流行病学（第9版）配套-第三章 病因与病因推断

作者:缪小平单位:华中科技大学同济医学院第三章

病因与病因推断第一节病因的概念和病因模型第二节病因的分类及研究方法第三节因果推断的逻辑方法第四节因果关系的推断重点难点熟悉了解掌握1.病因的定义2.因果关系的推断1.病因研究的方法2.因果推断的逻辑方法1.病因模型2.病因分类病因的概念和病因模型第一节一、病因的定义金木火水土气人活的传染物人环境宿主动因病因概念的发展机体生物社会物质唯心主义唯物主义生物特异病因学说三角模型轮状模型Lilienfeld的病因定义鬼神、上帝、天意流行病学（第9版）流行病学病因的定义

Lilienfeld概率病因学说那些能使人群发病概率增加的因素，当其中的一个或多个因素不存在时，人群中发生该种疾病的概率就下降

LilienfeldAM.（1920—1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授流行病学一般将病因称为危险因素（riskfactor），是指能使疾病发生概率升高的因素流行病学（第9版）必要病因（necessarycause）：指引起某种疾病发生必须具备的条件，一旦该因素缺乏，疾病就不会发生。但是有该因素的存在，却并不一定会导致疾病的发生。充分病因（sufficientcause）：是疾病发生的充分条件，如果该病因存在，必定（概率为100%）导致疾病的发生。促成病因

(contributoryfactorofcause）：某因素存在时可能导致某病发生的概率增加，但该病发生时并非一定具有该因素。病因分类流行病学（第9版）二、病因模型（一）三角模型（trianglemodel）疾病的发生是宿主、环境、动因三要素共同作用的结果流行病学三角模式宿主动因环境流行病学（第9版）理化环境社会环境生物环境宿主遗传内核疾病发生的轮状模型（二）轮状模型（wheelmodel）流行病学（第9版）（三）病因网模型（webofcausationmodel）病因链（chainofcausation）：不同的致病因素与疾病间构成不同的连接方式

农业技术进步→食物供应增加→脂肪摄入增加→血胆固醇升高→冠心病流行病学（第9版）病因网（webofcausation）：

多个病因链交错连接起来就形成病因网

结核病的病因网第二节

病因的分类及研究方法遗传因素

单基因遗传病和多基因遗传病2.免疫状况免疫球蛋白水平3.年龄和性别（1）免疫状态不同（2）暴露机会不同（3）生理解剖结构不同4.种族新疆地区的锡伯族人群

察布查尔病一、病因的分类流行病学（第9版）宿主性格、气质和精神心理状态（1）A型性格与冠心病（2）心理压抑可以降低免疫能力（3）安慰剂效应与临床试验关系行为因素一、病因的分类流行病学（第9版）宿主（1）不良嗜好：吸烟、饮酒（2）不良饮食习惯：高热、高盐、不规律、偏食、速度快（3）不良的文体活动：长时间看电视、电脑；缺乏锻炼（4）不健康的性行为（5）不良的医疗习惯：拒绝就医与滥用药物。（6）不良的心理因素（7）不良的社会行为：不遵守社会秩序环境一、病因的分类流行病学（第9版）生物因素致病微生物，寄生虫，有害的动植物2.物理因素声、光、热、电离辐射、振动、噪声、尘埃等3.化学因素（1）化学产品和工业“三废”污染环境或经农药、医药、食品添加剂、化妆品（2）环境中的微量元素（氟、碘等）、食物中某些营养成分（维生素、脂肪、NaCl等）（3）机体内代谢失调导致过高的胆固醇、血糖4.社会环境因素社会经济水平、文化教育、社会制度、社会安定与动荡、战争与和平、宗教信仰等描述性研究假设检验病因推断病因线索流行病学（第9版）逻辑推理实验性研究病例对照研究队列研究分析性研究二、病因研究方法病因研究基本过程

病因研究中的应用举例实例——高浓度氧与晶状体后纤维增生症Terry首次描述了在美国波士顿患晶状体后纤维增生症（retrolentalfibroplasia，RLF）的6名病例，以后在美国其他地方和一些西方国家均有多例报道。这是早产儿出生不久发生的疾病，其主要病变是晶状体后发生纤维组织增生与粘连，导致新生儿失明。经过流行病学研究证明了早产儿接受输氧治疗是该病的病因，采取措施后，由该因素引起的病例已很少见。二、病因研究方法流行病学（第9版）（一）描述性研究1.地区分布特征（1）本病最早发现于美国波士顿，不久其他一些大城市如纽约、芝加哥等亦有报道，美国各城市间发病率差别很大。后来在加拿大、英国、法国、瑞典、荷兰等多个国家均有报道（2）病例分布呈散发，同一城市不同医院间发病情况有很大悬殊；设备较好的医院，特别是与医学院校有联系的医院反而发病率较高。2.人群分布特征（1）本病绝大多数发生于早产儿，与出生体重有关，体重越轻，胎龄越小，发病率越高或病情越重，未见性别差异，白人比黑人更常见。（2）产妇经济条件或医院医疗条件与本病有关，多发生在医疗设备较好的医院，自费入院的患者发病率较高。流行病学（第9版）（二）病例对照研究病例为RLF患儿，对照为正常婴儿。研究结果发现RLF与早产儿母亲的年龄、RH血型、分娩情况、X线暴露、镇痛剂和麻醉剂使用、感染等情况无关；与多胎、性别、先天畸形、白细胞计数、输血等情况无关。而RLF患儿护理情况、平均护理天数、在暖箱中护理的平均天数和平均输氧天数均高于正常婴儿，尤其是RLF婴儿吸入高浓度氧的比例显著高于正常婴儿。流行病学（第9版）（三）回顾性队列研究1.根据描述性研究和病例对照研究提出的重要病因线索，即RLF与早产儿医用氧气的吸入有关。2.富裕家庭早产儿均入住医疗设备较好的医院，常规应用40%~60%的浓度氧气；而贫穷家庭的早产儿入住慈善医院，只有发绀的婴儿才能使用吸氧医疗。3.调查发现，高浓度输氧组早产儿RLF的发病率（18.69%）显著高于常规输氧组（6.89%），提示早产儿RLF发病与吸高浓度氧有关。流行病学（第9版）组别观察人数发病人数发病率（%)高浓度吸氧组1232318.96常规吸氧组5846.89吸氧与晶状体后纤维增生症的关系（四）实验流行病学研究1.1952年，Patz等学者在华盛顿应用实验流行病学的方法对氧气的应用与RLF发病的因果关系做了进一步的研究；2.研究者将出生体重在1600g以下的婴儿按入院顺序分为两组，试验组用65%~70%的氧气输4~7周，对照组给低于40%的氧气1~2周，其他治疗与护理情况相同；3.随访观察其RLF发生情况，结果发现试验组RLF发病率显著高于对照组，病情也较重。流行病学（第9版）组别婴儿数发病数发病率（%）试验组281760.71对照组37616.21不同浓度的氧气治疗与RLF的关系两组病例的轻重程度比较组别病例数RLF病的轻重程度轻中重失明试验组173725对照组64200第三节

因果推断的逻辑方法（一）推理形式因为假设H，所以推出证据E（演绎推理）因为获得证据E，所以反推假设H（归纳推理）假设演绎地推出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果证据成立，则假设亦成立一、假设演绎法流行病学（第9版）（二）假设演绎法的应用

假设H

:乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据

E1:（肝癌病例的HBV感染率高于对照）

E2:（HBV感染队列肝癌发生率高于对照）

E3:（控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）如果证据E1，E2，E3

成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。流行病学（第9版）（一）病因假设的形成二、Mill准则流行病学（第9版）1.求同法（methodofagreement）：“异中求同法”，是指在不同事件中寻求其共同点。暴露于某可疑食物与食物中毒2.求异法（methodofdifference）：“同中求异法”，是指在相似的事件之间寻求不同点。米送乎乎与察布查尔病二、Mill准则流行病学（第9版）3.共变法（methodofconcomitantvariation）：指某因素出现频率和强度发生变化，某病发生的频率与强度也随之变化，则该因素很可能是该病的病因，二者间呈剂量-反应关系。吸烟剂量与肺癌发病率4.类推法（methodofanalogy）：指所研究的某种疾病的病因和分布特征与另一种病因已知的疾病的分布特征相似，那么可以推测这两种疾病的病因可能相同。缺硒与动物白肌病→缺硒与克山病5.排除法（methodofexclusion）：指通过对假设的排除而建立假设的方法。桑毛虫与桑毛虫皮炎第四节因果关系的推断一、疾病与暴露因素关联的形式流行病学（第9版）样本统计关联无统计关联虚假关联间接关联因果关联暴露—疾病是否关联关联的解释关联可能不太可能是否是否成立不成立随机误差因果关联间接关联虚假/继发关联机遇选择/信息/混杂偏倚混杂偏倚因果推断流行病学（第9版）从统计学联系到因果联系结果解释排除研究发现（一）误差（error）

1.定义研究的测得值和真实值之间偏离的部分，即测定值与真实值之差。

2.分类（1）随机误差（randomerror）：机遇1）样本和总体之间的随机变异；2）测量方法本身的随机变异。（2）系统误差（systematicerror）：偏倚流行病学（第9版）

（一）误差偏倚（bias）是指在流行病学研究的各个环节，包括研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，系统地歪曲了两者间的真实联系。统计学联系的本质病因+偏倚+机遇偏倚的种类流行病学（第9版）选择偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混杂偏倚（confoundingbias）

1.选择偏倚（selectionbias）（1）定义由于选择研究对象方法上的错误或缺点，使入选者与未入选者在某些特征上存在差异，造成所选的研究对象不能代表总体，从而导致暴露与疾病之间的联系偏离真实的情况。（2）分类

1）入院率偏倚2）现患-新发病例偏倚3）检出症候偏倚4）失访偏倚5）无应答偏倚等流行病学（第9版）1.选择偏倚（selectionbias）（4）实例

口服雌激素与子宫内膜癌的虚假关联有学者发现口服雌激素是子宫内膜癌的危险因素(病例对照研究)。最后又发现，雌激素与子宫内膜癌的关联是虚假的，由选择偏倚（检出偏倚）所致。绝经期妇女服雌激素后易发生子宫出血而就诊，由此被发现而选入病例组，使得病例组纳入大量口服雌激素的患者，未服用雌激素的患者，由于没有出血症状而未就诊。因此夸大口服雌激素与子宫内膜癌的联系。（5）控制

1）掌握纳入和排除标准2）随机选择研究对象3）选取新发病例4）提高应答率和随访率流行病学（第9版）2.信息偏倚（informationbias）（1）定义

又称观察偏倚（observationalbias）或错误分类偏倚（mis-classificationbias），是指在研究的实施阶段，由于测量暴露与结局的方法有缺陷，使收集的信息不准确，造成对研究对象的错误分类，从而导致研究结果偏离真实情况。流行病学（第9版）1）无差异性错分(nondifferentialmisclassification)2）差异性错分(differentialmisclassification)

（2）错误分类流行病学（第9版）组别高盐饮食低盐饮食高血压6040对照4060组别高盐饮食高盐饮食高血压4852对照3268组别高盐饮食低盐饮食高血压6040对照3268

差异性错分研究真实数据错误分类数据OR=(60×60)/(40×40)=2.3OR=(48×68)/(52×32)=2.0组别高盐饮食低盐饮食高血压6040对照5248OR=(60×68)/(40×32)=3.2无差异性错分OR被低估OR被高估OR被低估错误分类数据错误分类数据OR=(60×48)/(40×52)=1.4流行病学（第9版）（3）分类

1）回忆偏倚（recallbias）2）报告偏倚（reportingbias）3）诊断怀疑偏倚（diagnosticsuspicionbias）4）暴露怀疑偏倚（exposuresuspicionbias）5）测量偏倚（measurementbias）2.信息偏倚（informationbias）来自研究对象来自测量仪器或方法等来自研究者（4）实例

暴露因素与新生儿出生缺陷出生缺陷新生儿的母亲因为受不良妊娠结局的刺激，增加了不良暴露的回忆。导致病例组和对照组的回忆误差可能不一致，病例组往往比对照组记忆准确。（5）控制1）制定资料收集和质量控制方法；2）尽可能采用盲法收集资料；3）尽量采用客观指标；4）提高询问技巧或通过适当的调查技术以避免回忆偏倚；5）测量仪器、试剂和方法的标准化。流行病学（第9版）2.信息偏倚（informationbias）（1）定义在估计暴露与疾病之间的联系时，受到一个或多个既与研究的疾病有密切关系，又与暴露因素有密切联系的潜在危险因素的影响，从而歪曲（低估或高估）了所研究因素与疾病之间的真实联系。流行病学（第9版）（2）控制

1）限制（restriction）

2）随机化（randomization）

3）匹配（matching）

4）层化或标化（stratification）

5）多因素分析等3.混杂偏倚（confoundingbias）（二）虚假关联（spuriousassociation）1.定义也称人为关联，是指本来两事件间不存在统计学上的关联，但由于在研究过程中，没考虑到设立对照组、对照组选择不当、观察指标不客观、样本的代表性不强或其他偏倚存在，造成暴露与疾病间的虚假关联。2.来源（1）机遇（2）选择偏倚（selectionbias）（3）信息偏倚（informationbias）（4）混杂偏倚（confoundingbias）流行病学（第9版）1.定义是指本来两件事（A，C）不存在因果关联，但由于两件事的发生斗鱼另外一因素（B）有关，结果两件事出现了统计学上的联系。通常指由混杂偏倚所致。流行病学（第9版）（三）继发关联（secondaryassociation）饮酒吸烟酒精肝继发关联示意图2.实例

（1）有研究表明，吸烟与酒精肝的发生有联系；（2）但吸烟又常与饮酒同时存在，饮酒是酒精肝的重要危险因素；（3）观察到的吸烟与酒精肝之间的联系是由饮酒所产生的混杂造成的。？2.因果关联的形式（四）因果关联（causalassociation）

1.因果关联指一定的原因产生相应的结果。流行病学（第9版）FactorDisease单因单果单因多果

多因单果多因多果（1）传统的病因学说。（2）这种模式实际上不存在。（3）应避免用单一病因的观

点研究病因。F1F2∶FnD吸烟高血压高血脂∶心血管疾病D1D2∶DnF吸烟肺癌支气管炎高血压∶F1F2∶FnD1D2∶Dn吸烟肥胖缺乏运动高血压心肌梗死结肠癌二、因果关联的推断标准推断标准的演变流行病学（第9版）Henle-Koch标准（1880年）：4条，主要适用于传染病的病因研究2.美国“吸烟与健康报告”委员会标准（1964年）：5条3.Hill补充至9条（1965年）：世界公认的判断病因的标准关联的强度（strengthofassociation）关联的时间顺序（temporalityofassociation）关联的特异性（specificityofassociation）关联的可重复性（consistencyofassociation）剂量反应关系（doseresponserelationship）因素与疾病分布的一致性（coherenceofassociation）关联的生物学合理性（biologicplausibilityofassociation）实验证据（experimentalevidence）相似性（analogy）二、因果关联的推断标准流行病学（第9版）Hill九条（一）关联的强度（strengthofassociation）1.关联的强度是两事件发生频率的相对比；2.关联强度主要指标以相对危险度（RR）或比值比（OR）表示；3.一般而言，关联的强度越大，则研究因素与某种疾病的因果关系可能性就越大；4.在设计和分析都正确的前提下，如果RR≥3，那么两事件间很可能存在因果关联。流行病学（第9版）（二）关联的时间顺序（temporalityofassociation）1.因果关联中，有因才有果，先因后果（1）从“因”→“果”：暴露因素X→疾病Y，则X必须发生于Y之前（2）伦敦烟雾事件后呼吸道和心血管疾病的死亡率上升（3）“反应停”大量上市后，海豹短肢畸形儿的数量增加2.在确定前因后果的时间顺序上，实验研究、前瞻性研究中容易判断，但病例对照研究或横断面研究中则常常难以判断。实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究3.慢性病需注意X

与

Y

的时间间隔石棉与肺癌：石棉暴露到发生肺癌至少要15～20年，而暴露于石棉环境中3年就发生了肺癌，则显然不能归于石棉。流行病学（第9版）（三）关联的特异性（specificityofassociation）1.病因与疾病有严格的对应关系，即某种因素只能引起某种特定的疾病，某种疾病只能由某因素引起。2.该特异性一般只适用于传染病，而对大多数非传染病而言，病因关联的特异性并不十分明显。3.随着人们对疾病病因研究的不断深入，尤其是对慢性疾病病因的探讨，该标准的概念可能是不存在的，或是无用的。所以国内、外的研究者主张放弃这一标准。流行病学（第9版）（四）关联的可重复性（consistencyofassociation）1.指在不同的人群、不同的地区、不同的时间由不同的研究者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。2.重复出现的次数越多，因果推断越具有说服力。3.实验性研究>观察性研究流行病学（第9版）如：吸烟与肺癌至少30年，大于100项研究证实（五）剂量反应关系（doseresponserelationship）

1.关联强度的一种特殊表现形式

2.随着某因素暴露剂量的增加，人群中发生某疾病的频率随之增加、因果联系的

强度增大，则认为该因素与该疾病间存在剂量反应关系。流行病学（第9版）MortalityRateper100,000Person-Years（六）因素与疾病分布的一致性（coherenceofassociation）研究的因素与研究的疾病二者的分布相符合。流行病学（第9版）西德反应停销售总量与短肢畸形病例数的时间分布（七）关联的生物学合理性（biologicplausibilityofassociation）

1.暴露与疾病的关联，应该具有生物学上的合理性，应该符合疾病的自然

史和生物学原理，在科学上应“言之有理”，即用现代医学知识可以对

其做出合理的解释。2.高脂血症与冠心病

（1）冠状动脉硬化的病理证据

（2）动物实验结果流行病学（第9版）（八）实验证据（experimentalevidence）观察性研究的结果如能得到实验证据的证实，则说服力大大提高。流行病学（第9版）1.孕妇服用“反应停”引起胎儿海豹肢畸形，196