异甘草酸镁注射液治疗急性药物性肝损伤期临床研究总结

异甘草酸镁注射液治疗急性药物性肝损伤期临床研究总结大纲研究背景简介实验方案实验结果病例分布与病因分析治疗终点比较ALT、AST结果分析肝功能单项疗效、肝功能综合疗效比较结论研究背景－－疾病背景药物性肝病(druginducedliverdisease),或称药物性肝损害,就是指由于药物或／及其代谢产物引起得肝脏损害。目前至少有1000多种药物可引起肝损害,本病发病率逐渐增高,占所有黄疸住院病人得2％,占暴发性肝功能衰竭中得10％～20％。1687起药物性肝病得药品分类抗生素371(21、99%)解热镇痛剂200(11、86%)化疗药160(9、83%)消化病药物124(7、35%)心血管用药109(6、46%)精神科用药101(5、99%)一般市售药97(5、75%)中药80(4、74%)激素制剂78(4、62%)抗过敏剂63(3、73%)抗凝药61(3、62%)

神经科用药30(1、78%)维生素制剂13(0、77%)抗真菌剂13(0、77%)保健药12(0、71%)痛风用药12(0、71%)降血脂药11(0、65%)非治疗药9(0、53%)呼吸病用药6(0、36%)免疫抑制剂6(0、36%)泌尿生殖系用药4(0、24%)骨代谢改善药2(0、12%)其她68(4、03%)常见化疗药物肝损伤得临床流行病学研究背景－－异甘草酸镁背景一类新药,异甘草酸镁注射液于2006年上市具有较强得抗炎、保护肝细胞及改善肝功能得作用药理学研究表明异甘草酸镁对CCl4、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起得ALT、AST升高,具有明显得降低作用,还能显著减轻D-氨基半乳糖对肝脏得形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态得慢性损伤研究背景－－试验单位研究负责单位:上海交通大学医学院附属仁济医院

研究参加单位:北京胸科医院浙江省肿瘤医院中国人民解放军第八五医院上海市第六人民医院上海市肺科医院南京市胸科医院浙江省中西医结合医院大纲研究背景简介实验方案实验结果病例分布与病因分析治疗终点比较ALT、AST结果分析肝功能单项疗效、肝功能综合疗效比较结论试验方案研究目得与阳性对照:硫普罗宁注射液比较,初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤得安全、有效剂量和疗程。研究设计采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。试验方案入选标准(1)年龄18~70岁,性别不限;(2)DDW诊断标准评分≥6;(3)血清ALT、AST、TBiL、ALP四项指标中至少一项≥2ULN,但TBiL≤3ULN;(4)肝功能评分异常持续时间不超过3个月;(5)病人能理解并签署了知情同意书;试验方案排除标准其她原因引起得肝损伤,如病毒性肝炎、酒精和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等;急性肝衰或失代偿表现者,如出现肝性脑病、腹水、白蛋白≤35g/L、凝血酶原时间较正常对照延长超过2秒以上;血总胆红素大于正常值上限3倍以上者;血肌酐大于正常值上限1、5倍;严重得心、肺、脑、肾、胃肠道及全身系统疾病者;同时应用影响本研究疗效观察得药物;对研究药物过敏或不耐受者;病人无能力表达自己得主诉,如精神病及严重神经官能症者;依从性差不能合作者;孕妇、哺乳期妇女或准备受孕得育龄妇女;3个月内参加其她临床试验者;研究医师认为有任何不适合入选得情况。大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静入组研究方案试验药:异甘草酸镁注射液,规格:10ml:50mg对照药:硫普罗宁注射液,规格:2ml:100mg。安慰剂:用于双盲得试验药和对照药相应得模拟剂,分别就是规格为10ml和2ml得生理盐水入组216例药物性肝损伤患者低剂量组72例异甘草酸镁注射液100mg/天。用法为2支甘美2支生理盐水（10ml）和2支生理盐水（2ml）加入到10％葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一次。高剂量组72例异甘草酸镁注射液200mg/天。用法为4支甘美和2支生理盐水（2ml）加入到10％葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一次。对照组72例硫普罗宁注射液200mg/天。用法为2支硫普罗宁注射液和4支生理盐水（10ml）加入到10％葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一次。试验方案－－有效性评价指标单项疗效:对治疗前异常得单项主要肝功能指标(ALT、AST、TBIL、AKP)分别计算复常率,并按下列标准进行判断,以评估各单项指标得疗效。显效:治疗后ALT和/或AST和/或TBIL和/或AKP复常;有效:治疗后ALT和/或AST和/或TBIL和/或AKP与正常上限差值下降≥50%,但未恢复正常;无效:无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。总有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数×100％综合疗效:对治疗前异常得肝功能指标(ALT、AST、TBIL、AKP)按下列标准进行判断,以评估综合疗效。显效:治疗前异常得肝功能指标(ALT、AST、TBIL、AKP)全部复常;有效:治疗前异常得肝功能指标(ALT、AST、TBIL、AKP)虽未全部复常,但至少有两个指标与正常上限差值下降≥50%;无效:无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。总有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数×100％试验方案－－有效性评价指标大纲研究背景简介实验方案实验结果基线情况可比性分析治疗终点比较ALT、AST结果分析肝功能单项疗效、肝功能综合疗效比较结论基线情况可比性分析治疗前三组仅年龄有统计学差异(P=0、0366),其中A组显著大于B组(P=0、0103)。(A、B、C分别对应低剂量、高剂量以及对照组)其余各指标三组间得差异均无统计学意义(P均＞0、05)。

基线情况可比性分析－－一般情况项目A组B组C组三组比较统计量P值性别男42(66、67%)46(69、70%)40(62、50%)0、6976女21(33、33%)20(30、30%)24(37、50%)

、年龄(岁)40、21±14、81(63)33、76±12、40(66)37、20±15、09(64)3、36660、0366男性身高(cm)171、40±6、34(42)171、48±5、28(46)172、35±3、78(40)0、4110、6639女性身高(cm)159、76±4、29(21)161、45±4、76(20)159、96±5、09(24)0、78170、4621男性体重(kg)60、90±8、74(42)61、89±7、58(46)62、53±9、02(40)0、38610、6805女性体重(kg)55、40±6、63(21)53、38±5、96(20)51、96±7、27(24)1、49380、2325BMI(kg/m2)21、10±2、90(63)21、39±3、49(66)21、13±4、46(64)0、11610、8905基线情况可比性分析－－既往情况项目A组B组C组三组比较统计量P值饮酒史从不45(71、43%)57(86、36%)52(81、25%)4、72660、0941偶尔15(23、81%)8(12、12%)11(17、19%)、经常3(4、76%)1(1、52%)1(1、56%)

、既往无59(93、65%)62(93、94%)61(95、31%)0、9299过敏史有4(6、35%)4(6、06%)3(4、69%)

、既往无63(100、00%66(100、00%63(98、44%)0、658中毒史有0(0、00%)0(0、00%)1(1、56%)

、既往无62(98、41%)65(98、48%)60(93、75%)0、3277肝损伤有1(1、59%)1(1、52%)4(6、25%)

、肝损伤肝细胞型1(100、00%)0(0、00%)2(50、00%)0、4部位胆汁淤积型0(0、00%)1(100、00%)0(0、00%)、

混合型0(0、00%)0(0、00%)2(50、00%)

、其她伴随疾病无52(82、54%)52(78、79%)51(79、69%)0、8756有11(17、46%)14(21、21%)13(20、31%)

、基线情况可比性分析－－治疗前数据项目A组B组三组比较C组P值ALT(IU/L)220、30±156、69(63)227、26±237、35(66)282、08±322、42(64)0、3385AST(IU/L)168、98±153、49(60)159、64±198、73(64)208、99±326、04(64)0、7018TBIL(mmol/L)14、79±8、20(62)16、80±19、29(65)14、66±10、79(64)0、6717AKP(IU/L)112、05±75、62(60)102、41±56、31(59)96、30±47、29(62)0、3304TP(g/L)68、18±10、57(63)69、64±6、72(61)67、60±8、42(63)0、4097ALB(g/L)39、94±5、38(63)40、19±8、34(61)39、19±6、13(63)0、6866DBIL(mmol/L)4、60(59)6、79±14、37(59)8、87±26、87(61)0、5076GGT(IU/L)104、76±111、63(60)86、87±101、26(63)89、20±81、51(64)0、8408症状体征总分3、19±2、75(63)3、27±3、87(66)3、55±3、67(64)0、5354基线情况可比性分析－－引起损伤得药物情况项目A组(N=67)B组(N=69)C组(N=66)三组比较统计量P值可疑药物分类抗结核类50(74、63%)48(69、57%)49(74、24)0、7676抗生素类2(2、99%)2(2、90%)1(1、52%)1、0000肿瘤药10(14、93%)12(17、39%)11(16、67%)0、9432抗甲状腺药0(0、00%)2(2、90%)0(0、00%)0、3301镇痛和非甾体类抗炎药0(0、00%)1(1、45%)1(1、52%)0、7723心血管药物1(1、49%)0(0、00%)0(0、00%)0、6584激素衍生物0(0、00%)1(1、45%)0(0、00%)1、0000中草药与生物碱5(7、46%)3(4、35%)5(7、58%)0、7233偶尔再次用药出现肝损无65(97、01%)69(100、00%)65(98、48%)0、3225有2(2、99%)0(0、00%)1(1、52%)用药开始至肝损出现时间(天)46、00±82、8233、46±89、6318、47±20、712、95980、22773组患者治疗终点比较三组约30%左右得患者在治疗≤1周时,肝功能复常达治疗终点;累计65%左右患者在治疗2周时达治疗终点;治疗3周时,累计达治疗终点得患者在A、B、C三组分别为82、54%、75、76%、82、81%。三组治疗终点得比较无统计学意义(P=0、9238)。组别总例数用药≤1周用药2周用药3周用药4周三组治疗终点比较统计量P值A组6319(30、16%)21(33、33%)12(1