CN112939793B 麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法 （浙江普洛康裕制药有限公司）

(12)发明专利(10)授权公告号CN112939793B(65)同一申请的已公布的文献号(73)专利权人浙江普洛康裕制药有限公司地址322118浙江省金华市东阳市横店工业区专利权人普洛药业股份有限公司(72)发明人黄成军吴兴刘俊丽张方明卢旭垚赵立峰楼赛丽蒋苏杭黄禄铭(74)专利代理机构杭州知闲专利代理事务所(特殊普通合伙)33315专利代理师张勋斌审查员皮静静麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法本发明公开了一种麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，该方法中采用安全廉价的过氧碳酸钠或过氧硼酸钠为氧化剂，在(2R,3R)-(-)-双苯甲酰酒石酸或其类似物的参与下，在同一个反应器中同时进行氧化反应和拆分操作，完成两个过程后，生成的(2S)-甲氨基苯丙酮和上述的拆分剂以复盐形式(I)析出，得到的复盐具有很高的光学纯度。21.一种麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在将麻黄碱异构体混合物溶解于溶剂中，再加入拆分试剂和氧化剂，加热进行反应，反应结束后降温析晶，过滤得到固体为产品(I),结晶母液进行浓缩得到副产品(II);基或者硝基；所述的麻黄碱异构体混合物为麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液的回收物，含有所述的拆分试剂的结构式如下：所述的氧化剂为过氧碳酸钠或过氧硼酸钠或其水合物。2.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述溶剂为25-75%的甲醇水溶液、25-75%的乙醇水溶液、25-75%的丙酮水溶液、25-75%的乙腈水溶液、25-75%的DMF的水溶液，或者是上述各项溶液的混合溶液。3.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述麻黄碱异构体混合物与所述的拆分试剂的摩尔比为1:1-3。4.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述麻黄碱异构体混合物与氧化剂的摩尔比为1:2-5。5.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述的拆分试剂为(2R,3R)-(-)-双苯甲酰酒石酸、(2R,3R)-双异丙酰基酒石酸、(2R,3R)-双对甲基苯甲酰酒石酸或(2R,3R)-双对硝基苯甲酰酒石酸。6.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利37.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述的拆分试剂和氧化剂的加入温度为5-30℃。8.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，反应温度为30-90℃,反应时间为1-5小时。9.根据权利要求1所述的麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，其特征在于，所述的溶剂为25-75%的甲醇水溶液或25-75%的乙醇水溶液；所述的拆分试剂为(2R,3R)-(-)-双苯甲酰酒石酸；反应温度为35～60℃。4麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利技术领域[0001]本发明属于药物及其中间体合成领域，具体涉及一种麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法。背景技术[0002]麻黄碱(3)是一种拟交感神经药物，可以用来预防手术中低血压症状，也可以用来处理气喘、猝睡症和肥胖症。伪麻黄碱(4)是一种苯丙胺类拟交感神经药物，可以用于抑制鼻腔和鼻窦的充血和堵塞，广泛地应用于伤风感冒症状中。这两个化合物是非对映异构体，具有显著的生物活性。[0003]它们各有一个对映体(5)和(6),二者可通过简单的化学反应转变成具有生物活性的化合物，包括苯丙胺一类毒物，所以这四个化合物都属于世界各国控制的化合物族中。[0005]在制备麻黄碱的生产工艺中，最后一步是钾硼氢还原底物中羰基的反应，反应式[0009]在获取所需的产品，即(1R,2S)-麻黄素(3)之后，所留下的母液中尚有其三个异构化合物(4)、(5)和(6),其比例并不相同，由于它们的物理性质十分接近，企图逐个分离它们是十分困难的。[0010]而在制备伪麻黄碱的生产工艺中最后一步是转位和水解反应，即：5[0012]式二、转位和水解生成(1S,2S)-伪麻黄碱的反应[0013]在获取所需的产品(1S,2S)-伪麻黄碱(4)之后，其母液中也留存了不同比例的三个光学异构体，即化合物(3)、(5)和(6)。同样由于十分接近的物理性质要分离它们也是十分困难的。[0014]鉴于法律上对易制毒品严格的管控要求和生产上经济效益的双重考虑，回收并利用这一族混合物是必须要完成的科研任务。[0015]比较这类化合物的化学和物理回收和转化方式之后，发现将其共有的α-羟基氧化[0016]将α-羟基氧化成α-羰基有不少方式。绝大多数采用高价重金属氧化物或对应的盐中残留了大量的重金属废弃物，对环境造成严重污染。[0017]又由于重金属残渣常混入产品中，要在原料药彻底去除以达到药品的严格质量标准十分费时费力，常常大幅度提升了原料药品生产成本。[0018]另一类氧化剂是过氧化氢及其衍生物，如双氧水、次氯酸钠、高氯酸钾等。此类氧化剂的缺点是本身极不稳定，即使在常温下放置也会减弱其氧化能力。在使用时易放出氧[0019]已经公开的文献有如下几条：[0020]1982年Berrang,B.D.等在J.0rg,Chem,Vol47,2643-2647(1982)报道了采用三氯化铬吡啶复合物氧化这种化合物的过程，收率83%,但是反应体系的重金属铬不易处理。[0021]1995年Frigerie,M.等在EP658533中公开了采用碘氧苯甲酸氧化醇类成醛类、酮类和α-双酮的方法。反应在三氟乙酸中进行，收率85%,但是碘氧苯甲酸是一个昂贵的试[0022]1997年Devi,P.S.等在印度专利IN179015中公开了在盐酸水溶液中采用氧化铬(CrO₃)氧化此类化合物的盐酸盐，收率88%。反应中生成的氯化铬(CrCl₃)沉降在废水中难以处理。[0023]2004年Kassaee,M.E.等在ActaChimicaSlovenica51(4),743-750(2004)公开了一种新型的氧化剂苄基三甲基氟代铬酸铵(BenzyltrimethylammomiumFluorochromate(VI))用来氧化这种化合物，收率98%。此类试剂难以制备并且本质上还属于铬类高价氧化[0024]2011年龚丹萍等在中国专利CN102584620A中公开了TEMPO为助剂，采用三氯异氰脲酸(TCCA)为氧化剂氧化这种化合物的方法，收率85%,成功地应用非重金属氧化剂完成了这个反应。但是由于TEMPO价格昂贵，并且如果此氧化反应控制不严，会生成少量羰基被6氧化过度的副产物。[0025]2016年Frija,M.T.等在J.MolecularCatalysisA:Chemcal425,283-290,2016中报道在无溶剂存在下，采用微波辅助完成此族化合物的氧化反应。采用的氧化剂是过氧叔丁醇，同时使用铜(II)和钴(II)的四氮唑和糖精复合物催化。迄今为止，微波激化化学反应尚不能应用到中型和大型的工业生产中，最大规模仅在数百克反应原料范围内。[0026]因此，在目前国际和国内药品及其中间体的价格激烈竞争下，在环境保护日趋严格的要求下，更在对劳动保护和安全更加重视下，寻找更为廉价，更为绿色无污染和更为安全的氧化反应应用到这个课题上是十分迫切的要求。[0027]过氧碳酸钠(SodiumPercarbonate,缩写为SPC)分子式为Na₂H₃CO₆或2Na₂CO₃·洗衣粉中，有漂白作用。在渔业养殖产业中常用于增加池水中溶解氧的含量。上述二大类的[0028]过氧硼酸钠(SodiumPerborate,缩写为SPB),是一种稳定，价格低廉和十分安全的氧化剂。它也广泛地应用于日常生活中，如洗涤剂、漂白剂、消毒杀菌剂，甚至牙齿洗白剂。它在60℃以上才开始分解放出氧气，另一个安全因素是它可以忍受撞击，不会引爆。[0029]1991年Mueart,J.等在Syn.Commum.,21:575-580(1991)中报道了此试剂在三氧化铬和相转移催化剂的辅助下可以把一些双键氧化成双羧酸，但同时也可使碳碳键断裂。[0030]1989年Banerjee,A.等报道了过氧硼酸钠在乙酸溶液中加热到95℃,经历2-4小的芳香酸或双羧酸，但都伴随碳碳键的氧化断裂。[0031]这显示了过氧硼酸钠在中性、碱性状态是一个温和的氧化剂，但在酸性溶剂中如果加热到95℃以上，则是一个十分强烈的氧化剂。[0032]以上公开的文献清楚表明尽管过氧碳酸钠和过氧硼酸钠是价廉、稳定和安全的氧化剂，但迄今为止这两个催化剂未有适用于工业生产的反应条件，达到价廉、安全、无污染及无特殊设备的目标。[0033]本专利的发明者通过潜心研究，发明了一种新颖经济安全的氧化方法，应用到麻黄碱和伪麻黄碱的工业生产中。发明内容[0034]本发明提供了一种麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，该回收利用方法不使用激烈的反应条件，不使用对环境造成严重污染的重金属盐[0035]一种麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，包括：[0036]将麻黄碱异构体混合物溶解于溶剂中，再加入拆分试剂和氧化剂，加热进行反应，反应结束后降温析晶，过滤得到固体为产品(I),结晶母液进行浓缩得到副产品(II);7[0038](I)和(II)中，R为C~C₅烷基或者硝基；[0039]所述的麻黄碱异构体混合物为麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液的回收物，[0041]所述的拆分试剂为L-(+)-(2R,3R)-双苯甲酰酒石酸或其类似物；[0042]所述的氧化剂为过氧碳酸钠或过氧硼酸钠。[0043]本发明得到的产品(1)在干燥之后可以按照黄成军等的中国专利CN1293038C所述的方法进行KBH₄还原制得(1R,2S)-麻[0044]本发明麻黄碱异构体混合物中四种组分的比例并无严格的限定，可在较大范围内[0045]本专利发明者通过潜心的研发工作，发明了上述的新型氧化体系和方法，并已应用于工业生产。该方法的优势在于利用这两个廉价和安全的氧化剂把四个底物中的α-羟基氧化成α-羰基。不使用激烈的反应条件，不使用对环境造成严重污[0046]本发明的另一个优势在于氧化生成的两个产品(2S)-甲氨基苯丙酮和(2R)-甲氨基苯丙酮即和(-)-DBTA或其类似物结合成复盐，形成一对非对映体S,R,R和R,R,R复合物。[0048]由于化合物(1)在溶剂体系中溶解度远小于化合物(8),当冷却到5-10℃以结晶形态沉降析出。析出收率在45-50%,光学纯度是98%。[0049]作为优选，所述溶剂为25-75%的甲醇水溶液、25-75%的乙醇水溶液、25-75%的丙酮水溶液、25-75%的乙腈水溶液、25-75%的DMF的水溶液，或者是上述各项溶液的混合溶液。作为进一步的优选，所述溶剂为25-75%的甲醇水溶液或25-75%的乙醇水溶液，此8[0050]作为优选，所述麻黄碱异构体混合物(四种物质的总量计)与(2R,3R)-(-)-双苯甲酰酒石酸或其类似物的摩尔比为1:1-3。[0051]作为优选，所述麻黄碱异构体混合物与氧化剂的摩尔比为1:2-5。[0052]当过氧碳酸钠和过氧硼酸钠直接和底物的四个异构体反应时，氧化反应并不发生。经过反复的实验考察发现反应液在碱性环境下，即pH在10.0-10.5(25℃),这两个氧化剂的氧化能力十分微弱。当在反应体系中加入(-)-DBTA或其类似物等拆分试剂时，反应液pH值下降到2.0-3.0,可以提升两个氧化剂的氧化能力，因此，这些拆分试剂一方面起到拆分的作用，另一方面还发挥着调节氧化剂氧化能力的作用。作为优选，所述的拆分试剂为(2R,3R)-(-)-双苯甲酰酒石酸、(2R,3R)-双异丙酰基酒石酸、(2R,3R)-双对甲基苯甲酰酒石酸或(2R,3R)-双对硝基苯甲酰酒石酸。作为进一步的优选，所述的拆分试剂为(2R,3R)-(-)-双苯甲酰酒石酸，此时，产品(I)的结构如式(1),产品(II)的结构如式(2):[0054]作为优选，所述的过氧碳酸钠和过氧硼酸钠为无水物或者水合物。[0055]作为优选，所述反应包括氧化反应和拆分反应，在同一个反应器中完成。[0056]作为优选，L-(+)-(2R,3R)-双苯甲酰酒石酸或其类似物和氧化剂的加入温度为5-[0057]作为优选，反应温度为30-90℃,反应时间为1-5小时。[0058]在中等酸度的环境下进行，反应温度逐步增加，保持在30-60℃范围之内，不会发生碳碳键的断裂；当反应液温度提升到50-60℃时，氧化反应可以正常进行，同时不会深入氧化而断裂碳碳键和碳氮键。[0059]作为优选，所述的溶剂为25-75%的甲醇水溶液或25-75%的乙醇水溶液；[0060]所述的拆分试剂为(2R,3R)-(-)-双苯甲酰酒石酸；[0063](1)本发明的回收利用方法不使用激烈的反应条件，不使用对环境造成严重污染[0064](2)本发明的回收利用方法，氧化反应和拆分反应在同一个反应器中进行，操作简具体实施方式[0066]麻黄碱母液回收混合物(含化合物3、4、5和6)(17.0g,纯度95.8%,0.1mol)在室温下溶解于50%的甲醇水溶液(385mL),(-)-DBTA(53.7g,0.15mol)在氮气保护下加入上述溶9液。过氧硼酸钠四水结晶物(53.9g,0.35mol)分成五批投入反应混合物。[0067]加毕后搅拌30分钟即缓慢升温到50-60℃,保持此温度5小时。然后缓慢降温到0-5化合物(1)26.5g,收率78.5%,de=98.3%。产物表征数据如下：[0068]M.P:140-142℃,[[0069]'HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:7.92-7.99(m,8H,Ar-H),7.54-7.63(m,6H,Ar-H),7.46-7.50(m,4H,Ar-H),5.64(s,2H),4.65-4.70((br