《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》

《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》分化型甲状腺癌（DifferentiatedThyroidCarcinoma,DTC）是甲状腺癌中最常见的类型，约占所有甲状腺癌的85%-90%，主要包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC），以及较少见的嗜酸细胞癌（Hürthle细胞癌）。近年来，全球DTC发病率呈持续上升趋势，这与超声筛查普及、诊断技术进步及环境因素变化密切相关。我国国家癌症中心数据显示，甲状腺癌已位居女性恶性肿瘤发病率第4位，其中DTC占比超过95%。由于DTC生物学行为相对惰性，多数患者预后良好，但仍有部分患者存在复发或转移风险，规范诊疗对改善预后至关重要。一、临床表现与诊断路径DTC患者早期多无明显症状，常因体检或偶然触及颈部肿块就诊。部分患者可因肿瘤增大出现局部压迫症状，如吞咽困难、声音嘶哑（喉返神经受累）或呼吸困难（气管受压）；少数患者以颈部淋巴结肿大或远处转移（如肺、骨转移）为首发表现。1.影像学评估超声检查是DTC诊断的首选影像学方法。典型超声特征包括：低回声或极低回声结节、边界不清、形态不规则、纵横比＞1、微钙化（直径＜2mm的强回声）、血流信号紊乱等。甲状腺影像报告和数据系统（ThyroidImagingReportingandDataSystem,TI-RADS）可对结节恶性风险进行分层，通常4类及以上结节（4a类恶性风险2%-10%，4b类10%-50%，4c类50%-90%，5类＞90%）需考虑细针穿刺活检（Fine-NeedleAspiration,FNA）。CT/MRI主要用于评估肿瘤外侵范围、颈部淋巴结转移及远处转移情况。增强CT可清晰显示肿瘤与周围组织（如气管、食管、血管）的关系，对制定手术方案具有重要参考价值；MRI在评估喉返神经、食管浸润时敏感性更高。2.细胞病理学与分子检测FNA是DTC诊断的金标准，诊断准确率可达85%-95%。细胞病理学结果分为6类（Bethesda系统）：I类（无法诊断）、II类（良性）、III类（意义不明确的非典型细胞/滤泡性病变）、IV类（滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤）、V类（可疑恶性）、VI类（恶性）。对于BethesdaIII类或IV类的不确定结节，建议结合分子检测（如BRAFV600E、RET/PTC、RAS、TERT启动子突变等）提高诊断准确性。研究显示，BRAFV600E突变在PTC中阳性率约45%-60%，与肿瘤侵袭性（如淋巴结转移、被膜侵犯）及复发风险相关；RET融合常见于年轻PTC患者，尤其是辐射暴露史者；TERT启动子突变（如C228T、C250T）与肿瘤进展、远处转移及不良预后相关。3.实验室检查血清甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）检测有助于评估甲状腺功能状态，指导后续TSH抑制治疗。血清甲状腺球蛋白（Tg）是DTC的特异性肿瘤标志物，但其水平受残留甲状腺组织影响，因此需结合甲状腺球蛋白抗体（TgAb）综合判断——若TgAb阳性，Tg检测结果不可靠，需动态观察其变化趋势。二、危险分层与治疗决策DTC的治疗需根据患者年龄、肿瘤特征（大小、位置、多灶性、外侵、淋巴结/远处转移）、分子标志物及术后病理结果进行个体化分层管理。CSCO指南推荐采用“初始风险分层”和“动态风险分层”相结合的策略，以优化治疗方案并调整随访强度。1.初始风险分层（术前/术后）-低危组：符合以下全部条件：肿瘤直径≤4cm，无腺外侵犯，无淋巴结转移（cN0/pN0），无远处转移（M0），无高危分子标志物（如BRAFV600E联合TERT突变阴性），且术后病理提示切缘阴性、无血管侵犯（FTC需特别关注血管侵犯）。-中危组：存在以下任一情况：镜下腺外侵犯（如侵犯甲状腺被膜外脂肪组织）、cN1a（中央区淋巴结转移）或pN1a（转移淋巴结＜5枚且直径＜3cm）、BRAFV600E/RET融合等高危突变阳性、FTC伴血管侵犯（侵犯血管数1-4个）。-高危组：存在以下任一情况：肉眼腺外侵犯（侵犯喉、气管、食管等邻近结构）、pN1b（侧颈淋巴结转移，或中央区转移淋巴结≥5枚/直径≥3cm）、远处转移（M1）、FTC伴血管侵犯≥5个、术后残留病灶（切缘阳性或肉眼残留）。2.动态风险分层（术后随访）根据术后1年内血清Tg（刺激性Tg或基础Tg）、影像学检查及临床事件（如复发）进行再评估，分为“持续缓解”“生化不完全缓解”“结构不完全缓解”和“不确定”4类，以此调整后续治疗及随访策略。三、规范化治疗（一）手术治疗手术是DTC的主要治疗手段，术式选择需综合考虑肿瘤特征、患者意愿及术者经验。1.甲状腺切除范围-全/近全甲状腺切除术：适用于高危组（如肿瘤＞4cm、多灶性、腺外侵犯、淋巴结/远处转移）、双侧肿瘤、有甲状腺癌家族史或童年辐射暴露史者。全甲状腺切除可提高术后碘131治疗效果，便于通过血清Tg监测复发。-腺叶+峡部切除术：适用于低危组（肿瘤≤4cm、单灶、无腺外侵犯、cN0）且对侧甲状腺无可疑结节者。该术式可减少甲状旁腺损伤及喉返神经损伤风险，但需严格评估术后复发风险——若术后病理提示高危特征（如淋巴结转移、血管侵犯），可能需二次手术扩大切除范围。2.淋巴结清扫-中央区淋巴结清扫（Ⅵ区）：推荐用于临床淋巴结阳性（cN1a）或高危组患者（如肿瘤＞4cm、腺外侵犯、BRAFV600E突变阳性）。对于cN0患者，是否预防性清扫存在争议，CSCO指南建议结合肿瘤大小（＞1cm）、多灶性、高危分子标志物等综合判断，避免过度清扫导致的甲状旁腺功能减退风险。-侧颈淋巴结清扫（Ⅱ-Ⅴ区）：适用于临床或影像学证实侧颈淋巴结转移（cN1b）的患者，需根据转移淋巴结的位置选择分区清扫，避免“跳跃式”清扫导致遗漏。3.手术并发症管理喉返神经损伤（暂时性或永久性声音嘶哑）和甲状旁腺功能减退（低钙血症）是甲状腺手术最常见的并发症。术中神经监测（IONM）可降低喉返神经损伤风险；精细化被膜解剖技术有助于保护甲状旁腺血供。术后需常规监测血清钙及甲状旁腺激素（PTH）水平，及时补充钙剂及维生素D。（二）放射性碘（¹³¹I）治疗¹³¹I治疗是DTC术后重要的辅助治疗手段，通过选择性摄取¹³¹I破坏残留甲状腺组织及癌细胞，降低复发风险并提高转移灶控制率。1.适应症-清甲治疗：目标是清除术后残留甲状腺组织，适用于中危组（如存在腺外侵犯、淋巴结转移、高危分子突变）及部分低危组（如患者强烈要求、Tg持续升高）患者；低危组（无上述高危因素）是否需要清甲需个体化评估，若术后基础Tg＜1ng/mL且超声阴性，可考虑观察。-清灶治疗：用于治疗已知的转移灶（如肺、骨转移）或术后影像学/生化提示残留病灶（如刺激性Tg＞10ng/mL）的患者。2.治疗前准备-低碘饮食：治疗前2-4周需严格限制碘摄入（＜50μg/日），避免食用海产品、加碘盐及含碘药物（如胺碘酮）。-TSH刺激：可通过停用左甲状腺素（L-T4）4-6周（TSH＞30mIU/L）或注射重组人促甲状腺激素（rhTSH）（2次，间隔24小时）实现，后者可减少甲减相关症状，更适用于老年或合并基础疾病患者。-妊娠筛查：治疗前需确认患者未妊娠，哺乳期需终止哺乳。3.剂量选择清甲治疗通常采用30-100mCi（1.11-3.7GBq），清灶治疗剂量根据转移灶部位调整（肺转移30-200mCi，骨转移或其他远处转移100-200mCi）。对于无法摄取¹³¹I的分化差或去分化DTC（如Tg阴性但FDG-PET阳性），¹³¹I治疗效果有限，需考虑其他治疗方式。4.不良反应及处理短期反应包括口干、味觉减退（唾液腺损伤）、恶心（胃肠道辐射），可通过含服维生素C、多饮水缓解；长期风险包括骨髓抑制（罕见，大剂量治疗时需监测血常规）、继发性肿瘤（如白血病，风险随累积剂量增加）。（三）TSH抑制治疗TSH抑制治疗通过降低血清TSH水平，减少甲状腺细胞增殖刺激，降低DTC复发风险。抑制目标需根据患者复发风险（低危、中危、高危）及TSH抑制治疗相关风险（如心血管事件、骨质疏松）进行双风险评估。1.目标值设定-高危组：术后1-2年TSH目标＜0.1mIU/L，2年后根据动态风险调整为0.1-0.5mIU/L（若持续缓解）。-中危组：术后1-2年TSH目标0.1-0.5mIU/L，2年后调整为0.5-2.0mIU/L（若持续缓解）。-低危组：TSH目标0.5-2.0mIU/L即可，避免过度抑制。2.药物选择与调整首选左甲状腺素钠（L-T4），起始剂量根据患者年龄、体重及基础TSH水平确定（通常50-100μg/日），需空腹服用（早餐前30分钟），避免与铁剂、钙剂、质子泵抑制剂等药物同服（间隔4小时以上）。治疗期间需每4-6周监测TSH、FT4水平，逐步调整剂量至目标范围；达标后每6-12个月复查。3.副作用管理长期TSH抑制可能增加心房颤动（尤其老年患者）、骨质疏松（绝经后女性风险更高）风险。建议高危人群定期进行骨密度检测（DXA），补充钙剂（1000-1200mg/日）及维生素D（800-1000IU/日），必要时加用双膦酸盐类药物。四、随访与复发管理DTC患者需终身随访，目的是早期发现复发或转移，及时调整治疗策略。随访内容包括临床评估、血清学检测及影像学检查。1.临床评估每6-12个月进行颈部触诊，关注有无新发病灶或淋巴结肿大；询问患者症状（如声音嘶哑、呼吸困难），评估甲状腺功能及TSH抑制治疗副作用（如心悸、骨痛）。2.血清学检测-Tg/TgAb：无残留甲状腺组织（已清甲）的患者，基础Tg＜0.2ng/mL且TgAb阴性提示持续缓解；若基础Tg≥1ng/mL或TgAb升高，需警惕复发。对于TgAb阳性患者，动态监测TgAb水平变化（下降提示缓解，上升提示进展）更有意义。-TSH/FT4：监测TSH抑制达标情况及是否存在药物性甲亢（FT4升高）。3.影像学检查-颈部超声：每6-12个月进行，是监测颈部淋巴结及甲状腺床复发的首选方法。-¹³¹I全身扫描（WBS）：适用于清甲后评估残留/转移灶、随访中Tg升高但超声阴性的患者，通常在TSH刺激下进行（停用L-T4或注射rhTSH）。-CT/MRI/PET-CT：用于超声或WBS提示可疑转移灶时，进一步明确病变位置及范围；FDG-PET-CT对去分化DTC（Tg阴性但代谢活跃）的诊断价值更高。4.复发/转移处理-局部复发：若为颈部淋巴结转移，可考虑手术切除（如侧颈淋巴结清扫），术后根据情况补充¹³¹I治疗；若为甲状腺床复发且无法手术，可尝试¹³¹I治疗或外放疗。-远处转移：肺转移（尤其是粟粒样转移）可首选¹³¹I治疗；骨转移需联合局部放疗或手术（承重骨转移需预防病理性骨折）；对于无法摄取¹³¹I的转移灶（如去分化DTC），推荐靶向治疗（如仑伐替尼、索拉非尼），其中仑伐替尼已被批准用于进展性放射性碘难治性DTC（RAIR-DTC），可显著延长无进展生存期。五、特殊人群管理1.儿童及青少年DTC儿童DTC（＜18岁）虽发病率较低（约占甲状腺癌的5%-10%），但侵袭性较强，多表现为多灶性、腺外侵犯及淋巴结转移（中央区及侧颈淋巴结转移率＞50%）。治疗原则与成人相似，但需注意：①手术范围更倾向于全甲状腺切除（因多灶性常见）；②¹³¹I治疗需严格评估辐射风险（儿童对辐射更敏感，可能增加第二原发肿瘤风险），剂量需个体化（通常≤100mCi）；③TSH抑制目标更严格（因生长发育需求，需平衡抑制强度与甲亢风险）。2.妊娠期DTC妊娠期诊断的DTC（多为PTC）需根据妊娠周数及肿瘤进展风险制定方案：①孕早期（＜12周）：可密切观察（超声监测肿瘤及淋巴结），待孕中期（14-20周）手术（此时流产风险较低）；②孕中晚期（＞24周）：若肿瘤稳定（无快速增大或淋巴结转移），可延迟至分娩后6周内手术；③若肿瘤进展（如腺外侵犯或淋巴结转移），需及时手术。妊娠期禁止¹³¹I治疗（可通过胎盘导致胎儿甲状腺功能减退），TSH抑制治疗首选L-T4（避免使用丙硫氧嘧啶等抗甲状腺药物），目标TSH＜2.5mIU/L（孕早期）或＜3.0mIU/L（孕中晚期）。3.老年DTC老年患者（＞65岁）常合并心脑血管疾病、骨质疏松等基础疾病，治疗需更注重个体化：①手术风险评估（如心肺功能），若为低危DTC（肿瘤≤2cm、无转移），可考虑主动监测（定期超声+Tg）；②¹³¹I治疗需减少剂量（避免骨髓抑制）；③TSH抑制目标适当放宽（如中高危组TSH目标0.1-0.5mIU/L，低危组0.5-2.0mIU/L），避免过度抑制导致的心血管事件。六、多学科协作（MDT）模式DTC诊