《中国临床肿瘤学会(csco)抗肿瘤治疗相关骨髓抑制诊疗指南》

《中国临床肿瘤学会(csco)抗肿瘤治疗相关骨髓抑制诊疗指南》抗肿瘤治疗相关骨髓抑制是恶性肿瘤患者接受化疗、靶向治疗、免疫治疗及放疗等干预后常见的不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少及贫血，严重时可导致感染、出血、器官功能损伤甚至危及生命。中国临床肿瘤学会（CSCO）基于循证医学证据，结合国内临床实践特点，制定本诊疗指南，旨在规范骨髓抑制的风险评估、预防、监测及治疗流程，降低并发症发生率，保障抗肿瘤治疗的安全性和连续性。一、骨髓抑制的定义与分级标准骨髓抑制的严重程度采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE5.0版）进行分级，具体如下：1.中性粒细胞减少：-1级：（1.5-1.9）×10⁹/L；-2级：（1.0-1.4）×10⁹/L；-3级：（0.5-0.9）×10⁹/L；-4级：＜0.5×10⁹/L。2.血小板减少：-1级：（75-99）×10⁹/L；-2级：（50-74）×10⁹/L；-3级：（25-49）×10⁹/L；-4级：＜25×10⁹/L。3.贫血：-1级：男性（100-120）g/L，女性（100-110）g/L；-2级：男性（80-99）g/L，女性（80-99）g/L；-3级：（65-79）g/L；-4级：＜65g/L。二、风险评估与预防策略（一）风险评估骨髓抑制的发生风险与抗肿瘤治疗方案、患者基线状态及合并症密切相关。1.治疗方案因素：-化疗药物：紫杉类、蒽环类、铂类（尤其是奥沙利铂）、拓扑异构酶抑制剂（如伊立替康）等为高致骨髓抑制风险药物；-靶向药物：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可加重血小板减少，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼）可能导致全血细胞减少；-免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂偶发免疫相关性血细胞减少（如免疫性血小板减少症、纯红细胞再生障碍），需与治疗相关骨髓抑制鉴别。2.患者因素：年龄≥65岁、基线中性粒细胞/血小板/血红蛋白低于正常下限、肝肾功能不全（尤其是肌酐清除率＜50ml/min）、合并感染或营养不良、既往化疗后骨髓抑制史（尤其是3-4级）均为高危因素。（二）一级预防1.中性粒细胞减少预防：-高风险方案（2周期内3-4级中性粒细胞减少风险＞20%）：化疗结束后24-72小时起始长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）1次，或短效rhG-CSF（5μg/kg/d）直至中性粒细胞恢复至（1.0-1.5）×10⁹/L；-中风险方案（风险10%-20%）：根据患者个体风险（如年龄、合并症）决定是否预防性使用G-CSF；-低风险方案（风险＜10%）：不推荐常规预防，需密切监测。2.血小板减少预防：-既往化疗后出现3-4级血小板减少（尤其是＜25×10⁹/L或伴出血）的患者，可在后续化疗结束后6-24小时起始重组人血小板生成素（rhTPO）15000U/d，连续7-14天，或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）如艾曲泊帕（25-50mg/d），直至血小板≥100×10⁹/L或化疗前≥75×10⁹/L；-抗血管生成药物联合化疗时，建议基线血小板≥100×10⁹/L，治疗期间每3-5天监测血小板，＜75×10⁹/L时暂停靶向药物。3.贫血预防：-基线血红蛋白＜100g/L或预计化疗可能导致中重度贫血（如含铂双药方案）的患者，可考虑使用促红细胞生成素（ESA），目标血红蛋白不超过110g/L（避免增加血栓风险）；-合并缺铁的患者需补充铁剂（口服或静脉），血清铁蛋白＜100μg/L或转铁蛋白饱和度＜20%时为补铁指征。三、临床诊断与监测（一）临床表现与实验室检查1.中性粒细胞减少：可无明显症状，或表现为发热（体温≥38.3℃或≥38.0℃持续1小时）、寒战、咳嗽、尿路刺激征等感染迹象；2.血小板减少：皮肤黏膜出血（瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血）、消化道/泌尿生殖道出血（黑便、血尿），严重者出现颅内出血（头痛、意识障碍）；3.贫血：乏力、心悸、气促、头晕，严重时出现心肌缺血（胸痛）或脑缺氧（晕厥）。实验室检查需动态监测血常规（化疗后第3-7天、10-14天为监测关键期），必要时行网织红细胞计数、骨髓穿刺（怀疑骨髓转移或再生障碍时）及凝血功能检测（血小板＜50×10⁹/L时查PT、APTT、D-二聚体）。（二）中性粒细胞减少伴发热（FN）的诊断FN定义为中性粒细胞绝对值（ANC）＜0.5×10⁹/L或预计48小时内降至＜0.5×10⁹/L，同时体温≥38.3℃或≥38.0℃持续1小时。需立即评估感染部位（血培养、痰培养、尿常规、胸部CT），并进行危险分层：-低危：无合并症、ECOG评分0-1分、发热＜48小时、ANC≥0.1×10⁹/L（或预计48小时内恢复），可门诊口服或静脉抗生素（如左氧氟沙星+阿莫西林克拉维酸钾）；-高危：存在合并症（如肺炎、糖尿病、免疫缺陷）、血流动力学不稳定、ANC＜0.1×10⁹/L，需住院治疗，起始广谱抗生素（如头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类），覆盖革兰阴性菌及阳性菌，48-72小时评估疗效，调整方案。四、治疗原则（一）中性粒细胞减少治疗1.3-4级中性粒细胞减少（无发热）：立即使用rhG-CSF（5μg/kg/d），直至ANC≥10×10⁹/L（避免过度刺激）；2.FN：在抗生素治疗基础上，联合rhG-CSF（5μg/kg/d），持续至ANC≥10×10⁹/L或感染控制；3.难治性中性粒细胞减少：排除感染、药物性骨髓抑制后，需考虑骨髓转移或再生障碍，可行骨髓活检，必要时调整抗肿瘤方案（如减量、换用低毒药物）。（二）血小板减少治疗1.1-2级血小板减少：密切监测（每2-3天查血常规），避免创伤性操作（如拔牙、肌注），禁用抗血小板药物（如阿司匹林）；2.3级血小板减少（25-49×10⁹/L）：无出血时，使用rhTPO（15000U/d）或TPO-RA（艾曲泊帕25-50mg/d），直至血小板≥50×10⁹/L；有出血倾向时，输注单采血小板1个治疗量（约200-300ml）；3.4级血小板减少（＜25×10⁹/L）或伴活动性出血：立即输注血小板（目标≥50×10⁹/L），联合rhTPO或TPO-RA，同时排查DIC（检测FDP、D-二聚体），必要时使用止血药物（如氨甲环酸）。（三）贫血治疗1.1-2级贫血：补充铁剂（如蔗糖铁200mg静脉滴注，每周2-3次）、维生素B12及叶酸，合并肾功能不全者使用ESA（如重组人促红素3000-10000U/次，皮下注射，每周2-3次）；2.3-4级贫血（Hgb＜80g/L）或伴心脑血管症状：输注浓缩红细胞（目标Hgb≥80g/L），输血后继续纠正病因（如控制肿瘤进展、治疗消化道出血）；3.免疫相关性贫血：排除自身免疫性溶血（Coombs试验）后，可使用糖皮质激素（泼尼松1-2mg/kg/d），无效时加用免疫抑制剂（如环孢素）。五、特殊人群管理1.老年患者：年龄≥65岁者骨髓储备功能下降，建议化疗前评估骨髓功能（如骨髓活检），选择低剂量或节拍化疗，预防性使用G-CSF（中高危方案推荐），血小板减少时优先使用TPO-RA（避免IL-11的心血管毒性）；2.肝肾功能不全：肝功能Child-PughB/C级或肌酐清除率＜30ml/min时，化疗药物需减量（如卡铂按AUC计算时调整GFR参数），避免使用经肝肾代谢的细胞因子（如rhG-CSF无需调整剂量，TPO-RA需根据肌酐清除率减少剂量）；3.多次化疗后骨髓抑制：连续2周期出现3-4级骨髓抑制时，需调整治疗方案（如换用非骨髓抑制药物、延长化疗间隔至3-4周），或联合中医治疗（如健脾补肾中药，改善造血微环境）。六、随访与教育治疗期间需建立骨髓抑制随