减重药物行业深度报告（上）-创新迭代不止后GLP-1减重时代百花齐放

行业深度报告|医药生物请务必阅读报告正文后的重要声明部分l核心观点我们认为当前减重药物行业已进入“后GLP-1减重时代”。产品上：GLP-1药物减重已历经两次迭代。从利拉鲁肽迭代到司美格鲁肽、替尔泊肽，进入到减重幅度20%以上的“后GLP-1减重时代”。GLP-1的减重剂型销售额快速放量，2025年上半年Wegovy、Zepbound、Saxanda销售额分别为57.8/56.9/3.0亿美元，总和117.8亿美元，同环比均快速放量，销量占比进一步提升，成为驱动GLP-1市场扩容的核心力量；数据上：重磅产品数据有成有败，新机制探索进入深水区。Amylin、口服减重药物、三靶点激动剂、减脂保肌等多元机制的重磅管线陆续在年内披露数据，有成有败，证明产业已度过早期广泛探索阶段，风险开始增加，对机制创新的确定性以及参与者管线储备的丰富度提出更高要求；管线配置上：MNC增加管线引入和并购力度，管线储备竞争白热化。2025年以来减重及代谢领域发生多笔重磅交易，包括但不限于罗氏引入Zealand的长效胰淀素Petrelintide、辉瑞最高73亿美元收购Metsera、诺和诺德并购Akero等。跨国医药巨头纷纷选择加码GLP-1药物减重市场，或将开启新一轮“军备竞赛”。后GLP-1药物减重聚焦“新机制、多靶点、口服、保肌”。向未来看，GLP-1药物有进一步迭代诉求。当前GLP-1药物在减重幅度、应答率、安全性、依从性、停药反弹等方面仍有较大提升空间，需要通过下一代减重药物设计进行改良。我们认为新机制的GLP-1受体激动剂、多元机制与GLP-1配合、等效注射药物的口服药开发与减脂保肌药物将是重要迭代方向，也会是MNC积极布局的重要赛道。国产下一代减重药物储备丰富，BD空间广阔。待BD标的弹性大，建议选择具备“药物形式新颖、早期数据优异、已在海外开启临床”三大特征的标的，推荐关注歌礼药业、甘李药业、乐普医疗、来凯医药等；已BD标的确定性强，可借助海外合作方资源快速推进商业化开发，获取身位优势。推荐关注联邦制药、翰森制药、恒瑞医药、信达生物等。风险提示：地缘政治风险、药价管控风险、临床进展不及预期风险等。证券研究报告2024/102025/2《肿瘤免疫新玩家，百亿美金潜力待释放》请务必阅读报告正文后的重要声明部分2 4 41.2从利拉鲁肽到司美格鲁肽、替尔泊 6 8 103.1GLP-1/GIP双受体激动剂：替尔泊肽领跑，GIPR多策略 113.2GLP-1R/GCGR双受体激动剂：机制协同赋能 123.3GLP-1R/GIPR/GCGR三受体激动剂：礼来Retatrutide临床减 13 153.5FGF21：联合GLP-1RA拓展代谢获益，多靶点激动 173.6一张图总结：靶点组合与剂量优化驱动减重效果进阶，多 19 20 24 26 27 4 4 5 5 5 6 8 9 9 10 11 12 13请务必阅读报告正文后的重要声明部分3 14 15 16 18 19 20 21 21 22 24 25 7 7 12 13 15 17 19 23 26 27请务必阅读报告正文后的重要声明部分4超重和肥胖均属于慢性疾病，长期存在广阔的治疗需求。根据WHO标准，肥胖（BMI≥30kg/m2）和超重（BMI≥25kg/m2）属于慢性疾病范畴，表现为可能导致健康损害的脂肪过量沉积，会增加患二型糖尿病、心脏病和肿瘤的风险，也会影响到骨骼健康和生殖系统。肥胖也会通过影响睡眠和活动能力，从而对生活质量造成影响。但由于过往减重领域缺少有效且便捷的药物治疗选择，市场潜力始终未被充分释放。GLP-1是划时代减重机制，快速填补减重领域的药物缺位、塑造超级赛道。随着GLP-1类药物在减重，以及相关的代谢疾病方面的保护功能被逐步挖掘并陆续获得监管批准，驱动减重药物市场快速增长。根据沙利文统计，全球肥胖和超重药物市场随着GLP-1类药物的应用而呈现快速攀升态势，2034年全球减重药物市场可达到577亿美元，其中GLP-1类药物占比94%，达541亿美元。随着GLP-1类药物的更多获益被发现，市场总量有望进一步增加。资料来源：银诺医药招股书，弗若斯特沙利文，麦高证券研究发展部资料来源：银诺医药招股书，弗若斯特沙利文，麦高证券研究发展部渗透率提升与治疗谱扩展双轮驱动，GLP-1赛道成长动能强劲。从渗透率维度看，据诺和诺德统计，当前全球肥胖患者使用抗肥胖药物治疗（AOM）的人群仅约400万人，相较全部肥胖患者比例尚不足1%，这意味着该领域仍存在较大的渗透提升空间。同时，GLP-1药物的应用不仅局限与II型糖尿病与减重治疗，目前研究表明其可带来与多器官系统的直接获益，涵盖心血管、肝脏、肾脏等方面，甚至或可对认知功能、心理疾病等产生潜在积极影响。治疗谱的拓宽一方面会提升肥胖并发症患者的治疗意愿，另一方面可开发部分独立于肥胖的治疗市场，进一步推高GLP-1类药物的天花板。西方国家肥胖率高，海外高需求市场是必争之地。从市场分布来看，海外尤其是欧美地区肥胖问题更为突出。以美国为例，成人肥胖比例接近40%，使得相应市场潜在减重药物用药需求更为广阔，因此海外市场必将成为减重药物竞争的重要阵地。基于此，我们认为国内减重药物领域中，具备商务拓展（BD）潜力或已经BD的资产，或因可触及海外高需求市场而更具吸引力。请务必阅读报告正文后的重要声明部分550资料来源：worldobesity，麦高证券研究发展部资料来源：诺和诺德，麦高证券研究发展部GLP-1通过感应营养摄入水平，通过多维机制调控血糖水平与营养后续摄入。GLP-1全称Glucagon-likepeptide1（胰高血糖素样肽1是一种由肠道L细胞分泌的多肽，在进食后被肠道内营养素刺激分泌，其在进入血液循环后可作用于胰岛β细胞上调胰岛素分泌，因此GLP-1按功能属于一类肠促胰素（incretin）。GLP-1通过结合在多种组织中表达的GLP-1受体（GLP-1R）发挥作用。包括胰腺、肾脏、心脏、肺、脂肪组织和平滑肌，以及中枢神经系统。这种广泛分布使得GLP-1具有广谱的代谢调节功能。GLP-1（以及GLP-1RA）具有广泛的调节作用。其可以刺激胰岛β细胞进行葡萄糖依赖性胰岛素分泌，而同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。在消化系统中，GLP-1可以减弱胃肠动力，延缓胃排空。胃排空的延迟会带来饱腹感、抑制食欲，而GLP-1本身也可激活下丘脑和脑干中的GLP-1R来促进饱腹感，这会减少食物摄入，从而诱导体重减轻。资料来源：NatureReviewsEndocrinology，麦高证券研究发展部基于GLP-1的机制，已有多款药物被开发并获批上市，用于降糖和减重。其中最具代表性的三款药物分别为利拉鲁肽（每日一次，诺和诺德）、司美格鲁肽（每周一次，诺和诺德）以及替尔泊肽（GLP-1R/GIPR双靶，每周一次，礼来通过迭代，实现了长效化、并且减重效果不断提升。在下一部分我们选取这三款代表性药物进行研究，尝试剖析基于GLP-1机制药物的迭代方向。请务必阅读报告正文后的重要声明部分6GLP-1类药物市场快速扩容，减重已成为核心增长极。从全球GLP-1药物合计销售额看，2012年规模仅为21.4亿美元，在连年加速增长下2024年已攀升至352.3亿美元。其中，司美格鲁肽、替尔泊肽的减重剂型增速更快。2024年Ozempic(司美降糖)/Wegovy(司美减重)全球销售额达167.5亿/81亿美元，同比增速分别为20.6%/77.7%，Mounjaro(替尔泊肽降糖)/Zepbound(替尔泊肽减重)达115.4亿/49.3亿美元，同比增速分别为123.5%/2698.9%。2025上半年，两款减重剂型药物占比进一步提升，当前减重已经成为驱动GLP-1市场扩容的核心力量,与此同时，给药频率更优的周制剂正逐步替代每日一次的传统药物。利拉鲁肽（Victoza）等每日一次的GLP-1药物销售额呈明显下滑趋势，2012年Victoza销售额为15.7亿美元，历经2018年峰值40.3亿美元后2024年已降至7.6亿美元。给药间隔的延长带来的便利性使得每日一次的传统GLP-1药物正逐步被周制剂替代，行业产品迭代趋势明显。SaxendaSaxendaWegovyZepboundOzempicMounjaroTruli0商品名通用名厂家20122013201420152016201720182019202020212022202320242025H商品名Wegovy司美格鲁肽诺和诺德2.58.945.681.057.8Zepbound替尔泊肽礼来1.849.356.9Saxenda利拉鲁肽诺和诺德10.315.3GLP-1减重剂型共计12.824.262.3139.9117.8Ozempic司美格鲁肽诺和诺德3.018.635.151.285.7138.9167.5101.2Mounjaro替尔泊肽礼来4.851.6115.490.4Trulicity度拉糖肽礼来21.634.041.353.664.774.471.352.521.9Rybelsus司美格鲁肽诺和诺德17.8Victoza利拉鲁肽诺和诺德15.719.322.229.833.238.440.336.331.022.917.7Bydureon艾塞那肽缓释勃林格殷3.92.8Byetta艾塞那肽礼来0.6Tanzeum阿必鲁肽GSK1.0Lyxumia利司那肽礼来0.3全部GLP-1药物共计21.429.830.442.955.673.090.8112.3137.2163.3225.9363.9515.3352.3资料来源：医药笔记,各公司官网，麦高证券研究发展部从三款代表性药物的注册性研究结果可以看出，给药间隔的延长和双靶点的设计的进化使得GLP-1类似物在减重治疗领域的疗效和安全性均得到明显提升有效性：III期临床安慰剂调整后，利拉-司美-替尔泊肽减重幅度分别5.40%、12.50%、20.10%，呈现梯度提升趋势。三款药物临床研究中患者基线情况基本一致（平均BMI在38附近，女性占比67.5%-78.8%，替尔泊肽最低）。利拉鲁肽在SCALEObesity研究中，56周时受试者平均减重8.0%（安慰剂组为2.6%），安慰剂调整后幅度为5.40%；司美格鲁肽在STEP1研究中，68周时平均减重14.9%（安慰剂组为2.4%），安慰剂调整后达12.50%；替尔泊肽在SURMOUNT-1研究中，采用更常报道的efficacyestimand口径时，15mg组72周减重幅度达22.5%（安慰剂组为2.4%），安慰剂调整后为20.10%。即使替尔泊肽采用更严格的treatment-regimenestimand口径，减重幅度也能达到20.9%（安慰剂组为3.1%），仍接近20%水平。应答率方面，替尔泊肽表现也更为突出。利拉鲁肽在SCALEObesity研究中，减重≥5%的应答率为63.2%；司美格鲁肽在STEP1研究中，减重≥5%的应答率提升至86.4%，且减重≥20%请务必阅读报告正文后的重要声明部分7的应答率达32.0%；替尔泊肽在SURMOUNT-1研究中，减重≥5%的应答率进一步升至91%，减重≥20%的应答率更是达到57%。这种应答率的逐步提高，与减重幅度的梯度变化相呼应，进一步印证了GLP-1类药物在减重疗效上的迭代升级。药物利拉鲁肽企业诺和诺德给药方式每日一次，最高3mg（从0.6mg起增加，共4周）数据来源基线情况SCALEObesity研究平均SCALEObesity研究剔除安慰剂减重比例-5.40%数据内容56周受试者平均-8.0％(安慰剂-2.6%)应答率-20%应答率-20%-5%63.2%-司美格鲁肽诺和诺德每日一次，最高2.4mg（从0.25mg起增加，共16周）STEP1研究平均BMI37.8,女性占比73.1%-12.50%68周受试者-14.9%(安慰剂组-2.4％)86.4%32.0%替尔泊肽礼来每周一次，最高15mg（共20周剂量增加）SURMOUNT-1研究平均BMI38.1,女性占比67.5%-20.10%72周15mg组减重-22.5%（安慰剂-2.4%）91%57%*替尔泊肽减重比例使用efficacyestimand口径。如使用treatment-regimenestimand口径，减重幅度为-20.9%（安慰剂-3.1%）资料来源：NEJM，麦高证券研究发展部GLP-1类药物安全性逐步优化，替尔泊肽在不良反应控制与并发症风险上更具优势。GLP-1类减重药物的安全性逐步优化，不良反应导致的退出率、严重不良反应（SAE）率及特定并发症风险等指标均随药物迭代出现改善。以SAE率为例，利拉鲁肽为6.2%（安慰剂组为5.0%司美格鲁肽升至9.8%（安慰剂组为6.4%）；而替尔泊肽的SAE率为5.1%，甚至低于其安慰剂组的6.8%。呕吐作为该类药物常见但会为患者带来严重生活不便的一类不良反应，利拉鲁肽呕吐率为16.30%，司美格鲁肽呕吐率上升至24.80%，而替尔泊肽呕吐率仅12.2%，在进一步提升减重幅度的情况下对副反应有很好的控制。此外，利拉鲁肽、司美格鲁肽存在胆石症、胆囊炎及胰腺炎风险增加的情况，而替尔泊肽的胰腺炎和胆囊疾病风险基本与安慰剂组持平，在这类并发症风险层面更具优势。药物企业给药方式数据来源因不良反应退出AE率SAE率呕吐率其他利拉鲁肽诺和诺德每日一次，最高3mg（从0.6mg起增加，共4周）SCALEObesity研究9.9%（安慰剂3.8%）80.30%6.2%（安慰剂5.0%）16.30%胆石症和胆囊炎，胰腺炎风险增加司美格鲁肽诺和诺德每日一次，最高2.4mg（从0.25mg起增加，共16周）STEP1研究7%（安慰剂3.1%）89.70%9.8%（安慰剂6.4%）24.80%胆石症和胆囊炎，胰腺炎风险增加替尔泊肽礼来每周一次，最高15mg（共20周剂量增加）SURMOUNT-1研究6.2%（安慰剂2.6%）81%5.1%（安慰剂6.8%）12.2%%胰腺炎和胆囊疾病基本与安慰剂组持平资料来源：NEJM，麦高证券研究发展部虽然几款已上市的代表性GLP-1药物已经将减重药物治疗带到了新的维度，但仍存在诸多未满足需求，需要进一步迭代。有效性方面：当前GLP-1药物减重幅度已经来到20%水平，却与减重手术约30%的幅度仍存在差距；患者停药后易出现体重反弹，同时在药物治疗一段时间后，减重效果常陷入难以突破的平台期，长期深度减重的维持性面临挑战。安全性方面：尽管企业通过改良滴定策略与优化剂量改善了耐受性，但滴定步骤仍较复杂，影响请务必阅读报告正文后的重要声明部分8患者依从性；此外，除胃肠道副反应、胰腺及胆囊疾病风险外，减重过程中“肌肉流失”的潜在问题也逐渐凸显，现有药物在“减重不减肌”上仍有优化空间。工业界对以上关切进行了诸多迭代探索，以期实现提高有效性、提高依从性、保持肌肉、减少反弹等目的。其中，我们认为“新机制、多靶点、口服、保肌”四个方向将是下一代GLP-1减重药物的重中之重，值得重点关注。资料来源：罗氏研发日演示材料，麦高证券研究发展部GLP-1作为最广泛探索的肠促胰素，其单靶点受体激动剂（GLP-1RA）虽聚焦单一作用靶点，但通过机制创新与优化，仍可在有效性、用药依从性及安全性维度实现突破，为减重等代谢疾病治疗带来升级可能。从行业探索来看，当前主要有三种代表性改良思路：第一，偏向型激活GLP-1RA，代表性分子为先为达的埃诺格鲁肽、辉瑞/metsera的MET-097i等。GLP-1受体（GLP-1R）属于G蛋白偶联受体（GPCR在结合配体后可募集G蛋白与β-arrestin两类信号分子：其中G蛋白激活后会启动以环磷酸腺苷（cAMP）为核心的下游通路，与减重、降糖等治疗功能直接相关；而β-arrestin虽也具备部分功能，但或与促进GLP-1R内吞导致患者对GLP-1RA脱敏相关。埃诺格鲁肽为代表的偏向性激动剂可选择性激活GLP-1R下游的cAMP信号通路，同时最小化β-arrestin的募集，这一独特机制或成为其提升临床疗效、改善代谢获益的关键，在强化治疗作用的同时，减少非治疗性信号通路激活带来的副作用。请务必阅读报告正文后的重要声明部分9资料来源：BritishPharmacologicalSociety，麦高证券研究发展部第二，低亲和高剂量长效GLP-1RA，代表性分子为甘李药业的GZR18（博凡格鲁肽）。该药物通过设计，下调GLP-1RA分子对GLP-1R的亲和力同时上调HAS（人血清白蛋白）结合能力，从而可提升临床应用剂量和用药间隔——最高给药剂量达48mg每2周（对比司美格鲁肽2.4mg每周），理论上安全窗更宽，剂量波动和不良反应更加可控。临床前数据显示，在低浓度人血清白蛋白（0.005%HSA）条件下，GZR18的受体结合亲和力仅略弱于GLP-1（7-37），同时远低于利拉鲁肽与司美格鲁肽；但在更高浓度的HSA环境中（2%），由于GZR18更倾向于与HSA结合，其半数抑制浓度（IC50）迅速提升（从3.67nM升至5552.33nM这意味着药物在体内能更长效地维持有效浓度，同时降低因高受体亲和力可能引发的过度激活风险。资料来源：EuropeanJournalofPharmacology，麦高证券研究发展部第三，小分子也能注射，代表性分子为歌礼制药的ASC30。由歌礼超长效药物开发平台ULAP打造的皮下储库型ASC30缓释制剂，兼具“超长半衰期”与“低峰谷比”特点：前者支持超长给药间隔，后者保障血药浓度稳定。已完成的美国Ib期单次剂量递增（SAD）研究显示，ASC30在肥胖受试者中的半衰期长达36天，支持每月一次给药；且与第29天的谷浓度相比，血药浓度峰谷比小于2:1，能更平稳地发挥药效，减少浓度波动引发的不良反应，同时大幅提升患者用药依从请务必阅读报告正文后的重要声明部分10性，适合减重疗法的长期维持治疗。在GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）基础上叠加互补或协同的其他作用机制，是提升减重疗效、降低不良反应的重要探索方向。实现减重的核心主要有三点，即提升能量消耗、减少摄入（抑制食欲）以及下调脂质合成。GLP-1单靶点药物对减重的贡献主要依赖食欲抑制，存在明显局限：首先是胃肠道副反应较重，其次减重幅度受限制。因此，通过多机制组合或联用形成“GLP-1plus”疗法，理论上可弥补单靶点而多机制策略不仅能实现“减毒增效”，还可拓展药物在代谢调节等方面的功能获益，其合理性源于两方面：一方面，肠道内分泌细胞本身可分泌多种激素，多激动剂联合更契合生理作用机制，一定程度上能规避单一信号过度激活引发的代谢紊乱；另一方面，内分泌代谢调控通路存在冗余性，多通路协同调节更有可能减少机体代偿效应，从而取得更优疗效。资料来源：麦高证券研究发展部具体从药物设计思路看，主要有三类策略：其一，类似机制叠加，即增加GIP、Amylin等类似靶点的激动作用，同时适当降低GLP-1受体（GLP-1R）亲和力，理论上可一定程度规避GLP-1单药副反应，并通过提升剂量强化减重效果；其二，增加提升能量消耗的靶点，这类靶点能改善单纯抑食欲带来的副反应与“平台效应”（治疗后减重效果停滞），还可减弱停药后体重反弹；其三，增加其他通路靶点以获得相应效果，此类靶点或能带来与GLP-1协同的功能，如促进肌肉生长、消耗肝脂肪、提升整体代谢水平等。从临床在研管线看，多机制联合的常见选择包括肠促胰素类（GIP、PYY受体激动剂）、胰激素类（Glucagon、Amylin受体激动剂），以及与肌肉生长（ActR相关靶点）、脂肪代谢（FGF21相关通路）相关的激素/蛋白受体激动剂（极少数采用抑制路线）。这类药物有望通过机制联合，更高效实现减重目标。请务必阅读报告正文后的重要声明部分11资料来源：麦高证券研究发展部GIP同样为肠促胰素，或有止吐功效。GIP全称Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)，是另一种肠促胰素，主要由位于近端小肠的肠道K细胞生成和分泌。与GLP-1类似，GIP会在摄入营养后分泌，并通过激活胰腺β细胞中其同源的GIP受体（GIPR以葡萄糖依赖的方式增强餐后刺激的胰岛素分泌。更关键的是，研究证实GIPR激活后能通过后脑中枢发挥止吐作用，可一定程度缓解GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的胃肠道副反应，为“GLP-1+GIP”双靶机制提供了安全维度的协同基础。替尔泊肽对GLP-1R同时具备低亲和力+偏向激动属性，可能是优效关键。礼来开发的替尔泊肽是进度最快的GLP-1R/GIPR双激动剂，由39个多肽组成，通过融合天然GLP-1与GIP的氨基酸残基序列，并结合C端酰胺化、20位脂肪酸偶联等设计延长半衰期。细胞系研究显示，替尔泊肽对GIPR的亲和力与天然GIP相近，但对GLP-1R的亲和力仅为天然GLP-1的约1/13（显著低于司美格鲁肽不过，其减重优势或源于具有Gs偏向性的GLP-1R激动特征——这类激动剂仅部分招募/激活Gs蛋白，却显著减少β-抑制蛋白招募，临床前模型表明，与艾塞那肽、司美格鲁肽等“平衡型激动剂”相比，能带来更显著的最大体重减轻效果。GIPR的功能仍未被完全阐明，激活和抑制皆可减重。GIPR曾被认为难以成药，一方面，GIPR单靶点激动剂功能较弱，即使在双靶机制下也更依赖GLP-1R的激动作用，且研究提示GIPR激动对减重的直接贡献有限；另一方面，GIP还可以靶向脂肪组织，反而促进脂肪蓄积。动物实验中，高脂肪饮食喂养条件下，GIPR全身敲除小鼠体重增加显著少于正常小鼠。这种“功能悖论”使得“激活GIPR”与“抑制GIPR”的药物设计均有可能实现减重，例如安进的AMG133采用“激动GLP-1R+抑制GIPR”策略，临床研究也展现出较好的减重效果，为GIPR维度的差异化研发提供了新思路。请务必阅读报告正文后的重要声明部分12资料来源：JournalofClinicalMedicine，麦高证券研究发展部GLP-1/GIP双受体激动剂领域中，替尔泊肽凭借率先获批的优势领跑，而国内药企通过自主研发与对外授权，在该赛道的国际化布局已初见成效。礼来的替尔泊肽作为全球首款GLP-1/GIP双受体激动剂，已凭借可观的减重疗效获批上市，成为该领域的标杆产品，商业化快速放量。国内企业中，恒瑞医药的HRS9531已处于第一梯队：其中国Ⅲ期减重研究显示，疗法策略分析治疗48周后平均减重最高达17.7%（安慰剂调整后为16.3%），补充分析平均体重降低最高达19.2%（安慰剂调整后为17.7%），且安全性与其他GLP-1类药物相似；基于此，恒瑞已在中国提交NDA，并通过License-out将除大中华区外的全球权益授予KaileraTherapeutics，首付款加里程碑付款潜在达60亿美元，国际化进程大幅推进。此外，中国生物制药的GMA106（GLP-1RA/GIPR抗体）已在澳洲启动Ⅱ期减重研究；翰森制药通过授权再生元拓展海外市场；博瑞医药的BGM0504、华东医药的HDM1005、众生药业的RAY1225等多款双受体激动剂也进入或即将管线机制公司全球临床进展替尔泊肽GLP-1R/GIPR双激动剂礼来获批上市MariTideGLP-1RA/GIPR抗体安进VK2735GLP-1R/GIPR双激动剂VikingCT-388GLP-1R/GIPR双激动剂罗氏制药CT-868GLP-1R/GIPR双激动剂罗氏制药GMA106(CPX101)GLP-1RA/GIPR抗体中国生物制药LY3537031GLP-1R/GIPR双激动剂礼来BGM0504GLP-1R/GIPR双激动剂博瑞医药NNC0519-0130GLP-1R/GIPR双激动剂诺和诺德HDM1005GLP-1R/GIPR双激动剂华东医药IND获批RAY1225GLP-1R/GIPR双激动剂众生药业IND获批HRS9531GLP-1R/GIPR双激动剂恒瑞医药NDA（中国）HS-20094GLP-1R/GIPR双激动剂再生元/翰森Ⅲ期（中国）THDBH120GLP-1R/GIPR双激动剂通化东宝Ⅱ期（中国）KN069GLP-1RA/GIPR抗体特宝生物Ⅰ期（中国）ZX2010GLP-1R/GIPR双激动剂中新医药/康缘药业Ⅰ期（中国）HZ012GLP-1R/GIPR双激动剂华东医药Ⅰ期（中国）资料来源：synapse，各公司官网，麦高证券研究发展部请务必阅读报告正文后的重要声明部分13OXM（胃泌酸调节素）是肠道L细胞分泌的肠促多肽激素，与GLP-1同属前胰高血糖素原(preproglucagon)基因表达后的剪接产物。OXM的氨基酸序列与胰高血糖素（glucagon,GCG）类似，但在C端多出8个，因此GCG仅能激活GCG受体（GCGR），而OXM天然就是GLP-1R和GCGR双受体激动剂，通过两个靶点的激活发挥调控食欲、增加能量消耗、促进胰岛素释放及保护β细胞等重要的生理作用。GCGR机制可与GLP-1R形成互补，带来更多疗效优势。GCGR激活后通常认为会短期快速提高血糖水平，一度引发对其作为代谢疾病治疗靶点的担忧。然而持续的GCGR激活也会促进胰岛素分泌，从而使血糖稳定在合理水平内。另外胰高血糖素也会抑制食物摄入，导致体重减轻。研究表明，GCGR可通过中枢作用、上调肝脏中FGF21表达、增加能量消耗和棕色脂肪组织（BAT）活性等机制导致体重减轻，与GLP-1R激活后的食欲抑制形成互补。玛仕度肽由信达生物/礼来联合开发，是全球范围内推进最快的GLP-1R/GCGR双受体激动剂之一。玛仕度肽的氨基酸序列在OXM的基础上做了改良，提升了多肽对GLP-1受体的激动活性，有效平衡了GLP-1受体/GCG受体的双重激动作用，发挥调控食欲、增加能量消耗、促进胰岛素释放及β细胞保护等作用，不仅表现出良好的减重和改善血糖的效果，还能燃烧肝脏脂肪，全面改善代谢指标。资料来源：信达生物，麦高证券研究发展部从全球管线看，GLP-1R/GCGR双受体激动剂开发数量少于GIP双靶。除玛仕度肽已于中国获批，同时全球临床处于Ⅱ期，勃林格殷格翰的Survodutide(Ⅲ期）、阿斯利康的AZD9550(Ⅱ期）等多款双受体激动剂也在推进；国内派格生物的PB-718（中国Ⅱ期）、康哲药业的CMS-D005（中国Ⅰ期）等也已进入临床，多药企布局下该赛道的代谢治疗价值正持续被验证。管线机制公司全球临床进展SurvodutideGLP-1R/GCGR双激动剂勃林格殷格翰AZD9550GLP-1R/GCGR双激动剂阿斯利康PemvidutideGLP-1R/GCGR双激动剂Altimmune玛仕度肽GLP-1R/GCGR双激动剂信达生物DA-1726GLP-1R/GCGR双激动剂MetaViaPB-718GLP-1R/GCGR双激动剂派格生物CMS-D005GLP-1R/GCGR双激动剂康哲药业资料来源：synapse，各公司官网，麦高证券研究发展部由于GLP-1、GIP、胰高血糖素的多肽序列存在重叠，且GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与GIP受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）单独结合时均展现显著疗效，由此业界逐步探索“GLP-请务必阅读报告正文后的重要声明部分141R/GIPR/GCGR三受体激动剂”（简称G-G-GRA以期同时获取GIPR与GCGR激活的代谢获益。Retatrutide进展最快，II期数据亮眼。礼来开发的Retatrutide是全球进展领先的三受体激动剂，通过分子设计，它可同时激动GCGR、GIPR及GLP-1R。从礼来公布的II期临床研究数据看，治疗第24周时，Retatrutide每周一次1mg、4mg、8mg、12mg剂量组患者体重分别平均降低7.2%、12.9%、17.3%、17.5%（安慰剂组降低1.6%）；治疗第48周时，各剂量组体重进一步降至8.7%、17.1%、22.8%、24.2%（安慰剂组降低2.1%），呈现出剂量依赖的体重下降。应答率方面，剂量最高的三组减重幅度超5%的患者占比100%，减重幅度超过20%的患者占比50%、70%、63%，高剂量组的减重表现极具竞争力。资料来源：NEJM，麦高证券研究发展部三靶点研发热情高涨，联邦制药联手诺和诺德值得期待。激动剂理论上可通过多通路协同调控代谢，Retatrutide的临床数据初步验证了其减重潜力，或为肥胖及代谢疾病治疗提供更优解，目前Retatrutide正在进行减重III期研究。此外诺和诺德自研的NN9662(GLP-1R/GIPR/AMYR)已推进II期临床，并引入了联邦制药的G-G-GRAUBT251，即将开启全球临床。此外民为生物、恒瑞医药等多家药企布局该领域管线，研发热度持续升温。请务必阅读报告正文后的重要声明部分15机制公司全球临床进展资料来源：Synapse，麦高证券研究发展部Amylin(胰淀素，也称为胰岛淀粉样多肽IAPP是一种37个氨基酸的肽，由胰岛β细胞分泌，肠内分泌细胞也会低水平生成。在人体中胰淀素既充当神经肽，又充当循环内分泌激素。胰淀素受体（AMYR）被发现广泛分布于心脏、骨骼肌、骨骼、肝脏、肠道和大脑等多种器官，激活后可发挥控制摄食行为、调节葡萄糖稳态等功能，且主要作用于脑内室周器官以提供饱腹感、抑制食欲，药理浓度下还能在心脏、骨骼肌、脂肪组织中体现部分活性。基于此机制，胰淀素类似物被开发应用于减重，并有与GLP-1RA联用潜力。资料来源：NEJM，麦高证券研究发展部请务必阅读报告正文后的重要声明部分16诺和诺德深度布局，CagriSema进度领先，Amycretin已推进至III期。诺和诺德的CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽复方制剂）已完成Ⅲ期临床。已公布的REDEFINE1研究中，CagriSema组在依从性人群中平均减重22.7%，优于卡格列肽单药（-11.8%）和司美格鲁肽单药（-16.1%）；40.4%的受试者减重≥25%，23.1%减重≥30%（基于治疗政策估计分别为34.7%和19.3%诺和诺德在其后又布局了包括GLP-1R/AMYR双激动剂Amycretin(包含口服和皮下剂型)已进入III期临床，Amylin类似物NN9638（Amylin355）和NN9839（Amylin1213）处于早期临床阶段。Amycretin早期减重数据惊艳，但安全性尚需进一步观察。诺和诺德在2025ADA公布了Amycretin1b/2a期临床试验数据，每周一次皮下注射，剂量从0·3mg起每四周一次递增至20mg维持（即下图“PartC”组）36周减重-22.0%（安慰剂组+1.9%）。随后发表在Lancet上的文献显示，递增至60mg剂量组（下图中“PartB组”）36周减重更是来到了-24.3%（安慰剂组-1.1%），减重幅度深，且并未观察到随时间到来的平台效应。然而Amycretin不良反应较为严重，呕吐率和停药率高，为后续进一步开发带来挑战。据文献，上述两组的不良反应导致中止用药比例分别为35%和21%，报告呕吐比例分别为47%和53%。资料来源：Lancet，麦高证券研究发展部礼来紧随，多个MNC通过收购或者合作引入Amylin类似物管线。除诺和诺德外，礼来的KBP-336（AMYR/CTR激动剂）也已进入临床，此外多家MNC通过收购或合作引入Amylin相关管线，例如辉瑞收购的Metsera，其主要管线MET-233i是一类长效胰淀素类似物；罗氏与Zealand开展合作，共同推进胰淀素类似物Petrelintide的研发；艾伯维也通过与Gubra的合作，推进GUB014295的研发。医药巨头的积极布局，从侧面印证了Amylin机制在减重与代谢调节领域的请务必阅读报告正文后的重要声明部分17潜在价值。机制公司全球临床进展资料来源：Synapse,各公司官网，麦高证券研究发展部FGF21（成纤维细胞生长因子21）作为多组织分泌的循环激素，具备综合改善代谢的潜力，在减肥、脂肪肝、糖尿病治疗领域备受关注。其作用机制覆盖多器官：在肝脏，可调节禁食、生酮饮食小鼠的脂肪酸氧化，改善毒性饮食引发的肝脏脂肪代谢紊乱；在白色脂肪组织，能促进产热、调节葡萄糖代谢，推动白色脂肪向产热能力更强的棕色脂肪转化；在胰腺、心肌等组织展现出抗炎活性，为代谢性疾病的炎症干预提供支撑。请务必阅读报告正文后的重要声明部分18资料来源：nature，麦高证券研究发展部FGF21在MASH领域进展快，但与GLP-1RA联用减重潜力大。目前FGF21类药物主要围绕非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）方向进行开发，但理论上与GLP-1RA联合可以协同增效。据诺和诺德统计，超过40%的MASH患者还患有2型糖尿病，超过80%的MASH患者超重或肥胖，也正是看到联合开发的潜力，诺和诺德在2025年十月官宣收购了AkeroTherapeutics，其开发的Efruxifermin（EFX）是一种FGF21类似物，用于治疗MASH的IIb期研究中展现出在代偿期肝硬化（F4）患者逆转纤维化趋势的能力。未来诺和诺德将进一步探索FGF21与自家管线在糖尿病、肥胖等领域的联用潜力。请务必阅读报告正文后的重要声明部分19资料来源：诺和诺德，麦高证券研究发展部国内药企多靶点GLP-1RA+FGF21布局活跃,逐步开启全球临床。华东医药的DR10624（GLP1R/GCGR/FGF21三激动剂）肥胖适应症已进入Ⅱ期临床，已公布的在新西兰进行的Ib/IIa期数据显示可降低肥胖合并高甘油三酯血症受试者肝脏脂肪含量，12.5mg、25mg、50mg和75mg剂量滴定组的肝脏脂肪含量降幅分别为51.9%、77.8%、79.0%和75.8%；民为生物的MWN105（GLP1R/GIPR/FGF21三激动剂）、MWN103（GLP1R/FGF21/GIPR/GCGR四激动剂）分别处于中国Ⅱ期、Ⅰ期；东阳光的HEC88473（GLP1R/FGF21双激动剂）已授权给Apollo、中国生物制药/安源医药的AP026（GLP1R/FGF21双激动剂）也已推进至Ⅰ期或IND获批阶段.FGF21的多靶点激动剂的研发热潮持续升温，为代谢疾病治疗带来更优解的可能性正逐步提升。机制公司全球临床进展GLP1R/GCGR/FGF21三激动剂华东医药GLP1R/FGF21/GIPR/GCGR四激动资料来源：Synapse,各公司官网，麦高证券研究发展部替尔泊肽已将长期减重幅度提升至20%数量级，新药需证明具有更高减重效力。单靶点药物时代，利拉鲁肽3.0mgQD减重幅度-5.40%，司美格鲁肽2.4mgQW减重-12.50%，替尔泊肽15mgQW则进一步将减重幅度推升至-20.10%，印证了单靶点药物随迭代及剂量优化，减重效果持续改善。我们认为后来者需至少在减重幅度上相比替尔泊肽的水平有所突破，同时在安全性等其他维度寻求改进，才有机会抢占减重蓝海市场。国产双靶药物表现优异，多款药物剂量上调强化减重表现。由于GLP-1减重幅度往往呈剂量依赖性，因此在安全性允许的范围内，可以通过提升用药剂量以探索减重上限。以玛仕度肽为例，从6mgQW（48周-14.01%）提升至9mgQW（48周-18.60%）后，又进一步探索16mgQW的可能性，并取得20周-20.90%的成果。此外，HRS-9531从6mgQW上调至8mgQW后，减重幅度从48请务必阅读报告正文后的重要声明部分20周-17.7%跃升至26周-21.10%，BGM0504也在探索从15mgQW向25mgQW调整的可能性。我们推测双靶点药物的剂量优化空间或为其减重效果提升提供了支撑，但也需关注相应的不良反应情三靶点（G-G-G）和Amylin药物的早期数据表现惊艳。如Retatrutide12mgQW在48周时减重幅度达-22.10%，UBT125最高6mgQD租也在12周便展现出-16.60%的减重效果，这类多靶点药物或因同时作用于多个通路，在减重效率上具备潜力。与此同时，GLP-1R与amylin的联用方案也不输替尔泊肽，cagrisema68周减重幅度为-20.40%；Amycretin（NN9490）20mgQW在36周时实现-24.00%的减重，其后续与GLP-1联用的数据也值得持续关注。资料来源：各公司官网，麦高证券研究发展部注：减重数据的统计口径已公司披露为准口服减重药物免于皮下注射，能显著提升患者用药便利性与依从性，但至少需要在疗效、安全性维度达到等同于注射剂水平，才可能具备市场竞争潜力。目前行业主要通过两类技术路径推进研发。一类是布局GLP-1R小分子激动剂，代表品种包括礼来Orforglipron、歌礼制药ASC30等；另一类是依托促渗剂SNAC（sodiumN-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate）开发口服多肽剂型，典型如诺和诺德口服司美格鲁肽（Rebelsus该产品已于2019年获批用于2型糖尿病治疗，用于作为饮食和运动的辅助手段，帮助改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。请务必阅读报告正文后的重要声明部分21SNAC对口服多肽制剂可发挥“降解保护+吸收增强”的双重增益作用。在降解保护层面，口服制剂于胃内溶解时，SNAC通过缓冲效应提升局部pH值，减少胃蛋白酶原向胃蛋白酶的转化，进而保护司美格鲁肽等多肽免受酶促降解；同时，SNAC能改变溶解环境的极性，促进司美格鲁肽单体化，削弱可能引发寡聚化的疏水相互作用。在吸收增强层面，SNAC或可融入胃壁细胞膜的脂质结构，促使膜发生固液相转变，从而提升司美格鲁肽的通透性，且机制研究显示，这类作用具有瞬时性与可逆性特点。多款小分子研发受挫，口服司美减重数据接近注射剂,相对更优。根据已披露的数据，口服司美格鲁肽68周患者体重减轻幅度达-15.1%（治疗政策角度评估；安慰剂组为-2.4%严重不良反应（SAE）发生率为10%（安慰剂9%），因不良反应导致的停药率6%（安慰剂4%）；小分子激动剂领域，Orforglipron72周最高剂量组（36mg）减重幅度-12.4%（安慰剂组-0.9%），脱落率10.3%，不过同类品种如Danuglipron因耐受性问题遭遇研发挫折,其26周最高剂量组虽实现-12.9%的减重（安慰剂校准后），但仅39.3%患者完成治疗，呕吐、腹泻发生率达47%、25%，且出现肝损伤案例，最终被辉瑞终止研究。资料来源：诺和诺德官网，麦高证券研究发展部资料来源：ReviewsinEndocrineandMetabolicDisorders,麦高证券研究发展部多靶点与新机制口服减重药物进展可期。从靶点创新维度看，多靶点药物或可借助更广泛的通路调控提升减重效力：例如四靶点药物NA-931，作用于IGF-1R、GLP-1R、GIPR及GGGR等靶点，13周150mg剂量组可实现减重幅度安慰剂组校正后降幅达13.2%；诺和诺德的Amycretin则靶向GLP-1R与AMYR双靶点，12周50mg*2剂量组安慰剂校正后可实现减重12.0%。后续数据释放或为口服减重药物的疗效提升提供新的验证方向。中国企业管线丰富，国际化布局提速。中国药企在口服减重药物领域的布局同样较为丰富。诚益生物的AZD5004已授权阿斯利康进行全球开发，后续歌礼制药ASC30等多个自主研发管线已开启国际临床。我们认为，随着此类管线的临床进展持续推进，中国药企或可凭借差异化的靶点与制剂布局，在全球口服减重药物的竞争中凸显合作价值，进一步加速对外合作的落地进程。请务必阅读报告正文后的重要声明部分22资料来源：各公司官网，麦高证券研究发展部注：减重数据的统计口径已公司披露为准请务必阅读报告正文后的重要声明部分23公司靶点机制全球临床进展TernsPharmaceuticalsAZD5004VCT220歌礼制药Alenglipron锐格医药(Regor)杭州先为达翰森制药翰森制药APH-01727获批IND（降糖）翰森制药锐格医药(Regor)GLP1R/GIPR/AGFI/GGCRVK2735（口服）伊诺格鲁肽片Amycretin-NN9487资料来源：Synapse,各公司官网，麦高证券研究发展部请务必阅读报告正文后的重要声明部分24当前GLP-1药物减重会带来显著的瘦体重流失。从临床数据看，GLP-1药物与减重手术虽能显著减轻体重，但非脂肪体重（瘦体重，包含肌肉、骨骼等组织）的流失比例不容忽视。不同研究显示，药物或手术带来的体重下降中，非脂肪体重占比平均在30%，例如司美格鲁肽对应的这一比例为39%，替尔泊肽24%，Retatrutide在33%等。这部分体重下降来自肌肉量与骨矿物质密度的流失，造成运动能力的降低，骨骼健康受损，以及潜在激素稳态失衡等。此外，由于肌肉是基础代谢率的主要贡献者，肌肉流失还会提升体重反弹的概率。资料来源：metabolism，麦高证券研究发展部当前保肌药物主要围绕MAFI信号轴（肌肉生长抑制素-激活素-卵泡抑素-抑制素）的相关靶点进行开发。MAFI轴是调控肌肉生长、分化与代谢的关键信号通路，其中，myostatin(肌肉生长抑制素，MSTN，又被称作生长分化因子8（GDF8））与activin（激活素）等抑制素共同负向调节肌肉生长。两者主要通过激活肌肉组织细胞表面的activin受体复合物（ActR）后，下游SMAD2/3磷酸化并与SMAD4结合，促进限制肌肉质量的基因表达，从而限制肌肉生长。ActR受体复合物包含两个I型受体（ALK4、5或7）以及两个II型受体（ActRIIA或ActRIIB），其中II型受体结合配体后激活I型受体，从而开启对下游的信号传导。因此，对配体（GDF8、activin等）和核心受体（ActRIIA或ActRIIB）进行抑制，可以接触MAFI轴的负向调节功能，促进肌肉生长，恢复肌肉生长与代谢的动态平衡。请务必阅读报告正文后的重要声明部分25资料来源：Cytokine&GrowthFactorReviews，麦高证券研究发展部多条管线开启“减重不减肌”的临床开发，受体抑制通路数据占优。全球范围内已有多款针对MAFI轴的保肌药物进入临床阶段，涵盖GDF8（Myostatin）抑制剂、ActR受体抑制剂、多靶点抑制剂等不同技术路线，部分品种已展现出与GLP-1药物联合的保肌潜力。配体通路方面，代表性药物Apitegrumab联合替尔泊肽时将瘦体重流失率降低到14.6%。Apitegrumab（SRK-439）是ScholarRock开发的一种靶向GDF8（myostatin）的全人源单克隆抗体，通过选择性结合骨骼肌中的肌肉生长抑制素前体形式（promyostatin）和酶切后的潜在形式（latentmyostatin）来抑制肌肉生长抑制素活性形式的生成。EMBRAZE研究评估了Apitegromab与替尔泊肽联用对比替尔泊肽单药的减重和保肌效果。经过24周用药，替尔泊肽单药组受试者的总体重减轻中有30.2%来源于瘦体重，而Apitegromab联合替尔泊肽组仅14.6%。与替尔泊肽单药组相比，Apitegromab联合替尔泊肽组受试者额外保留了54.9%（-1.6kgvs-3.5kg，差异为1.9kg，p=0.001）的瘦体重，实现了更高质量的体重减轻效果。受体通路方面，bimagrumab联合司美格鲁肽时将瘦体重流失率进一步降低到7.2%。bimagrumab是礼来引进的激活素受体II（ActRII）抑制剂。BELIEVE研究评估了bimagrumab与司美格鲁肽组合疗法，对比任一单一疗法的减脂不减肌结果，实验对象接受司美格鲁肽每周一次皮下注射（1或2.4mg）和/或第4、16、28和40周接受bimaglumab通过静脉48周后维持24周治疗。2025年ADA礼来公布该研究数据，在减重方面，bimagrumab联合司美格鲁肽时，总体重下降达22.1%，显著优于司美单药组的15.7%以及bimagrumab单药组的10.8%；在保肌方面，联合组减去的体重中，92.8%来自脂肪，而司美单药组仅为71.8%，当使用bimagrumab作为单一疗法时，100%的体重减轻归因于脂肪量，总瘦体重增加了2.5%。来凯医药的LAE102与礼来合作开发，中国I期数据优异且安全性良好，有望成为国内企业在保肌领域的突破性管线。LAE102是一款仅靶向ActRIIA的单克隆抗体。2024年11月来凯与礼来签订合作协议，礼来将负责在美国执行一项LAE102的I期研究并承担相关费用。目前该研究已于2025年5月完成首位受试者给药，并计划在2025年9月完成主要研究阶段。在中国完成的I请务必阅读报告正文后的重要声明部分26期多剂量递增（MAD）研究数据显示，6mg/kg每周一次皮下给药4周后，患者在第五周经安慰剂对照组调整后，平均瘦体重增加达4.6%，平均脂肪质量减少3.6%。另外显示出良好的耐受性和安全性，未发生严重不良事件，没有报告任何腹泻、肌肉痉挛或痤疮病例。管线机制公司适应症临床进展BimagrumabActRII礼来制药减重LAE102ActRIIA来凯医药减重BIIB110ActRIIA/ActRIIBBiogen肌肉萎缩ApitegromabGDF8ScholarRock减重EmugrobartGDF8罗氏/中外制药减重TrevogrumabGDF8/GDF11/Activ赛诺菲/再生元减重TalditerceptalfaGDF8Biohaven减重ElriterceptActRIIA武田/翰森尚未开启增肌相关研究-资料来源：Synapse，各公司官网，麦高证券研究发展部国内企业对各种形式的创新减重药物均进行了广泛布局，并且在部分赛道进度领先。如前文所述，海外将是减重药物的重要市场，因此具备国际竞争力、有出海潜力的减重药物品种更加具备投资价值。我们以单品的BD情况作为标准进行二分，可以将国内减重药物相关公司分为“待BD资产”与“已BD资产”。其中主要品种内容待BD资产：具备“药物形式新颖、早期数据优异、已在海外开启临床”三大特征的管线更加符合MNC下一步布局方向，BD潜力更大。推荐关注歌礼药业（ASC30、ASC47形式新颖、年内催化丰富）、甘李药业（GZR18具备两周一次给药潜力，具备差异化竞争优势）、乐普医疗（子公司民为生物下一代减重管线储备丰富）、来凯医药（保肌稀缺标的，与礼来合作开发）等。已BD资产：确定性更高，依托海外