卵巢颗粒细胞瘤的诊治进展2025

卵巢颗粒细胞瘤的诊治进展2025GCT)是最为最常见的卵巢性索间质肿瘤(约占恶性性索间质瘤的70%),1855年由Rokitansky首次描述，其发病率约为0.47~1.6/10万，占所有卵巢恶性肿瘤的2%~5%,GCT生物学行为较为惰性，早期普遍预后良好。研究显示，I期疾病患者的5年总生存(overallsurvival,OS)率为75%-95%。然而，一旦到了Ⅱ期，5年OS率下降至55%-75%,II/IV期患者的5年OS率仅为22%-50%。95%属于成人颗粒细胞瘤(adultgranulosacelltumors,AGCT),最常发生于围绝经期或绝经后女性，5%属于幼年型颗粒细胞瘤(juvenilegranulosacelltumors,JGCT),主要发生在月经初潮前女性或年轻女性(90%以上的肿瘤发生在30岁以下的女性)。02卵巢颗粒细胞瘤的诊断01GCT的临床特征GCT的症状缺乏特异性，临床表现多样，包括腹痛或腹部不适(30%-50%)、肿瘤引起的腹胀或压表现。02GCT的病理学特征GCT的病理诊断通常是是基于组织形态学和免疫组化的辅助。大体上，GCT常为单侧发病，平均直径为10cm,肿物色质淡染，具有沟槽样结构，核分裂和黄素化不常见。免疫组化通常FOXL2、calretinin、inhibin和SF1、雌激素受体(estrogenreceptor,基因的突变已被证实为导致AGCT发病的关键因素，而JGCT则以蛋白激酶B1(proteinkinaseB1,PKB1,又称AKT1)体细胞突变为主，因素，在约97%的AGCT患者中观察到该突变，而在其他类型的性索间代。通过分子水上上检测FOXL2突变诊断AGCT,准确率高达92%,对分子分析。04GCT的影像学特征AGCT与JGCT可表现出类似的影像学物多呈单侧、边界清楚的圆形或类圆形囊实性①超声盆腔超声作为一种无创、价廉、方便、可重复的影像学检查手段，超声图像多表现为良性征象，包括单侧、单发病清晰。肿块以囊实混合性占位多见，实性部分支和(或)卵巢动脉增粗供血有助于提示肿块源自卵巢。③MRIMRI对卵巢肿瘤的定性具有重要价值，有助于和其他卵巢肿瘤的鉴别诊断。在MRI上，GCT典型或常见的表现为T2加权成像(T2weightedimaging,T2WI)上见包膜完整的多房囊性的囊实性肿块，分房大小不等，其内常伴出血，分房多且小时囊性，表现为T2WI多房改变，囊壁及分隔较厚，易误诊为囊DWI)一般呈不均匀高信号，表观弥散系数(apparentdiffusioncoefficient,ADC)值一般在1.0×10-3以上(若伴有坏死会比较低)。05GCT的实验室检查5.1抑制素抑制素由正常卵巢颗粒细胞产生，由两B在检测GCT方面比inhibinA更具有特异性。inhibinB主要作用于垂体前叶，可抑制FSH的分泌，调节发育中几乎检测不到。研究显示，在AGCT患者中，血清inhibinB水平异常升Portuesi等人回顾性分析了140例AGCT患者的资料，发现当血清inhibinB水平>7pg/mL时，诊断AGCT敏感性为98.8%,特异性为B≥16ng/L诊断GCT的灵敏度及特异度分别高达92%及100%。此外，Farkkila等研究证实，inhibinB水平与肿瘤直径呈正相关，在病变较大5.2AMH抗米勒管激素(anti-Müllerianhormone,AMH)是由女性断GCT的灵敏度及特异度分别高达100%及83%。另有一项研究对16例AGCT患者及58例健康女性进行了AMH检测。结果显示，AMH在绝经后的健康女性中几乎检测不到。在9例GCT患者中有8例AMH升高，而在11例达到临床缓解患者中有10例AMH未检测到。这些结果表明，血清AMH可作为诊断GCT的有效标志物，与inhibinB联合应用5.3雌激素及FSH与抑制素和AMH不同，虽然雌激素水平异常与临床表现密切相关，但研究显示其并不是肿瘤细胞增殖的可靠标志物。在大约30%素水平与GCT之间的相关性并不显著。除此之外，绝经前的GCT的患者中，抑制素水平的升高可能导致出现继发性闭经和不孕，从而抑制垂体FSH的分泌。一项研究结论认为，测定血清FSH水平有助于术前诊断GCT,对于绝经前患者，在卵泡期当血清FSH<1.8IU/L时，可有助于诊断GCT。Matsuoka等人评估了血清激素水平在GCT的鉴别诊断中的作用。该研究纳入了471例卵巢肿瘤的患者，其中GCT组13例，非GCT组458例，术前测定血清黄体生成素(LH)、FSH、睾酮、雌激素和孕酮睾酮、雌二醇、孕酮显著升高(P<0.001,P<0.001,P=0.045)。多因素分析显示，当FSH<2.0IU/L时，诊断GCT敏感性为100%,特异性为98%。结论认为，术前血清FSH水平将有助于鉴别GCT与其他卵综上所述，雌激素及FSH在诊断GCT中有一定作用，但特异性及敏感性03卵巢颗粒细胞瘤的治疗3.1手术治疗013.1.1GCT的手术范围对于早期卵巢恶性肿瘤来说，全面的手术分期是腹腔冲洗液、全子宫和双侧输卵管卵巢的切除的切除、大网膜切除术、盆腹腔腹膜多点活检(包括子宫直肠窝、膀胱浆膜面、盆腔侧腹膜、两侧结肠旁沟、横膈面)。对于晚期或复发性肿瘤，预后，因而GCT可以省略系统性腹膜后淋巴结切除，只有本妇产科学会(JSGO-JSOG)联合进行了一项回顾性研究，共纳入1426例GCT患者。研究发现，在222例接受淋巴结清扫的患者中，仅有10例(4.5%)有淋巴结转移，pT1、pT2、pT3患者的淋巴结转移发生率分别为2.1%、13.3%和26.7%(P<0.001)。该研究结论认为，在GCT的初次手术中，若术中发现为pT1期，则可以省略淋巴结清扫。诊断GCT时合并有子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生率分别为25.5%和5.9%。另有证据表明，子宫内膜病理改变的风险随着临床症状的出现和患者最初诊断时的年龄的增加而增加，特别是在40岁之后。在一项对150率高于无症状组(35%vs19.2%),且40岁以下的患者无一例被诊断为子宫内膜癌。根据以上研究结果，对40岁以上或有症状的GCT患者应进行更积极的子宫内膜取样，而对于年轻(<40岁)和无症状的女性，经3.1.2GCT的保留生育功能的手术根据2018年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)和2023年美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指且需要保留生育能力的GCT,进行保留生育功能的手术(fertility-sparingsurgery,FSS)是可行的。其中，对于IA和IB期疾病，建议对于IC期GCT患者能否进行FSS手术尚存在一定争议，因存在潜在肿瘤转移可能，是肿瘤复发的高风险因素，建议IC期患者慎重选择FSS,在关于AGCT保留生育功能的最大规模研究中，Wang等报道了22例接受FSS手术的患者中有19例(86.4%)成功妊娠。另有一项多中心研究分析了17例I期JGCT的病例，其中15例接受了FSS治疗(13例行单侧附件切除术，2例行单侧卵巢肿物剥除更高的妊娠率(42.3%vs28.6%),考虑与JGCT发病年龄更小，具有此外，GCT的手术入路(腹腔镜vs剖腹手术),在肿瘤无破裂的前提下，3.2GCT的辅助化疗02目前无明确的证据支持术后辅助化疗能够改善GCT患者的预后。现有12023NCCN指南建议对I期高风险(如IC期破裂或分化差)或中等风险(异源性成分)的恶性性索间质肿瘤，考虑观察或辅助化疗(2B类)。对于II-IV期应考虑基于含铂的化疗或局部放疗(2B类)。推荐首选方案为紫杉醇/卡铂，其他推荐方案顺铂+依托泊苷(EP)。12018年ESMO临床指南推荐对IC2-IC3期GCT患者进行辅助化疗。推荐化疗方案包括：BEP(*3个周期);EP(若年龄>40);紫杉醇/卡铂(*6个周期)或者铂类单药。12020年欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)和欧洲儿科肿瘤学会(SIOPE)(3-4周期)(C级)。尽管现有的指南对于GCT行辅助化疗进行了推荐并明确了其适应症，但事实上现有的大多数研究并未发现术后辅助化疗可明显改善患者预后。Oseledchyk等进行了一项迄今为止规模最大的回顾性研究，共纳入739例AGCT患者，其中570例为I期，结果未发现辅助化疗可改善患者无入168例AGCT患者，其中54.2%(n=91)患者为FIGOIA期，1.2% (n=2)患者为IB期，26.8%(n=45)患者为IC期，17.9%(n=30)患者为FIGOII-IV期。结果显示，与未接受化疗的患者相比，接受辅助化疗的患者的5年无进展生存期反而更低(49.7%vs91.1%,P<0.001),等人进行的一项研究中纳入了63例AGCT的病例，结果同样显示，辅助化疗和化疗方案均对患者的DFS和总生存期无显著影响。Wang等报告了60例IC期AGCT患者，辅助化疗率为53.3%。结果发现，接受和未接受辅助化疗的患者5年DFS率无显著差异(87.5%vs.76.3%,尽管对于GCT晚期疾病各大指南大多推荐术后使用辅助化疗，但即便是晚期，辅助化疗对预后的作用也仍是存在争议的。一项荟萃分析纳入了5641例AGCT患者，其中辅助化疗组和非辅助化疗组分别有1674例 (29.7%)和3967例(70.3%)。结果显示，AGCT患者并未从辅助化疗中获益(P>0.05)。同样，Seagle等对2680例AGCT患者进行了回顾性分析，发现与未接受辅助治疗相比，接受辅助化疗与II-IV期患者的改善晚期GCT患者的DFS或OS。Ranganath等回顾性回顾了34例AGCT患者的病例，结果显示，接受辅助化疗的患者的中位DFS优于未接受化疗的患者(60个月vs48个月),但该结果并未达到统计学意义 3.3GCT的辅助放疗辅助放疗在治疗GCT的临床经验有限，其疗效也有限。目前普遍认为，放疗对于手术不可切除的GCT或复发性疾病似乎是有希望和可行的。2023年NCCN指南推荐对完成了手术分期的II-IV期恶性性索间质肿瘤性研究，纳入了复发性GCT患者，这些患者均接受盆腔放射治疗。中位随访时间为13年，结果显示，43%患者达到临床完全缓解。另有一项研究显示，与单纯手术相比，接受术后辅助放疗的GCT患者有着更高的中位DFS(251个月vs.112个月)。综上所述，关于放疗在AGCT中的作用，前瞻性随机研究的数据有限，大多数3.4GCT的靶向药物治疗性卵巢癌的一线和维持治疗。然而，贝伐珠单抗应用于GCT的疗效尚缺抗单药治疗的疗效，在36例复发性卵巢性索间质瘤患者中，16.7%(36例)患者达到部分缓解，77.8%(36例28例)无进展生存期(PFS)为9.3个月，中位总生存期未达到。然而，由于样本量小，研究结果存在一定局限性。与此相反，一项由法国卵巢癌研究协作组(GINECO)进行的一项随机临床试验证实，对于不能接受手术治疗的GCT患者在每周紫杉3.5GCT的激素治疗激素治疗是治疗复发性或晚期GCT的一种有前途的策略。因颗粒细胞可产生雌激素、抑制素和AMH等，使GCT的抗激素治疗成为一种可能，尤其是当肿瘤中雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)呈阳性表达时(ER和PR在AGCT中分别有32-66%和98-100%呈阳性)。然而，关于在GCT中使用激素治疗的数据仍有限。在一项系统回顾性研究中，纳入了31例晚期或复发性GCT患者，激素治疗方案包括芳香化酶抑制剂(n=9),促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(n=14),GnRH激动剂+选择性雌激素受体调节剂(n=3),选择性雌激素受体调节剂(n=3),孕激素(n=6),黄体激素+选择性雌激素受体调节剂(n=1),GnRH拮抗剂(n=1)和己烯雌酚(n=1),研究结果显示，完全缓解率为25.8%,部分缓解率45%,中位PFS为18个月。各种激素治疗显示出不同的结04卵巢颗粒细胞瘤的复发4.1GCT复发的高危因素高达25%的GCT患者在初次手术后可能出现复发，一旦肿瘤复发，80%在Park等人的研究中，早期(I期和Ⅱ期)10年DFS和OS率分别为89%和90%,而一旦到晚期(II期和IV期)10年DFS和OS率分别为57%和67%。除此之外，肿瘤包膜破裂、手术后的残余病灶和不完整的手术分期、有丝分裂活性高(高Ki-67)、肿瘤直径大(瘤体>10cm)、肿与复发风险相关的唯一因素是肿瘤破裂。同样，在另一项研究中，在160例诊断为I期AGCT的患者中，IC期肿瘤的复发率高于IA期疾病患者(43%这与Koukourakis等的研究结果一致，他们报道FIGOI期患者一旦发生肿瘤破裂，25年生存率从86%下降至60%。Liu等研究纳入了130例经病理诊断为AGCT的患者，并通过分子检测证实存在特征性的FOXL2突变。其中122例为I期患者，该研究结论认为，雌激素受体-a (ERa)评分(>0.25)和Ki-67指数>15%是I期疾病患者复发的独立危险因素。Levin等对GCT的研究认为随着核分裂象数的增加，患者5年生存率由100%(核分裂象≤4/10HPF)降至0(