系统性硬化症治疗的2025年进展和新兴疗法

系统性硬化症治疗的2025年进展和新兴疗法汇报人：文小库2025-10-25目录01系统性硬化症概述02基于器官的治疗策略04未来临床试验的优先目标03新兴疗法01系统性硬化症概述定义与临床表现系统性硬化症一种罕见多系统自身免疫性疾病，以血管病变、免疫失调和进行性纤维化为特征，可致严重发病率和死亡率，临床表现多样，治疗反应各异。01雷诺现象几乎全部SSc患者初期症状，寒冷暴露后指端变白、变紫、变红，因血管痉挛和血液淤积导致。约半数患者因此出现指端溃疡，影响生活质量。肺部并发症SSc常见严重并发症，包括间质性肺病（ILD）和肺动脉高压（PAH）。ILD累及高达80%患者，25%-30%进展为呼吸衰竭；PAH也显著影响预后。胃肠道受累高达90%的SSc患者胃肠道受累，常见食道、小肠和结肠功能障碍，如吞咽困难、腹痛、腹泻等，导致营养不良，严重影响患者生活质量。020304血管病变纤维化免疫失调多系统受累SSc特征性病理改变，涉及血管内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞异常增殖及血管炎症，导致血管狭窄、闭塞，进而引发组织缺血、纤维化及器官功能受损。SSc的核心病理过程，涉及成纤维细胞异常增殖与活化，产生过量细胞外基质，导致皮肤、肺、肾等多器官纤维化，严重影响患者生活质量与预后。SSc患者体内免疫系统异常活跃，产生大量自身抗体，攻击健康组织。特别是抗核抗体谱的阳性率极高，这些抗体与疾病的发生和发展密切相关。SSc是一种多系统受累的疾病，除了皮肤和关节的病变外，还常累及内脏器官如肺、肾、胃肠道等。这种广泛的系统受累使得SSc的病情更加复杂。疾病发病机制当前治疗挑战临床表现异质SSc临床表现多样，疾病进展速度不一，治疗反应差异大。这要求个体化治疗方案的制定需充分考虑患者具体情况，挑战在于实现精准治疗。标准治疗有限目前SSc的标准治疗手段有限，且多数药物疗效不佳或存在显著副作用。因此，开发更有效、更安全的新药成为治疗SSc的重要需求。多系统受累的复杂性由于SSc累及多系统，治疗需兼顾皮肤、关节、肺、肾等多个方面。如何制定综合治疗方案，平衡各系统治疗需求，是临床面临的挑战。长期预后不佳SSc患者长期预后不佳，多因肺纤维化、肺动脉高压等严重并发症致死。提高疾病认知、加强跨学科合作、研发新药成为改善预后的关键。02基于器官的治疗策略改良Rodnan皮肤评分（mRSS）是评估皮肤纤维化的标准工具，评估17个解剖部位，总分可达51分，有临床意义的改善通常定义为mRSS降低3.5-5.3分。皮肤表现管理评估工具mRSS评估皮肤纤维化甲氨蝶呤（MTX）用于弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）的皮肤疾病治疗，但结果不一。在风湿病学中常用的较高剂量（高达25mg/周）的疗效仍有待明确。MTX治dcSSc皮肤环磷酰胺(CYC)与霉酚酸酯(MMF)对比研究显示，MMF较CYC不良事件少，停药率低，为SSc治疗提供新选择，平衡了疗效与安全性，为患者带来更优治疗方案。CYC与MMFTCZ与皮肤改善托珠单抗(TCZ)在FaSScinate和Focused试验中进行了研究，有改善mRSS的趋势，但在皮肤终点方面未达到统计学意义。不过，由于其抗炎作用。皮肤表现管理评估工具RTX显著疗效利妥昔单抗(RTX)在2018年的DESIRES试验中，这种B细胞耗竭疗法在皮肤疾病中显示出显著疗效，与安慰剂相比，mRSS降低了-6.3分vs+2.14分(p<0.0001)。AHSCT治dcSSc自体造血干细胞移植(AHSCT)是治疗严重、快速进展的dcSSc的最有效选择。由于潜在的治疗相关风险，仔细选择患者至关重要。AHSCT方案和风险分层的不断发展进一步提高了其安全性和有效性。CYC治SSc-ILD抗纤维化药物AHSCT修SSc-ILDRTX与CYC类似生物制剂TCZILD管理免疫抑制剂CYC历史上被视为SSc-ILD的标准治疗方法，但长期使用因毒性问题受到限制。MMF现在被推荐为SSc-ILD的一线治疗药物，尤其适用于长期疾病稳定患者。TCZ获FDA批准用于SSc-ILD治疗，展现显著疗效与良好安全性，为患者提供新的治疗选择。RTX，疗效稳定，继续作为SSc-ILD治疗的有效手段。2023年的RECITAL试验证实，RTX和CYC在用力肺活量(FVC)改善方面效果相似，但RTX治疗组的不良事件更少。为SSc-ILD治疗提供新证据。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，已成为SSc-ILD的重要抗纤维化药物，尤其适用于肺部进行性受累的患者。为治疗带来新希望，显著改善患者预后。AHSCT为严重、快速进展的SSc-ILD提供了疾病修饰作用。长期数据显示肺功能能持续稳定，但仔细选择患者和多学科管理对于优化结局至关重要。123PAH管理内皮素受体拮抗剂ERAs治PAH关键内皮素受体拮抗剂(ERAs)包括安立生坦、波生坦和马昔腾坦，是PAH治疗的关键组成部分。为PAH患者带来有效治疗选择，改善预后，提升生活质量。PDE5i改善SSc-PAH磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5i)西地那非(SUPER-1研究)和他达拉非(PHRIST研究)在改善SSc-PAH患者的运动能力、生活质量和肺血流动力学方面显示出疗效。联合治疗效佳联合治疗安立生坦和他达拉非（AMBITION研究）成为低至中风险PAH患者的首选一线方案，其疗效优于单药治疗，为PAH患者带来更优治疗选择。其他疗法利奥西呱司来帕格口服有效，为SSc-PAH提供替代方案，联合ERAs/PDE-5i使用扩大应用范围。sotatercept显著改善肺血管阻力和6MWD，为SSc-PAH治疗开辟新方向。司来帕格新选治疗指南争议2022年ESC/ERS指南推荐PDE-5i和ERAs联合治疗作为一线治疗，高风险或难治性用前列环素；抗凝治疗慎用于SSc-PAH；司来帕格适合需避静脉给药患者。利奥西呱(riOCiguat)在PATENT-1研究中显示出轻度改善血流动力学。前列环素通路药物静脉依前列醇和吸入伊洛前列素能改善血流动力学和功能分级。PAH管理内皮素受体拮抗剂RP和DUs管理钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂首选钙通道阻滞剂（CCB）如硝苯地平，是雷诺现象（RP）首选治疗药物，有效缓解RP症状，为患者提供重要治疗选择，提升生活质量。PDE5抑制剂显效一项荟萃分析报告称其可显著改善雷诺现象状态评分、发作频率和持续时间。为RP患者带来治疗希望，减轻症状，减少发作次数。静脉伊洛前列素静脉使用伊洛前列素成为治疗严重或难治性RP/DUs病例的有效替代方案，但高昂成本和有限可及性可能限制其广泛临床应用。其他选择硝酸盐、氯沙坦、肉毒杆菌毒素和交感神经切除术主要是得到了观察性数据的支持，仍然是治疗耐药病例的二线选择。为RP/DUs患者提供治疗选项。ERAs研DUsERAs在SSc血管并发症中的作用是研究重点，尤其对于DUs。马昔腾坦在DUAL-1和DUAL-2试验中未能显示出减少新DU发生的益处，而波生坦在RAPID-2试验中显示出显著的预防作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)是SRC管理的主要手段，尽管缺乏随机对照试验，但观察性研究强烈支持其在控制高血压、减缓疾病进展和改善生存率方面的疗效。ACEi控高血压伊洛前列素降低肾动脉阻力潜力大，但使用尚处研究阶段。依库珠单抗在肾活检C5b9沉积患者中显示潜力，支持补体介导微血管病在SRC发病机制中的作用。新兴疗法研SRCACEi不用于预防SRC。联合ARBs治血压不佳证据有限。CCBs如硝苯地平可辅治耐药高血压，非一线药。依库珠单抗在观察性研究中显示出潜力。联合与辅助治疗晚期肾衰多选血液透析，生存率高。SRC致肾衰恢复各异，约30%需长期透析。糖皮质激素增加SRC风险，常规血压监测对早期发现很重要；需完善治疗策略。肾衰管理策略硬皮病肾危象管理一线治疗01020304胃肠道受累管理胃食管反流病质子泵抑制剂(PPIs)仍是SS_C患者GERD管理的基础，尽管缺乏强有力的证据。辅助治疗多潘立酮和海藻酸在与PPIs联合使用时显示出额外获益。GERD管理PPIs沃诺拉赞是钾竞争性酸阻滞剂，在小型研究中显示出潜力，通过提高食管下括约肌压力和降低胃酸度，为PPI难治性病例提供了一种替代方案。新药沃诺拉赞小肠细菌过度生长是SSc的常见并发症，通常采用周期性抗生素治疗。利福昔明（800-1200mg/天）证明是其他抗生素疗效的两倍（症状缓解率77.8%vs44.8%）。SIBO治疗佳IVIG成难治性胃肠病治疗选择。粪菌移植(FMT)的结果好坏参半，有研究表明可减少腹胀和腹泻，但总体胃肠道症状评分未观察到显著改善。其他治疗静注人免疫球蛋白促动力药在解决动力障碍方面起着关键作用。丁螺环酮联PPIs可改善食管下括约肌张力及减少酸暴露；普茄卡必利有效缓解胃动力障碍症状。胃肠动力障碍治疗肌肉骨骼受累管理肌肉骨骼受累肌肉骨骼受累在SSc中常见，但有效治疗关节症状的证据不足。皮质类固醇、托珠单抗、利妥昔单抗等在改善SSc关节结局方面疗效存疑，需更多研究。关节症状治疗有限甲氨蝶呤仍为治疗SSc关节炎首选，但依据专家共识而非高质量试验。依那西普、英利西单抗等生物制剂虽显示一定疗效，却可能加剧皮肤受损，需慎用。甲氨蝶呤治疗共识IVIG在小型试验中显示改善SSc关节症状，但疗效需进一步验证。JAK抑制剂在SSc肌肉骨骼受累中的作用尚待研究，目前对其效果尚不明确。IVIG与JAK抑制剂托珠单抗和阿巴西普在特定SSc患者群体中显示出治疗潜力，托珠单抗在Ⅱ期多关节炎试验中表现出积极效果，而阿巴西普则改善了部分患者的关节症状。托珠单抗与阿巴西普03新兴疗法CD19靶向CAR-T细胞疗法CAR-T19潜力CAR-T19疗法通过精准靶向并清除CD19+B细胞，为包括SSc在内的自身免疫性疾病提供了前所未有的治疗潜力，有望重塑疾病管理策略。深远免疫调节相较于传统B细胞耗竭疗法，CAR-T19疗法展现出更深远且持久的免疫调节效果，为SSc患者带来了疾病控制的新希望，有望显著改善患者的生活质量。治疗前景展望随着CAR-T19疗法的深入研究和应用，其有望成为SSc等自身免疫性疾病治疗的新标准，为全球患者带来福音，开启免疫治疗的新篇章。双特异性抗体双抗特异性双特异性抗体以其精准靶向双重疾病驱动通路的能力，成为SSc免疫治疗领域的一颗新星。它们通过同时结合两个关键靶点，实现了对免疫系统的精细调控。协同治疗效应双特异性抗体不仅提升了治疗的特异性，还通过促进不同免疫细胞间的协同作用，增强了治疗效果。这一创新策略为SSc患者提供了新的治疗希望。研究进展与未来随着双特异性抗体技术的不断成熟，其应用前景日益广阔。未来，更多针对SSc的双特异性抗体药物将不断涌现，为患者提供更为丰富的治疗选择。其他新兴生物制剂与小分子药物靶向免疫调节阿尼鲁单抗等生物制剂通过精准靶向I型干扰素受体，有效阻断自身免疫反应，为SSc患者提供了新的治疗路径，有助于减轻症状并延缓疾病进展。多路径治疗探索贝利尤单抗等BAFF抑制剂通过减少异常B细胞的数量，降低自身免疫反应的风险，为SSc的治疗提供了新策略，特别是在伴有B细胞过度活跃的患者中。新药研发进展MT-7117等黑皮质素受体激动剂及FcRn抑制剂等新型药物，通过创新机制调节免疫和纤维化过程，展现出治疗SSc的潜力，为患者带来新希望。04未来临床试验的优先目标B细胞机制B细胞存活与活化机制在自身抗体产生和免疫失调中起核心作用，通过调控BAFF/APRIL等关键分子，异常驱动了自身免疫反应，成为治疗的重要靶点。代表性方法代表性方法包括BAFF/APRIL阻断疗法，如贝利尤单抗和泰它西普，这些疗法通过抑制B细胞的存活与活化，为治疗自身免疫性疾病提供了新途径。临床重点临床重点聚焦于早期弥漫性SSc及自身抗体阳性的患者，通过监测BAFF/APRIL水平及自身抗体滴度，评估疗效，为免疫治疗提供精准方案。B细胞存活与活化机制原理CD19+B细胞耗竭机制原理B细胞耗竭CD19+B细胞耗竭机制原理是通过特定疗法选择性清除异常B细胞，促进免疫重置，有效减轻自身免疫反应，为治疗难治性SSc等自身免疫性疾病提供新策略。临床重点临床重点主要是放在了难治性SSc的治疗上，通过监测CAR-T疗法前后患者B细胞数量及功能变化，评估疗效与安全性，为免疫治疗提供新方案。代表性方法代表性方法主要是采用了CD19定向CAR-T细胞疗法，通过精准靶向并清除CD19+B细胞，为那些传统疗法效果不佳的难治性SSc患者带来了新希望。I型干扰素信号传导机制原理临床重点临床重点主要是在免疫激活及早期dcSSc的治疗中，通过监测I型干扰素信号传导相关分子的变化，评估疗效，为免疫治疗提供新的方案。代表性方法代表性方法包括IFNAR阻断疗法，如阿尼鲁单抗/阿伏利尤单抗，这些疗法通过抑制I型干扰素的信号传导，为治疗自身免疫性疾病提供了新途径。干扰素机制I型干扰素信号传导机制原理与先天免疫激活和纤维化密切相关，通过调控IFNAR等关键分子，异常促进了纤维化的形成，为治疗提供了重要靶点。T细胞共刺激机制原理T细胞机制临床重点代表性方法T细胞共刺激机制原理中OX40-OX40L的相互作用促进了致病性T效应细胞的扩增，加剧了自身免疫反应，为治疗提供了重要的免疫调节靶点。代表性方法采用了OX40L抑制剂，如Amlitelimab，通过阻断OX40-OX40L的相互作用，为治疗自身免疫性疾病提供了新策略，尤其是SSc-ILD等。临床重点是在SSc-ILD及皮肤纤维化的治疗中，通过监测OX40-OX40L的相互作用及致病性T效应细胞的数量变化，评估疗效，为免疫治疗提供新方案。调节性T细胞增强机制原理T细胞耐受调节性T细胞增强机制原理主要是通过恢复免疫耐受和对抗炎症，采用低剂量IL-2疗法等策略，有效减轻自身免疫反应，为早期炎症性SSc的治疗提供新方向。代表性方法代表性方法包括低剂量IL-2疗法，通过调节性T细胞的增强，恢复免疫耐受，为那些早期炎症性SSc的患者提供了新的治疗选择，减轻自身免疫反应。临床重点临床重点是在早期炎症性SSc的治疗中，通过监测调节性T细胞的数量及功能变化，评估疗效，为免疫治疗提供新的方案，改善患者的生活质量。IL-6通路机制原理IL-6通路机制原理主要是驱动了成纤维细胞的活化、炎症和肺部受累，通过调控IL-6等关键分子，促进了自身免疫反应和纤维化形成，为治疗提供了重要靶点。代表性方法采用了IL-6抑制疗法，如ziltivekimab和olokizumab，通过降低IL-6水平，为治疗自身免疫性疾病提供了新途径，减轻了炎症反应和肺部损害。临床重点是在皮肤+ILD的治疗中，通过监测IL-6水平及成纤维细胞活化状态的变化，评估疗效，为免疫治疗提供新的方案，改善患者的生活质量。IL-6机制代表性方法临床重点结缔组织生长因子（CTGF）作为TGF-β下游的纤维化介质，在SSc-ILD的发病机制中扮演关键角色，促进肺纤维化的形成与发展。纤维化介质作用结缔组织生长因子机制原理代表性方法临床重点针对CTGF的过度表达，研发抗CTGF抗体疗法，如pamrevlumab，旨在阻断其致纤维化效应，为SSc-ILD患者提供新的治疗选择。鉴于CTGF在SSc-ILD中的重要作用，抗CTGF抗体疗法主要聚焦于这一特定患者群体，通过精准靶向治疗缓解病情，改善患者生活质量。溶血磷脂酸信号传导机制原理溶血磷脂酸（LPA）通过激活其受体LPA1，促进成纤维细胞的募集、活化和纤维化过程，从而在SSc的皮肤纤维化发病机制中扮演关键角色。促纤维化作用针对LPA1受体的过度激活，研发LPA1受体拮抗剂（如SAR100842），旨在阻断LPA的致纤维化效应，为皮肤纤维化患者提供新的治疗选择。代表性方法鉴于LPA在皮肤纤维化中的重要作用，LPA1受体拮抗剂主要聚焦于皮肤纤维化患者，通过精准靶向治疗缓解病情，改善患者生活质量。临床重点黑皮质素受体激活机制原理研发MC1R调节剂（如MT-7117），通过激活黑皮质素受体来抑制皮肤纤维化，同时调节免疫反应，为SSc患者提供新的治疗选择。代表性方法黑皮质素受体激活（MC1R）通过调节炎症和皮肤纤维化相关通路，影响SSc中成纤维细胞的活化和胶原合成，为疾病治疗提供潜在靶点。炎症调节作用鉴于MC1R在SSc中的重要作用，MT-7117主要聚焦于炎症性皮肤病患者，通过精准靶向治疗缓解病情，改善患者生活质量。临床重点磷酸二酯酶4B机制原理磷酸二酯酶4B（PDE4B）通过调节细胞内cAMP水平，放大促炎细胞因子的产生，促进SSc-ILD中的炎症过程，为疾病治疗提供潜在靶点。放大促炎作用代表性方法临床重点抑制PDE4B活性成为治疗SSc-ILD的新策略，通过减少促炎细胞因子的产生，减轻肺部炎症，为疾病治疗提供新的视角和药物开发方向。鉴于PDE4B在SSc-ILD中的关键作用，研发特异性PDE4B抑制剂（如Nerandomilast），主要聚焦于进行性SSc-ILD患者，以控制疾病进