流行病学（第9版）配套-第七章 实验流行病学研究

作者:田庆宝单位:河北医科大学第七章

实验流行病学研究第一节概述第二节临床试验第三节现场试验和社区干预试验第四节真实世界研究第五节优点与局限性重点难点熟悉了解掌握实验流行病学的定义；实验流行病学的基本特点；实验流行病学的分类；临床实验设计方案现场试验和社区干预试验设计方案；实验流行病学的优缺点实验流行病学研究中的偏倚及控制；实验流行病学常用的评价指标；真实世界研究及注册登记研究概述第一节实验流行病学（experimentalepidemiology）研究又称干预试验（interventionaltrial），是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。流行病学（第9版）一、概念流行病学（第9版）流行病学（第9版）实验流行病学研究原理示意图（一）属于前瞻性研究（二）随机分组（三）具有均衡可比的对照组（四）有人为施加的干预措施流行病学（第9版）二、基本特点流行病学（第9版）二、基本特点（一）临床试验（clinicaltrial）（二）现场试验（fieldtrial）（三）社区干预试验（communityinterventiontrail）流行病学（第9版）三、主要类型流行病学（第9版）临床试验第二节临床试验（clinicaltrial）是以已确诊患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。在临床试验时，首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，然后将研究对象分为二组：一组为试验组，给予某种干预措施(新药或新疗法)，另一组为对照组，给予安慰剂或传统疗法。流行病学（第9版）一、概念（一）对照原则（二）随机化原则（三）盲法原则（四）重复原则流行病学（第9版）二、基本原则Ⅰ期临床试验：是指在10~30例志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验；Ⅱ期临床试验：是指以100~300例病人作为研究对象，对治疗作用进行初步评价；Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段；Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。流行病学（第9版）三、分期确定研究的问题和目的研究对象的确定结局的确定和测量确定样本量流行病学（第9版）四、设计与实施设立严格的对照随机分组应用盲法质量控制1.研究问题

疾病和病人（patient）、研究的干预（intervention）、比较的干预（comparison）、临床结局（outcome）。英文将这4个内容简称为PICO。2.研究目的

①

评估效果不明或可疑的药物；②

研究一种药物的剂量效应关系；③

比较不同给药方式的效果差别；④

评估老药新用的效果；⑤

比较不同药物的效果；⑥

研究药物间的交互作用；⑦

确定药物在特定病人或环境下的效果；⑧

重复验证重要的研究。流行病学（第9版）（一）确定研究的问题和目的研究对象可以分为

从该治疗中可能获益最大且受害最小的人群；研究者特别关心的人群；治疗效果不明确或可疑的人群。流行病学（第9版）（二）研究对象的确定结局：特指干预可能影响或改变的事件、指标或变量，一项干预措施的实施可能影响的结局是多种的，有些是与疾病和健康有直接相关的结局；有些是干预产生的间接结果。流行病学（第9版）（三）结局的确定和测量决定样本量大小的因素包括

试验组和对照组差异的大小；在计数资料中，结局事件在人群中发生的频率决定样本量的大小；在计量资料中，个体间的差异（即方差或标准差）决定样本量的大小；检验的显著性水平α（Ⅰ类错误的概率）和检验效能1-β（β为Ⅱ类错误的概率）；单侧检验或双侧检验影响样本量的大小。流行病学（第9版）（四）确定样本量

流行病学（第9版）（四）确定样本量N为总人数Zα与Zβ分别为α与β对应的标准正态分布的分位数p0为对照组某因素发生率：q0=1-p0p1为实验组某因素发生率：q1=1-p12.计量资料样本量的计算

流行病学（第9版）（四）确定样本量σ是估计的标准差Zα与Zβ分别为α与β对应的标准正态分布的分位数d是两个样本均数之差N为总人数

流行病学（第9版）（五）设立严格的对照1.标准对照（standardcontrol）2.安慰剂对照（placebocontrol）3.交叉对照（crossovercontrol）4.互相对照（mutualcontrol）5.自身对照（selfcontrol）流行病学（第9版）（五）设立严格的对照1.简单随机化（simplerandomization）2.区组随机化（blockrandomization）3.分层随机化（stratifiedrandomization）流行病学（第9版）（六）随机分组流行病学（第9版）（七）盲法的应用盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√1.原则

尽可能遵循随机对照试验设计的一般性原则。2.措施（1）减少随机分组后不合格、退出等事件发生的频率；（2）对于不合格病人的判断和剔除，必须与治疗和结局无关；（3）采用盲法，减少这些事件的发生与治疗的分配和转归的关系；（4）维持原随机分组分析。流行病学（第9版）（八）质量控制（一）收集资料

收集资料前，应该根据研究目的设计不同的病例报告表（casereportform，CRF），在实施过程中仔细记录调查表中的各项内容。流行病学（第9版）五、资料分析（二）分析资料

资料收集后首先要对资料进行仔细核对，然后按照统计分析计划进行统计分析，并给出统计分析报告。统计分析包括统计描述、统计推断和临床与公共卫生意义的判断。常用的指标包括：有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、生存率等。此外，评价指标还有相对危险降低、绝对危险降低和需要治疗人数等。流行病学（第9版）五、资料分析（二）分析资料

1.有效率（effectiverate）2.治愈率（curerate）3.病死率（casefatalityrate）4.不良事件发生率（adverseeventrate）流行病学（第9版）五、资料分析（二）分析资料5.生存率（survivalrate）6.相对危险度降低（relativeriskreduction，RRR）7.绝对危险度降低（absoluteriskreduction，ARR）8.需治疗人数（numberneededtotreat，NNT）流行病学（第9版）五、资料分析（一）常见偏倚1.失访

指研究对象因迁移或其他疾病死亡等而造成失访，从而破坏了原有样本的代表性。2.干扰

指试验组额外接受了与实验效应一致的其他处理措施，从而造成人为夸大疗效的假象。3.沾染

指对照组患者额外地接受了试验组药物，造成人为夸大对照组疗效，从而低估效应的现象。流行病学（第9版）六、偏倚及其控制（二）偏倚的控制1.排除（exclusion）在随机分配研究对象之前，应进一步筛查研究对象，凡是治疗或干预措施的禁忌证者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者以及不符合标准的研究对象，均应予以排除。2.提高试验对象的依从性（compliance）

临床依从性是指患者在临床试验中执行医嘱的程度。3.降低试验对象的失访率

在临床试验研究中尽量减少失访，一般要求失访率不超过10%。流行病学（第9版）六、偏倚及其控制现场试验和社区干预试验第三节（一）定义

现场试验和社区试验均是以社区人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。也有人把两者统称为“现场试验”。这两种方法常用于对某种预防措施或方法的效果进行评价。流行病学（第9版）一、概述（二）目的1.评价疫苗、药物或其他措施预防疾病的效果2.评估病因和危险因素3.评价卫生服务措施的质量4.评价公共卫生策略流行病学（第9版）一、概述（三）设计类型随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）群组随机对照试验（clusterrandomizedtrial）类实验流行病学（第9版）一、概述（一）结局变量的确定（二）资料收集（三）减少失访（四）避免组间“沾染”（串组）（五）注意控制混杂因素流行病学（第9版）二、设计与实施中应注意的问题（一）保护率（protectionrate，PR）

流行病学（第9版）三、评价指标（二）效果指数（indexofeffectiveness）

（三）抗体阳转率（antibodypositiveconversionrate）

真实世界研究第四节（一）定义指在真实的医疗环境中采用较大的样本量，覆盖更具代表性的广泛人群的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机的选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的治疗结局，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。流行病学（第9版）一、真实世界研究（real-worldresearch，RWR）流行病学（第9版）（二）真实世界研究与随机对照试验的比较比较项目真实世界研究随机对照试验研究性质效果研究效力研究，内部效度强研究时间较长较短研究对象无特殊规定，符合临床实践一般纳入特定年龄段，无合并疾病者样本量大，尽量覆盖广泛的患者人群研究前计算具有检验效能的最小样本量干预按照临床实际情况给予干预，可随机分组随机分组后给予严格控制的干预措施，限制合并用药等干扰因素盲法可以不使用常使用结局测量多种，临床意义明确一种或几种，常为替代指标药品审批主要为上市后研究主要为上市前研究伦理易满足较难满足引自：刘晓青.协和医学杂志，2017，8（4-5）:305-310.流行病学（第9版）（三）真实世界研究与随机对照试验的优势与不足引自：刘晓青.协和医学杂志，2017，8（4-5）:305-310.数据来源优势不足真实世界研究贴近临床实践，外推性好数据常不完整、准确性差，可能与所研究问题的相关性不足

证据容易获得，研究效率高偏倚多

结局指标临床意义明确，可反映医疗产品的实际效果及安全性数据收集和结局测量未标准化

可行亚组分析，建立各人群的风险-获益模型样本异质性可能会掩盖疗效

涉及隐私问题随机对照试验数据完整准确只适用于特定人群及临床环境，外推性差

偏倚少获取证据的效率低，成本高

数据收集和结局测量有明确标准常使用替代指标，临床意义有待明确

反映效力

（一）定义指一个有组织的系统，为达到一种或更多预定的科学、临床或政策目的利用观察性研究方法收集统一的数据来评估某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局。目前主要应用于疾病或患者的健康状态、药物使用、医疗设施使用。流行病学（第9版）二、注册登记研究(patientregistry)（二）注册登记研究优点

数据的获得不需要额外的数据收集方面的培训和技术支持，不受收集方案的限制，能够获取医疗实践的多样性；注册登记研究增加对疾病的临床特征和自然史的认识，并有助于评估治疗的长期转归；注册登记研究可为多个研究目的收集数据，且有多种数据收集的方式；病例注册登记研究可为验证性的RCT提供临床数据。流行病学（第9版）（三）注册登记研究缺点病例注册登记研究通常随访时间较长，样本量较大，需要投入大量的人力、物力、财力；病例注册登记研究为观察性研究，在证据等级上低于RCT研究，研究