2025年大学《生物信息学》专业题库- 基因组学在生物医学领域的前沿研究

2025年大学《生物信息学》专业题库——基因组学在生物医学领域的前沿研究考试时间：______分钟总分：______分姓名：______一、选择题（每题2分，共20分。请将正确选项字母填入括号内。）1.下列哪种测序技术能够提供单碱基分辨率的长读长序列？(A)Sanger测序(B)Illumina测序(C)PacBio测序(D)OxfordNanopore测序2.在全基因组关联研究（GWAS）中，最常见的统计分析目标是检测：(A)基因表达量变化(B)复杂性状或疾病的遗传风险位点(C)基因组结构变异(D)单核苷酸多态性（SNP）的插入缺失3.基因组浏览器（如UCSCGenomeBrowser）主要用于：(A)进行大规模基因组测序(B)比较不同物种的基因组序列(C)可视化基因组数据，如序列、注释、变异和实验数据(D)设计基因组编辑实验方案4.RNA测序（RNA-Seq）主要应用于：(A)检测基因组中的结构变异(B)定量分析细胞或组织中的转录本（基因表达）水平(C)测定基因组拷贝数变异(D)精确测定SNP位点的频率5.CRISPR-Cas9技术最核心的应用之一是：(A)大规模基因组测序(B)识别和靶向切割特定位点的DNA序列(C)自动化基因组数据预处理(D)基于机器学习预测基因功能6.液体活检中ctDNA（循环肿瘤DNA）分析的主要优势在于：(A)提供肿瘤组织的直接形态学信息(B)非侵入性或微创地监测肿瘤负荷和遗传变化(C)直接测量肿瘤细胞数量(D)无需进行基因组测序即可诊断癌症7.下列哪项不是药物基因组学研究的主要内容？(A)预测个体对药物的反应（疗效）(B)预测个体对药物不良反应的易感性(C)确定疾病的遗传易感基因(D)评估药物在体内的代谢速度8.单细胞基因组测序（scDNA-seq）技术的关键突破在于：(A)能够对整个基因组进行一次性测序(B)能够解析单个细胞水平的基因组结构变异(C)能够直接测量单个细胞中的mRNA表达水平(D)大幅降低了基因组测序的成本9.生物信息学中的“变异检测”通常指的是识别基因组序列中与参考序列相比发生的：(A)基因表达量变化(B)DNA甲基化水平变化(C)碱基替换、插入、缺失等变异(D)基因结构重排10.人工智能（AI）在基因组数据分析中，目前应用最广泛的方向之一是：(A)开发全新的测序仪器(B)自动化基因组组装过程(C)预测基因功能或识别潜在的药物靶点(D)设计基因编辑的脱靶效应抑制策略二、填空题（每空1分，共15分。请将答案填入横线处。）1.第二代测序技术（NGS）相比第一代测序技术（Sanger测序）的主要优势在于__________、__________和通量更大。2.基因组注释的目的是确定基因组序列中各个部分的__________、__________和它们在生物体中所起的功能。3.全基因组关联研究（GWAS）通常使用统计方法检验个体间的__________变异与特定性状或疾病之间的关联性。4.肿瘤基因组学研究中，__________分析有助于理解肿瘤的进化过程和驱动基因。5.基因组数据通常具有巨大的__________，对存储和计算资源提出了很高的要求。6.基因组编辑技术CRISPR-Cas9的核心是利用__________作为引导分子来识别目标DNA序列，并利用Cas9蛋白进行切割。7.除了遗传病，基因组学分析在复杂疾病如心血管疾病、糖尿病等的__________研究中也发挥着重要作用。8.在生物信息学分析流程中，__________是确保后续分析结果可靠性的关键步骤，包括去除低质量读长和去除接头序列等。9.RNA测序（RNA-Seq）不仅可以检测基因的表达水平，还可以通过分析__________来研究可变剪接事件。10.对于基因组学研究的伦理问题，__________（如数据隐私保护）和知情同意是必须高度关注的核心环节。三、简答题（每题5分，共20分。请简洁明了地回答下列问题。）1.简述Sanger测序和Illumina测序技术的主要原理和区别。2.解释什么是拷贝数变异（CNV），并简述其在基因组学研究中的意义。3.描述一下使用生物信息学工具进行基因注释的典型流程。4.阐述液体活检（如ctDNA分析）相比传统肿瘤标志物检测的优势。四、论述题（每题10分，共30分。请结合所学知识，全面、深入地回答下列问题。）1.试述基因型-表型关联分析（GWAS）的基本原理、主要流程及其在复杂疾病研究中的应用和局限性。2.结合具体实例，论述单细胞基因组学（scDNA-seq）技术的发展及其在肿瘤、免疫等生物医学领域的独特应用价值。3.在基因组学数据日益增多的背景下，讨论生物信息学面临的挑战以及人工智能（AI）和机器学习（ML）技术如何帮助应对这些挑战。同时，简述基因组学研究中需要关注的伦理、法律和社会问题（ELSI）。试卷答案一、选择题1.C2.B3.C4.B5.B6.B7.C8.B9.C10.C二、填空题1.高通量高通量2.位置功能3.单核苷酸多态性（SNP）4.系谱5.大小6.向量（或gRNA）7.机制8.数据预处理9.mRNA差异序列（或差异转录本）10.隐私三、简答题1.解析思路：首先分别说明Sanger测序和Illumina测序的基本原理。Sanger测序通过DNA链延伸，根据加入的脱氧核苷酸（dNTP）的碱基确定新合成的碱基，利用荧光标记的ddNTP终止延伸，通过毛细管电泳分离不同长度的片段进行测序。Illumina测序（边合成边测序）利用簇化技术将DNA片段固定在流芯片表面，通过添加带有荧光标记的核苷酸，每次添加一个核苷酸时，只有延伸成功的位点会发出荧光信号，通过成像装置捕捉荧光信号，从而读取序列信息。然后比较两者的区别，主要体现在：测序平台（化学合成vs.光学检测）、读长（Sanger长，Illumina短）、通量（Illumina高）、成本（早期Illumina低，Sanger高）等方面。2.解析思路：首先定义拷贝数变异（CNV）：指基因组中特定DNA片段（通常包含一个或多个基因）的拷贝数相对于参考基因组发生增加或减少。然后说明其意义：CNV是基因组结构变异的一种重要形式，与许多遗传疾病（如唐氏综合征）、癌症（如特定癌症类型的扩增基因）以及性状的复杂遗传有关。它可以通过影响基因剂量（基因拷贝数的多少）来改变基因的表观遗传状态或功能，从而对生物体的表型产生显著影响。3.解析思路：描述基因注释流程：首先，将测序得到的基因组组装结果（或对参考基因组的比对结果）与已知基因数据库（如GENCODE,Ensembl）进行比对，以识别基因组中的已知基因。其次，对于未注释的区域，使用基因预测软件（如GeneMark,AUGUSTUS）根据基因组序列特征（如密码子使用偏好、启动子序列、剪接位点信号等）预测可能存在的基因编码区（CDS）。接着，对预测的基因进行结构注释，包括外显子、内含子、启动子等元件。最后，对注释得到的基因进行功能注释，通过比对蛋白质数据库（如Swiss-Prot,NCBIRefSeq）预测编码的蛋白质，并利用功能注释数据库（如GO,KEGG,Reactome）赋予基因相关的生物学功能、通路等信息。4.解析思路：阐述液体活检的优势：首先指出其非侵入性或微创性，患者只需提供血液、尿液或其他体液样本，避免了传统组织活检的创伤和风险。其次，可以实时、连续地监测肿瘤负荷和遗传变化，例如ctDNA水平的动态变化可以反映肿瘤对治疗的反应或复发情况。再次，可以检测肿瘤特有的遗传突变，用于早期诊断、疗效评估和预测复发风险，实现个体化精准治疗。最后，相比传统肿瘤标志物（多为蛋白质或抗体，特异性低），基于基因组信息的液体活检具有更高的特异性（尤其是针对特定基因突变）。四、论述题1.解析思路：*基本原理和流程：GWAS的原理是基于孟德尔遗传定律，即基因位于染色体上，性状或疾病的遗传风险因子（如特定基因变异）会随等位基因一起遗传。流程包括：①选取病例组和对照组人群；②对所有个体进行全基因组SNP分型（通常使用芯片技术）；③量测每个SNP位点的频率差异（如病例组vs对照组的等位基因频率）；④使用统计方法（如关联分析）检验每个SNP与目标性状/疾病的关联性，找出具有统计学显著差异的SNP位点（通常要求P值小于某个阈值，如5x10^-8）；⑤对显著关联的SNP进行后续功能注释和验证，以推断其可能影响的生物学通路和机制。*应用：GWAS在复杂疾病（如心血管疾病、糖尿病、精神疾病等）的遗传易感位点研究中取得了巨大成功，帮助识别了成百上千与这些疾病相关的遗传变异，加深了对疾病复杂遗传机制的理解。*局限性：①GWAS主要发现的是与疾病关联的遗传变异，但往往这些变异对疾病的贡献效应较小，且难以解释疾病发生发展的全部遗传和表观遗传复杂因素。②找到的风险位点通常只能解释疾病总遗传风险的很小一部分。③遗传变异与环境因素、生活方式因素的交互作用在疾病发生中起重要作用，GWAS通常难以完全捕捉这些交互效应。④对于罕见病，由于病例样本量限制，进行GWAS的难度较大。2.解析思路：*技术原理：scDNA-seq技术通过将单个细胞与大量其他细胞分离开来，然后对单个细胞的基因组进行全基因组扩增和测序。其关键突破在于能够克服单个细胞基因组DNA含量极低的限制，使得对单细胞水平的基因组结构（包括SNV、CNV、SV）进行测序成为可能。常用的技术包括桥式扩增、微流控芯片技术和多细胞池扩增等。*应用价值（结合实例）：*肿瘤学：scDNA-seq可以揭示肿瘤内部异质性，即不同肿瘤细胞之间基因组变异的差异，这对于理解肿瘤的进化路径、耐药机制以及寻找治疗靶点至关重要。例如，可以识别出导致肿瘤对化疗或靶向药物产生抵抗的关键克隆。*免疫学：在免疫细胞（如T细胞）的研究中，scDNA-seq可以分析大量T细胞受体（TCR）的多样性，有助于理解免疫应答的动态过程、识别肿瘤特异性T细胞或用于开发个性化癌症疫苗。*独特性：scDNA-seq能够提供细胞水平上的基因组信息，这是传统的组织水平基因组分析（如WGS）无法做到的。它能够揭示细胞异质性对生物学过程和疾病发生的影响，为研究细胞命运决定、发育过程和疾病机制提供了新的视角。3.解析思路：*挑战：基因组学数据量巨大且呈指数级增长，对存储空间、计算能力提出了极高要求。数据整合与分析复杂，涉及多组学数据（基因组、转录组、蛋白质组等）的关联分析。生物信息学算法和工具需要不断更新以应对新数据和新技术。如何从海量数据中提取有意义的生物学知识，建立可靠的预测模型仍是挑战。数据共享和标准化也面临障碍。*AI/ML的应用：AI和ML技术在基因组数据分析中展现出巨大潜力。例如：①利用机器学习算法自动识别复杂的基因组变异模式，提高变异检测的准确性和效率。②开发预测模型，根据基因组数据预测个体对药物的反应、疾病风险或基因功能。③通过深度学习分析复杂的生物图像（如细胞图像），辅助进行细胞分选或形态学分析。④在序列比对、基因组组装等方面，AI也能提供新的算法优化。AI/ML有助于处理海量数据、发现传统方法难以察觉的模式和关联，加速生物医学研究的进程。*伦理、法律和社会问题（ELSI）：随着基因组学技术的普及，相关的伦理、法律和社会问题日益突出。①隐私保护：基因组数据极其敏感，涉及个人健康和家族信息，如何保护个人