使用说明双盲系统中不显示相应试验组别常规临床试验，确保过程中

的人为干预非盲系统中显示相应试验组别比如上市后药物观察；比如

器械类无法做到盲法单盲系统中不显示相应组别由于产品的原因，无法对研

究护士设盲关键要素：盲法？类型受试者随机使用说明出组替换若有出组的受试者，新入组

的受试者采用备用号中的与

出组受试者相同的试验组别试验组、对照组比例相差悬

殊，同时入组例数极少。比如试验组：对照组=5:1

，

入组12例。镜像替换若有出组的受试者，新入组

的受试者采用备用号中的与

出组受试者随机号有关联的

受试者代码非出组替换忽略出组的受试者，继续使

用后续的随机号试验组、对照组比例差不多，入组病例较多。比如一般的II、

III期临床试验。出组的例数基本不影响总体

的受试者组别均衡性。关键要素：

出组替换？类型药物随机数特点说明一组试验，对照一般药物block是药物种类的

2倍，如分试验药，对照药两

类，则block为4.亚型带有组别信息，或药物编号

前缀加组别试验组别作为药物分层因素。爬坡带有组别信息，或药物编号

前缀加组别关键要素：试验类型？类型药物随机数特点说明一次发药无批次概念受试者随机化分配组别后，

只可取一次药物多次发药无批次概念不同批次的药物相同（1个批

次可以是1个或多个访视期）

受试者随机化分配组别后，可取最大发药次数。减少药物浪费！带有药物批次字段不同批次的药物不可混用（1

个批次可以是1个或多个访视

期）受试者随机化分配组别后，

可取最大发药次数。减少药物浪费！关键要素：取药次数？类型药物随机使用说明中心库房取药必须在系统中通过运输流程，

并且中心药物管理员接收确

认后，才可从本中心药物库

房取药。中心有库存，并能及时补药。药厂库房取药直接从药厂库房获取药号，根据受试者获取药物信息情

况，再发送相应药物到中心。对于特定情况药物。关键要素：

中心取药？类型药物随机使用说明取药间隔多次取药设定取药时间间隔，

如3天。避免同时点击多次。初始发药量根据每个中心入组例数，设

定每个中心初始发药量，由

系统智能发药。根据不同中心入组例数，智

能备药。最低库存量设定库存最低量，若中心有

任意一组药低库存，则提示

补药。智能报警，减少耽误时间。药物调剂若某中心有药物剩余，可实

现中心之间药物调剂。关键要素：取药设定？类型药物随机使用说明非固定药物数量取药物时，计算受试者体重及相应的药物数量，获取相

应的药物编号。每次取药物数量与特定因素

有关系，不是固定数量。每次药物组合不

同根据取药次数，按照每次特

定的药物组合，获取相应的

药物编号。比如5次访视，每次随访获取

药物种类组合不同，但是每

个独立的药物分别包装。试验组：访视1:3T访视2:2C访视3::3T+2C与特定因素相关按照特定因素从药物库中筛

选。中药辩证分型，每次取药物编号时，需要确定当次症型，根据药物症型获取相应药物。关键要素：取药特例？o

药物编码标签独立打印。o

同一个药物编码可能需要打印多次重复n比如按照一次发放药物，一个大盒里包含三个小盒，则需要准备4次重复，外加备份，则需打印6个重复。o

大箱子外贴的标签独立打印，包含该箱内所有的标签序

号，便于摆放和查找。o

箱子也按照箱号顺序排列，箱内的药物按照药物编号顺

序排列，便于查找。关键要素：药物包装随机化与盲法随机化设计中的关键要素基于信息化的随机化相关指导原则典型案例分析大纲参数设定试验类型1个竞争入组？竞争入组试验组别2组：200:200分层因素1层：性别（男女）受试者Block:2*2*2=8盲法双盲出组替换非出组替换取药次数一次取药(2组：200:200)药物Block

:2*2=4中心取药中心库房取药按批次获取否案例1参数设定试验类型一组竞争入组？竞争入组试验组别2组:200:200分层因素2层：性别（男性.

女性）、年龄（＜60

周岁，≥60周岁）受试者Block:2*2*2*2=16盲法双盲出组替换非出组替换取药次数分5次取药药物Block:2*2=4药物总数：1200:1200（正式2000）中心取药中心库房取药按批次获取否案例2随机化与盲法随机化设计中的关键要素典型案例分析基于信息化的随机化相关指导原则大纲随机方式变化短信

随机信封

随机移动

随机电话

随机网络

随机药品制造企业都追求在最短的时间内完成一项新药临床试验并形成产品

投放市场，这样可以极大地降低风险和减少资金投入。新药临床试验一般是由处于不同地理位置的医院和受试者同时参与到一个临床试验中，各分中心在受试者招募、随机入组和药物消耗等方面进

度都会不同，会导致临床试验超期，药物浪费和药物超过保质期等问题。通过传统的人工管理所有的信息和过程对这些问题无法进行很好的管理

和控制，这就需要一个高效的管理和控制工具。背景介绍基于受试者随机化及药品随机化管理系统，可以有效管理多中心临床试验，解决了跨地域、各分中心进度不同，

药物过期或过剩等问题，各中心研究者可以随时进行受试者入组登记、筛选、随机、药物发放和紧急破盲等操作随机管理药物协调

EDC对接•受试者随机管理•

药品随机管理•

药品发送与接收•

支持多种随机算法•

基于Web和Mobile•

支持紧急破盲随机化与试验药物管理系统

RTSM•

涵盖临床研究中所有常见的随机方案•

药物包装能按照最小包装，通过系统自动药物分发，对药品期效

能自动提示过期•随机中的异常情况，如破盲，受试者中止等，药物库存不足等，

能实时发送提醒，药物发放实时跟踪•

支持移动端随机，可以随时随地轻松操作多种随机降低成本实时提醒移动高效特色与优势药物发放方案•发药次数：一次、多次•发药来源：本中心、总中心•药物症型：单个、多个•取药数量：固定数量、动态数量、组合药物•多类型：一组、亚型、爬坡(I\II期)•竞争入组：竞争、非竞争•

区组：固定区组、机动区组•出组替换：镜像替换、末尾替换•分层：附加分层因素•盲法：盲法、非盲法•动态随机化：中心均衡支持多种随机方案受试者随机方案系统管理员自动返回

药物编号业务流程监视均衡性设盲返回筛选失败取受试者随机号

取药物/器械随机号随机号撤销