2025脓毒症诱发的凝血病

2025脓毒症诱发的凝血病

脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官

功能障碍。脓毒症的定义在2016年进行了更新，脓毒症和脓毒性休

克第三次国际共识定义（ThirdInternationalConsensusDefinitionsfor

SepsisandSepticShock,sepsis-3）已成为现行标准。此后，2017年

构建了脓毒症诱导的凝血病（SIC）标准及其评分系统，对脓毒症中

的凝血病进行分类。随后，国际血栓形成和止血学会（ISTH）弥散

性血管内凝血病科学标准化委员会（DIC）于2019年采用SIC诊

断早期DICo此后，SIC评分系统已在全球范围内用于筛查和诊断脓

毒症中的DICo早期发现凝血障碍对于评估脓毒症的严重程度和预测

脓毒症的预后至关重要。最近的研究表明，炎症和凝血共同促进了器官

功能隙碍的发病机制。活化的白细胞、血小板和内皮损伤在脓毒症的

血栓炎症中也起着关键作用。因此，在毛细血管中形成的微血栓导致脓

毒症中的组织循环不良和随后的器官功能障碍（图1）.尽管上述在了

解脓毒症DIC的病理生理学方面取得了进展，但管理进展停滞不前。

循环性休克和DIC是组织供氧恶化的主要驱动因素，休克的早期诊断

和复苏对于改善脓毒症患者的预后至关重要。同样，我们认为DIC的

早期管理至关重要-在这篇综述中，我们提出r通过引入一种新的

DIC评分系统来解决这一具有挑战性的情况的潜在策略。

图1,生理状态下的抗血栓形成和脓毒症诱发的凝血病中的促血栓形成

转变

脓毒症凝血病的病理生理学

作为对感染的反应，连续事件破坏了血液凝固、纤维蛋白溶解和抗凝

的稳态，导致有害的凝血病。首先，感染会触发广泛的炎症，促炎细

胞因子、趋化因子和介质如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)>白细胞介素

-IP(IL-lp).IL-6>IL-8和蛋白水解酷被释放。这些炎性细胞因

子和介质促进髓系白细胞的血栓前变化。一个实验模型表明，通过来

自骨髓白细胞的组织因子(如单核细胞和中性粒细胞)的血管内激活

外源性凝血途径，导致纤维蛋白形成。此外，血栓驻留的中性粒细胞

通过释放中性粒细胞胞外陷阱(NET)激活因子XII激活内源性途

径，这对于血栓传播是必不可少的。上述反应不仅由病原体或病原体

相关分子模式(PAMP)触发，还由宿主细胞衍生的损伤相关分子

模式(DAMP)传播。值得注意的是，这些促凝血变化会受到释放

的微泡的进一步扰动，这些微泡表现出的特征与活化或受伤细胞的母

细胞相似。同时，炎症和活化凝血会损害血管内皮细胞。炎症衍生的

介质包括基质金属蛋白酶、乙酰肝素酶、透明质酸酶、凝血酶、弹性

蛋白睡和活性氧，破坏内皮糖萼，并改变表面分子的表达，包括组织

因子、粘附分子和血管性血友病因子(VWF)o细胞间粘附分子

(ICAM)、血管细胞粘附分子(VCAM)和E-选择素等粘附分子

在单核细胞、中性粒细胞以及血小板粘附到内皮表面中起关键作用，

导致腔内微血栓形成。内皮细胞释放的血管生成素-2和纤溶酶原激活

物抑制剂-1(PAI-1)也调节炎症、凝血、纤维蛋白溶解和细胞间相

互作用。血管生成素-2是内皮稳定受体Tie-2的部分拮抗剂，通过

抑制血管内皮细胞存活、减少血管内皮屏障、增加血管通透性和白细

胞向组织中的迁移而导致该病的不良结局。在脓毒症中，血小板的激

活和聚集是关键事件。纤维蛋白形成在活化的血小板表面破裂，血小

板与中性粒细胞的粘附刺激NETs释放并形成免疫血栓。活化的血小

板粘附在受损的内皮细胞上，并释放促血栓形成介质，如P-选择素、

可溶性C型凝集素样受体2(CLEC-2)和VWF,进一步促进血

栓炎症。

不平衡的纤维蛋白溶解是脓毒症的另一个特征。最初，组织型纤溶酶

原激活剂的释放可能导致频部纤维蛋白溶解过度。这最终被PAI-1的

过量产生和NETs中中性粒细胞弹性蛋白酶降解纤溶酶原所克服，导

致纤溶酶形成不足，从而有助于纤溶抑制和微血管血栓的形成。

随着凝血和纤维蛋白溶解的变化，天然抗凝途径，如硫酸乙酰肝素-抗

凝血酶和血栓调节蛋白-蛋白c系统，受损。这些变化在加剧已经不

平衡的凝血/纤溶平衡方面起着至关重要的作用。如前所述，了解脓毒

症凝血病的病理生理学对于开发靶向治疗以调节凝血级联反应和改善

脓毒症患者的预后至关重要O

凝血的不受控制的激活最终导致DICo终末期DIC的特征是广泛的

微血管血栓形成、凝血因子和血小板的消耗，最终可能由于凝血因子

耗竭而导致血栓形成事件和出血并发症同时发生。

S1C的临床评估

建立SIC标准的概念

扩大检测数量并设计更复杂的评分系统以进行精确诊断通常很简单。

尽管如此，这样的评分系统可能不会得到广泛使用］。Sic评分系统的

主要特点是简单易计算。SIC标准仅包括两种凝血标志物，这些标志

物在常规检查中很容易获得，可以快速测量，并且在临床和急诊室很

容易计算。由于这两种检测费用不高，因此Sic评分也适用于重复测

量和监测发展中国家的疾病进展。虽然是最简单的诊断标准，但

Tsantes等认为SIC在识别有DIC风险的患者方面表现出足够

的敏感性和特异性。

另一方面，SIC标准的缺点是特异性相对较低。在诊断SIC时，需要

区分罕见但严重的疾病，如肝硬化、肝素诱导的血小板减少症和血栓

性微血管病患者。除此之外，应该注意的是，SIC不是同质的，其特

征因患者人口统计学、合并症、基础疾病和器官衰竭而异。最后，虽

然sic标准有助于在凝血病失代偿期之前及时诊断，但它有可能检测

到许多轻度或非进行性凝血病病例。

构建Sic评分系统

ISTH的DIC科学标准化委员会成员制定了SIC标准和评分系统。

在衍生队列中，共有1,498名脓毒症患者出现了凝血功能隙碍，并

接受了重组血栓调节蛋白治疗。通过单变量和多变量分析，确定了与

28天死亡率独立相关的变量。结果发现，血小板计数、PT和SOFA

评分是预测死亡结果的独立因素。SIC的诊断依据是血小板计数减少：

100-150X109/L时得1分，v100X109/L时得2分；凝

血酶原时间/国际标准化比值（PT-INR）：时得1分，＞1.4

时得2分；以及由呼吸、肝、心血管和肾功能障碍评分总和计算得出

的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分：1分为1分，＞2分为2分。当

总分达到或超过4分时，患者被诊断为SICo由于SOFA总分超过

2分则定义为2分，因此血小板计数和PT-INR总分必须超过2

分才能诊断为SIC（表1）o

归根结底，血小板计数很有用，因为它是一项常规检查，可有效筛查

凝血功能障碍；PT-INR很有用，因为它与脓毒症的严重程度密切相

关［29］。脓毒症-3患者的SOFA应大于2,但这可能没有必要。尽管

如此，在脓毒症期间通过每天计算SIC来监测SIC评分的轨迹仍然

很有价值。

Table1ISTHovertDIC,JAAMDICardSICscoringsystems

ISTHovertDICMAMDICISTHSIC

ItemScoreRangeFangeRange

Plateletcount3.<80Of-

(xl^/L)50%decreasewithin24h

2<50-<100

1^50.<100120>,80<(x^100.<150

.30%decreasewithin24h

FDP3strongincrease%25u%ml—

(D-dimet)(useconvertchart)

2moderateincrease-

1->10,<25pg/mL-

(useconvertchart)

Prothrombintkne(PT)2->1.4

133s.<6s^1.2(PTratio)>12*14

(PT-INR)

Fibrinogen1<100一

(g/mL)

SIRSscore1—)3—

SOFAscore2--

1—-1

TotalscoreforCMCorSIC

ISTH：InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis；DIC:dbseminatedintravascularcoagulatorvJAAM：JapaneseSocietyforAcuteMedicine；SIC:Sepsis*

inducedcoagulopathy;SIR?SystemicinflammatoryResponseSyndrome;SOFA:sequentialorganfailureassessment;INR:internationalnormalizedratio

TotalSOFAscoreisthesumof4items(respiratorySOFA,carcftovascvlarSOFAhepaticSOFA,andrenilSOFA),ThescoreoftotalSOFAwasde6nedas2ifthetotal

scoreexceeded2.andthetotalscoreofplateetcountandPT-INRmustexceed2forthediagnosisofSC

SIC的发病率和死亡率两项随机对照试验的二次分析根据sepsis3

定义检查了SIC-患者的患病率和死亡率。根据该报告，氢化可的松

对严重脓毒症患者休克发展的影响(HYPRESS)试验中，SIC的

患病率为22.1%(95%置信区间[CI],17.5-27.5%),亚硒酸钠

给药和降钙素原指导治疗对严重脓毒症或感染性休克患者死亡率的影

响(SISPCT)试验。在HYPRESS试验中，无休克的sepsis3和

具有SIC患者的90天死亡率显著高于无休克的脓毒症患者(26.8%

vs.13.9%,p=0.027),几乎翻了一番。最重要的是，SIC的存在

很早，在脓毒症诊断时出现或发生在接下来的4天内。

虽然DIC的特征是全身凝血激活导致内皮损伤，但SIC标准不包括

内皮标志物。因此，结合VWF和抗凝血酶活性等内皮损伤指标可以

提出一种提高SIC性能的有趣方法。Li等还报道了通过将SIC与内

皮细胞相关分子标志物(如可溶性血栓调节蛋白、PAI-1和血管生成

素-2)相结合，可以改善其性能。

实践中的sic

SIC标准的使用频率如何？自SIC发布以来，ISTH科学与标准化

委员会一直支持使用SIC标准，并提出了使用SIC和显性DIC标

准的两步法。此外，欧洲心脏病学会工作组和ISTH宣布了一项关于

重度感染住院患者持续抗血栓治疗的联合临床共识声明。本声明重点

介绍抗血小板和/或抗凝剂联合治疗在细菌和病毒病因严重感染中的

应用，并参考了诊断凝血病的SIC标准。该共识声明还表明SIC评

分指导的抗血栓治疗。此外，更新了日本脓毒症和感染性休克管理的

临床实践指南，2024版将SIC标准与日本急性医学会（JAAM）

DIC标准和显性DIC标准一起引入。脓毒症患者的死亡率随着SIC

的发展而增加，我们认为计算SIC评分有助于ICU医生识别患者的

严重程度。SIC诊断也有助于早期识别显性DIC的高风险患者。尽

管仍然缺乏直接证据表明SIC诊断改善了结果，但Umemura等

分析了2,663名重症脓毒症患者的数据，并报告了DIC筛查与死亡

率降低相关。这可能是因为诊断DIC促使医生为困难的病例做好准

备。

由于脓毒症是一组异质性的感染患者，因此不宜采用统一的方法。应

采用精准医学原则来选择合适的候选者。SIC可能是选择适合抗凝治

疗的脓毒症患者的潜在工具。

与其他标准的比较

SIC标准与早期DIC的其他常用标准有何不同？SIC诊断的概念

是使用现成的标志物和最简单的方法识别进展为显性DIC的早期

DIC(图2).早期DIC最常用的诊断标准是从JAAM发布的，该

标准是从ISTH显性DIC标准独立开发的。因此，显性DIC不一

定代表JAAMDIC的连续体。JAAMDIC评分系统包括血小板计数、

凝血酶原时间比值、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物和全身炎症反应综

合征评分。然而，由于纤维蛋白溶解受到抑制，D-二聚体的预后准确

性不够高°Chen等研究了452例SIC和JAAMDIC评分系统与28

d死亡率之间的关系。结果，幸存者和非幸存者之间的SIC阳性率存

在显著差异(20.0%vs.38.6%,p<0.001),而JAAMDIC评

分差异不显著(42.8%vs.49.2%,p=0.211)。此外，Li等在一

项前瞻性研究中报告了SIC评分与SOFA评分的28d死亡率相当的

预测准确性。Lyons等［在类似于SIC的概念下提出了由血小板计数和

PT-INR组成的脓毒症相关凝血病(sac-associatedcoagulopathy,

SAC)标准。Zhao等回顾性比了419例脓毒症患者的SAC和

SIC的表现，并报告了从笫1天到第14天，SIC识别显性DIC

的特异性显著高于SAC标准(p<0.05)o

Sepsis

Riskfactors

•Oldage

o」

-s•Malesex

pSIC•Presenceofcomorbidities

u

-o(Early-phaseDIC)•HigherSOFAscore

l•Lowantithrombinactivity

-p

nI•Pneumonia

eupD

oOvert-DIC\JAAMDIC

。

(Late-phaseDIC)

Highmortality

图2,从脓毒症到弥散性血管内凝血的进展炎症和凝血是脓毒症疾病进

展的主要驱动因素。患者会从脓毒症诱发的凝血病（SIC）,即早期的

弥散性血管内凝血（DIC）,发展为明显的晚期DICo众所周知，多

种风险因素会促进疾病进展并增加死亡风险。日本急症医学协会

（JAAM）的DIC标准也是为诊断早期DIC而设计的，但它与SIC

并不重叠。

确定治疗方法的作用

虽然实现准确的预测性能是可取的，但诊断标准的主要目的并不是区

分存活者和非存活者。需要回答的最重要的临床问题是："DIC诊断是

否适合启动抗凝治疗？.Czempik等人讨论了识别SIC的重要性，

因为在DIC的早期阶段，抗凝剂可能会带来最大的益处。然而，由

于抗凝治疗对脓毒症相关DIC的有效性尚未得到证实，因此要对干

预时机的适当性给出一个明确的答案具有挑战性。在荟萃分析中，有

报告称使用抗凝血酯和血栓调节索治疗脓毒症相关DIC可提高存活

率。然而，还需要更有力的证据。不同国家在使用抗凝剂治疗DIC方

面存在很大差异，日本的《脓毒症和脓毒性休克管理临床实践指南》

推荐使用抗凝血酶或重组凝血酶原，而世界其他国家则不推荐使用这

两种药物。

关于SIC的治疗，Yamakawa等人报道了使用抗凝剂（即抗凝血酶

和重组血栓调节蛋白）可提高SIC患者的存活率，但在无SIC的患

者中未观察到这种效果。虽然SIC是否适合检测需要抗凝治疗的患者

还有待前瞻性随机试验的证实，但我们认为这类新挑战将克服当前脓

毒症研究的障碍。（图3）

Onset

ofsepsisERAdmission

SIC

OvertDIC

Consideranticoagulanttherapyunlessbleedingsymptomisrecognized

图3,凝血病的时间进程和抗凝疗法的应用脓毒症诱发凝血病（SIC）

的存在与否可在急诊室（ER）进行评估。如果脓毒症患者并发SIC,

则应每天重复检测。如果SIC持续存在或凝血病恶化为明显的弥散性

血管内凝血（DIC）,则应考虑进行综合治疗，包括抗凝治疗

SIC如何改变脓毒症管理？

在引入SIC标准之前，DIC是通过过度DIC标准来诊断的，这延

误了诊断。需要提醒的是，ISTH在发布显性DIC标准的同时也发

布了非显性DIC标准，前者旨在诊断早期DIC。然而，由于TAT、

抗凝血酶和蛋白C活性等分子标记物被纳入标准，非显性DIC标准

并不实用。因此，现在只使用显性DIC标准，DIC现在被认为是凝

血功能障碍的晚期。然而，DIC并不定义失代偿性止血功能障碍，而

是凝血功能的系统性激活。由于血栓性炎症与脓毒症的进展密切相关，

因此及时发现非常重要，Sic的诊断应在急诊室进行。相反，由于在

重症监护室接受治疗的患者中Sic的发病率较高，且患者在进入重症

监护室前已存在凝血功能障碍，因此Sic的临床疗效可能有限。最终,

以明显的DIC定义进行诊断无助于改善急性感染的预后，DIC需要

早期发现（表2）o

表2sle评分系统的临床益处

发件人，脓/人法导的*如疝（SIC）/脓C疔蕾理中的应用

DIC的早期识别识别脓盲症逶发的置血病（SIC）可及早识别脓蜀症发生凝血异觉和相关并发症（例如弥散性

K,Z1.血管内磔血（DIC）和器官功的障碍）风睑较高的患者.

■身定制的治疗策SIC评估使临床医生能够根据个体患者情况定制治疗策略.这可MB涉及开始抗察治疗跖他旨

略出,幼在防止进一步凝血异常和改善结局的干预措施.

监测疾病进展（4Q,定期监测SIC有助于@床医生感踪融血病的进展并评估治疗干预随时间推移的有效性.这允许

5ZJ根据需要及时调整管理计划.

风蛤分层（5.3Q.SIC评估有助于风物分层，使临床医生能夔识别可能需要更深入监测或干预的患者，以防止与

却般血异常相关的不良结局.

增强的预后凶，通过考虑凝血病对患者结局的影响，将SIC评估纳入脓毒症管理有助于更准确的预后.

W]

SIC在临床试验中

除了在实践中使用外，由于SIC标准简单且易于评分，因此在回顾性

研究中常用于提取病例。Sic也非常适合用于评估前瞻性临床试验的

资格。重要的是，Sic诊断可提前发现几乎所有进展为明显Die的

病例，从而确保对患者进行全面筛查，最大限度地降低忽略合适人选

的风险。我们对332例疑似DIC的脓毒症患者进行了SIC与显性

DIC之间关系的研究。结果，几乎所有（151例患者中的149例，

98.7%）明显DIC患者在基线时都被诊断为患有SIC。此外，在第2

天至第4天期间出现明显DIC的49名患者中，有46人（93.9%）

之前曾被诊断为SICo基线SIC预测死亡的灵敏度高于显性DIC

（86.8%对