1,4-二甲基-1H苯并d1,2,3三氮唑-5-甲醛的合成

前言苯并三氮唑是目前应用在各个领域的重要精细化工产品。它能够广泛用作缓蚀剂、轻防雾剂、金属防锈剂、铜及铜合金有机合成中间体、涂料添加剂、润滑油添加剂、合成染料中间体、合成洗涤剂防腐剂、抗凝剂、高分子材料稳定剂、植物生长调节剂、防褪色剂等[1]。当前已经能够作为一种水质稳定剂广泛应用于化工、化肥、钢铁等行业。随着化学工业、汽车工业和金属加工业的发展，另外随着人民生活水平的提高，人们对苯并三氮唑的需求越来越广泛[2]。1947年，苯并三氮唑被发现能够对铜及其合金有很强的腐蚀和防变色作用；1961年，苯并三氮唑作为主要原料在英国被正式用作合成气相腐蚀抑制剂，用于铜产品中；到了1962年，日本研究人员对从日本引进的制造技术苯并三氮唑进行了一系列深入研究。早在1976年，美国对苯并三氮唑开始年产2000吨，到1980年，苯并三唑的年产量增加到10000吨，到2003年增加了一倍，达到31000吨[3]。而苯并三氮唑的出厂价也由1980年的每公斤11.25美元，上升到1985年的每公斤13.40美元，到了2003年苯并三氮唑每公斤达到15.50美元。20世纪60年代初，苯并三氮唑又发挥了一种全新的用途，能够起到防锈作用应用与各种材料中。近年来，经过化工产业的发展虽然我国的苯并三氮唑产量大幅度增加，但是也仅仅是从浙江黄岩化工厂的年产50吨发展到目前南京顺恒鑫化工有限公司的年产量1000吨。尽管如此，我国对于苯并三氮唑的生产仍处于技术落后状态，供需不足，数量少价格高是苯并三氮唑目前最主要的限制性因素。但苯并三氮唑及其衍生物的研究还应进一步增加，其多种生物活性可能具有更大的应用潜力，因此其合成及活性研究也越来越受到专家学者的重视[4]。

第1章绪论1.1苯并三氮唑及其衍生物的介绍1.1.1苯并三氮唑及其衍生物苯并三氮唑（Bta），分子式是C6H5N3，它的分子量为119.13，形态呈淡黄色，有些是纯白色晶体，具有低毒性，熔点为98-99℃，沸点在2Kpa下为201-202℃。苯并三氮唑化合物在空气中氧化会变成红色，但在真空蒸馏的条件下具有爆炸性。苯并三氮唑是一种重要的精细化学品，也是有机杂环化合物[5]。一般而言，苯并三氮唑在极性有机溶剂中具有较强的溶解性，但在非极性有机溶剂中恰恰相反。它只能做到微溶于乙醇、乙酸及其他有机溶剂，但可以溶于低级脂肪醇、丙酮、苯、氯仿、丙酮及其他有机溶剂。研究表明苯并三氮唑通常用作缓蚀剂，尽管如此，具备这种特性的它却在水中的溶解性很低，为了方便使用只能与其它助溶剂配伍使用，才能适当地增加其在水中的溶解度。结构式如下：图1.1苯并三氮唑结构式苯并三氮唑衍生物是精细化工的重要中间体。近年来，苯并三氮唑及其衍生物的合成与性质一直是众多化学家关注的焦点。苯并三氮唑及其衍生物含有多种配位模式，并含有氮杂茂环，其中所有三氮唑上的氮均能与金属离子配位[6]。其多种生物活性可能具有更大的应用潜力，因此其合成及活性研究也越来越受到专家学者的重视。1.1.2苯并三氮唑及其衍生物的性质（1）溶解性一般而言，苯并三氮唑在极性有机溶剂中具有较强的溶解性，但在非极性有机溶剂中恰恰相反，一般极性越小苯并三氮唑的溶解度就越低。研究表明苯并三氮唑通常用作缓蚀剂，尽管如此，具备这种特性的它却在水中的溶解性很低，但水温的适当升高也可以适当增加其溶解性，然而为了方便使用只能与其它助溶剂配伍使用，才能适当地增加其在水中的溶解度。（1）缓蚀性在某种腐蚀介质中加入某些添加剂，能够使得金属的被腐蚀性受到一定的控制，减缓或完全抑制这种现象。用苯并三氮唑溶液包覆铜及其合金，可以获得铜及其合金的缓蚀性能。苯并三氮唑对铜的抑制机理主要有两种：吸附缓蚀机理和薄膜缓蚀机理[7]。但目前更多人认为它是薄膜理论：苯并三氮唑铜是涂有一个聚合物，即线性铜-BTA复合物。这是因为苯并三氮唑原子含有苯环和三氮唑原子，它们的结构含有π键和孤对电子，它们更容易吸附在各种金属及其合金表面。苯并三氮唑的一个氢原子被一个铜原子取代，另一个苯并三氮唑的一对自由电子结合形成一个sp轨道的共价键。有研究表明，由于铜保护膜中存在交替的共价键和配位键，而且没有多于两个供体，铜保护膜不能形成环状结构。铜-BTA的双键在铜表面形成一层不溶于水、难分离的固体保护膜。它能将金属表面与腐蚀介质分离开来，使铜表面不受氧化还原和氢气的影响，具有缓蚀作用。此时，保护膜不仅能覆盖各种腐蚀环境，而且还能保护铜及其合金免受腐蚀和氧化，起到着色作用。此外，该膜不溶于多种溶剂，所以它可以在缓蚀材料中有重要应用。1.1.3苯并三氮唑的合成方法目前，国内外已经有许多学者和研究人员对苯并三氮唑进行深入研究，其合成方法及手段也已经有了一些突破性进展，当前被公认的是邻苯二胺、邻硝基苯肼和邻硝基氯苯的合成方法比较成熟[8]。但是邻苯二胺法存在许多弊端，其毒性大，工艺复杂，原材料消耗严重；而邻硝基氯苯法是一种高产率的方法，中间环节少的有前途的合成方法；而邻硝基苯肼的合成成本过高，也使其难以实现工业化。（1）邻苯二胺法传统的苯并三氮唑的合成方法是由许多研究人员总结出的经验—邻苯二胺法。这种邻苯二胺合成的主要方法有常压邻苯二胺合成法和改进的邻苯二胺高压合成法，根据实验条件等不同采取不同的手段。邻苯二胺常压法图1.2邻苯二胺在大气压下合成苯并三氮唑的反应如上示图1.2所示。首先将邻苯二胺溶于乙酸水溶液中完全溶解，然后配制约40%的亚硝酸钠溶液，准备好的溶液预冷至1-5℃，在冰浴中混合的温度条件下，使温度迅速加热至80℃，然后在封闭循环中合成我们所需的苯并三氮唑，经冷却、过滤、洗涤后得到苯并三氮唑粗产物，收集馏分于201-204℃，这一过程在绝对压力下进行，与苯结晶得到苯并三氮唑化合物[9]，收率达70-80%。邻苯二胺高压法图1.3邻苯二胺高压法合成苯并三氮唑的反应过程如图1.3所示，这种方法合成苯并三氮唑的原料是邻苯二胺加上亚硝酸钠，这两种原料的比例约为1：1-1.05，原料用量近乎相等，这种合成苯并三氮唑的方法应当保持温度在200-300℃之间，反应在4.8×106-6.9×106Pa的环境下进行。由于重氮化闭环反应不涉及酸，减少了重氮化生成黑焦油的可能性，使得整个合成过长提高了产品的回收率，使产品更容易纯化[10]。（2）邻硝基氯苯法图1.4邻硝基氯苯法合成苯并三氮唑的反应过程如图1.4所示，这种方式的合成方法是先由邻硝基氯苯与水合胼，完全反应后然后直接脱氧加氢进一步合成苯并三氮唑，回收率高，反应过程简单，但是成本过高，不适合用于大规模工业生产[11]。（3）邻硝基苯肼法图1.5邻硝基苯肼法合成苯并三氮唑的反应过程如图1.5所示，这种方法合成苯并三氮唑的原料主要是邻硝基苯肼，它的作用条件较为特别，需要在氮气、异丙醇和己二醇三者的混合溶液下，温度条件应当控制在140℃下，并且应当给予适当压力条件下溶解，溶解时间为1.5h，然后以Cu-Cr2O3为催化剂，在160-170℃下，高压加氢1h，储蓄脱氧加氢反应，以92:8的比例加入氢气和氮气，得到产品[12]。1.1.4苯并三氮唑衍生物的合成方法苯并三氮唑是当前具有众多用途的，具有特殊地位的化工原料，用途之广，可用作合成胺类、酰胺类、氨基酸类、酮类等化合物的试剂，并且整个合成过程条件文化人且具有高产率[13]。还可以用适当的试剂还原苯并三氮唑基团，或用适当的试剂用氢或R基团取代以产生目标产物。另一方面，苯并三氮唑的衍生物还可以与多种亲电试剂作为不同的合成中间体反应，从而得到一系列不同具有生理活性的的目标产物。（1）胺类化合物第一种苯并三氮唑衍生物的合成是能够和各种醛、芳香族伯胺或是脂肪族仲胺发生Mannich碱反应，然后得到的产物再与还原剂或与格氏试剂反应，此时就可以得到一系列的芳香族仲胺和脂肪族叔胺[14]，其主要反应过程如图1.6所示。图1.6（2）酰胺类化合物目前苯并三氮唑不仅能与醛类和胺类反应，还能和酰胺类、硫代酰胺类、苯磺酰胺类等醛类发生不同反应。并且在通过适当的处理可以得到相应的酰胺类化合物[15]，其主要反应过程如图1.7所示。图1.7（3）取代氨基酸酯另外苯并三氮唑可以和乙醛酸及仲胺反应生成二烷基氨基苯并三唑乙酸酯，这种复杂的合成方式在反应后用应当有机锌试剂处理，得到二烷基氨基乙酸酯[16]，但这种方法回收率较好，其反应过程如图1.8所示。图1.8（4）α-酰胺基睛Mannich反应可使苯并三氮唑与酰胺和醛类化合物形成的化合物，如果利用氰化物处理，则可以消除苯并三氮唑。酰胺被H2O2氧化生成酰氨基酰胺[17]。其反应过程如图1.9所示。图1.91.1.5苯并三氮唑及其衍生物的应用苯并三氮唑的应用目前已经非常广泛，能够应用在多种领域，苯并三氮唑及其衍生物的首要作用是作为气相缓蚀剂、还有水处理缓蚀阻垢剂，另外在涂料加工中也有重要应用。目前已经可以在农业、工业、医药领域等有着至关重要、不可替代的作用，目前最为广泛的使用在铜制品缓蚀剂中。苯并三氮唑的衍生物能使得铜、银或是锌等及你数的表面净化，因此具备一定的预防褪色的功能。苯并三氮唑能够和铜原子发生一定的反应，从而形成共价键和配位键，这种反应能够使得链状聚合物取代，因此在铜表面形成保护层，防止氧化还原和氢气在铜表面形成，作为防腐剂，铅、铸铁、镍、锌和其他金材料也是如此。苯并三氮唑的缓蚀作用尤为明显，能够作用于各个领域，尤其在水循环系统中的作用尤为突出，还有例如汽车的防冻剂中，添加苯并三氮唑衍生物能够作为一种重要的保护材料有效保护汽车零件，不被腐蚀。苯并三氮唑还能广泛应用在紫外感光装置中，作为一种紫外吸收剂，能够应用于纸张、金属硬币，以及其他的印刷制品中，有效吸收紫外线，防止产品褪色。苯并三氮唑环是一种具备多种生物活性的物质，能够参与多种反应。目前，苯并三氮唑类衍生物已被研究用于抗风湿、抗增殖、抗肿瘤、抗结核等，吡啶类化合物具有多种抗肿瘤活性，如硝苯地平对食管癌化疗的协同作用。吡啶类苯并三氮唑化合物的应用最为广泛，作用最为重要，在医药领域已经有重要应用，另外近年来，还有研究者研究表明脱氧吡啶类化合物可作为诊断恶性肿瘤骨转移的重要的参考指标。近年来研究表明，柳氮磺胺吡啶衍生物具有抗肿瘤活性：大量的动物模型和体外细胞培养实验证实了学者们的推测，柳氮磺胺吡啶衍生物具有抗肿瘤活性，柳氮磺胺吡啶可抑制人乳腺癌、淋巴瘤、结肠癌和恶性胶质瘤，具有明显效果[18]。1.2研究综述李秋静等人报道了一种基于微波辅助多组分反应的新型三唑类化合物的高效合成方法，由叠氮炔环加成反应合成了1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物[19]，是一种普遍且高效的合成方法，其反应过程如图1.10所示。图1.10Xu的研究小组以碘化亚铜为催化剂，用四氢呋喃作为溶剂，通过有机磺酸氮化物与端炔的室温反应合成了1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物[20]。由于中间产物N-磺酰基三氮唑基铜是在生产过程中产生的，因此很容易失去一部分氮气，转化为另一部分中间体烯酮亚胺，与各种亲核试剂(胺、醇、水)反应生成脒、亚胺和酰胺，其反应过程如图1.11所示。图1.11Xiong等人的研究小组以AgOTf/溴化亚铜为催化剂，以甲苯作为溶剂，在回流条件下，以N’-2-炔基苯甲酰肼、有机磺酸叠氮化物和端炔为原料，高效合成了2-氨基-H-吡唑(5-α)异喹啉衍生物[21]，其反应过程如1.2所示。图1.12张帅等人使用Cubr作为催化剂(图1-58)和H2O/t-Buoh作为混合溶剂，选择性地生成1,4-二取代-1,2,3-三唑与苄基叠氮化物和端炔化合物[22]，其反应过程如图1.3所示。图1.13王文晶等人以铜配合物[Cu(OH)(IPr)]为催化剂，在无溶剂条件下，用有机叠氮化合物在RT-60℃下与末端炔反应，选择性地生成1,4-二取代-1,2,3-三氮唑[23]。制备工艺复杂，因此反应有一定的局限性。其反应过程如图1.14所示。图1.14Mahdieh等人首次在温和的条件下，以偶联反应碘化芳烃和叠氮化钠为原料，采用非均相多孔CuO作为催化剂合成了叠氮化芳烃。然后在相同条件下，通过铜催化叠氮化物与芳基碘、炔和叠氮化钠的环加成反应，有效地合成了1-芳基-1,2,3-三氮唑[24]，其反应过程如图1.15所示。图1.15Hassan等人使用纤维素-Cu0作为高活性多相催化剂，利用叠氮化物和炔烃合成了N-糖基-1,2,3-三氮唑衍生物[25]。纤维素-Cu0在水相中催化环加成反应，得到了高产率的产物。该多相催化剂具有催化活性高、铜浸出率低、易分离、再利用率高等优点，其反应过程如图1.16所示。图1.16黄金等人在D-山梨糖/尿素/NH4Cl(7:2:1)的混合溶剂中，以CuI为催化剂，溴苄基、苯乙炔和叠氮化钠一锅法合成了1,4-二取代-1,2,3-三氮唑[26]，其反应过程如图1.7所示。图1.17Ochal等人报道了一个简单有效的1,4-二取代-1,2,3-三唑的催化一锅合成法[27]。这种合成方法作用条件温和，操作简单，并未没有添加配体，是在室温下进行的，因此这一方式也被广泛推广，其反应过程如图1.18所示。图1.18刘巧茹等人的团队在70℃下，以纳米CuFe2O4为催化剂，水作为反应溶剂，以卤代烃、叠氮化钠和末端炔烃为一锅法合成了1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物[28]。采用本发明方法选择的催化剂具有磁性，因此可磁性回收再利用，整个过程绿色环保，其反应过程如图1.19所示。图1.19尹正子等人提出了一种高效的三组分一锅法合成1,2,3-三唑类化合物[29]。这一方法是以硫酸铜-抗坏血酸钠为催化剂，以天然产物酸和酚类化合物为底物。这一过程产率高，底物适用性好，因此具有较大的合成优势，其反应过程如图1.20所示。图1.20Shuai等人以硫酸铜为催化剂，以tBuOH作为反应体系溶剂，使吡咯有机叠氮化合物与炔丙醇在室温下反应1-2min，高效合成了1,4-二取代-1,2,3-三氮唑[30]。这种方法合成操作简便，作用条件温和，能够适合大规模工业生产，反应速度也适合规模化生产，因此被广泛推广，其反应过程如图1.21所示。图1.21谢文洲等人使用CuBr[PPh2(OPh-2-OMe)]作为催化剂，并以H2O/t-BuOH作为混合溶剂，选择性地生成1,4-二取代-1,2,3-三氮唑与苄基叠氮化物和端炔化合物[31]，该方法反应条件温和，环境友善高，具有较高的应用价值，其反应过程如图1.22所示。图1.22古丽巴哈尔等人利用碘化亚铜催化对位取代的丙炔与芳基叠氮化合物的点击反应，合成了一系列对位取代的1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物[32]。此反应生成的化合物具有良好的抗菌、抗结核和抗真菌性能，其抗菌效果已经分别优于抗细菌、分枝杆菌和真菌药物，其反应过程如图1.23所示。图1.23朱称水等人发现纳米氧化铜能够当为一种非常有效的1,3-偶极环加成反应催化剂，他们以很高的产率获得了相应的三氮唑类化合物[33]。以醋酸铜为原料，采用简单的共沉淀法制备了纳米铜催化剂。该反应条件十分温和，并且作用时间短，而且整个过程中的催化剂可循环使用，并且底物适用范围广，其反应过程如图1.24所示。图1.24Gaikwad等人在四氢呋喃溶剂中，以RuH2(CO)(PPh3)3为催化剂使有机叠氮化物和端炔在80℃条件下合成1,4-二取代-1,2,3-三氮唑[34]。这种反应方式可以不用铜作催化剂，而是用钌络合物催化环加成反应，这一方法的选择性好，底物用途广，作用时间短，而且收率高，其反应过程如图1.25所示。图1.25张鹏等人提出一种绿色高效的1,4-二取代-5-碘-1,2,3-三氮唑的合成方法[35]。这一过程是在无溶剂条件下，以[Cu(phen)(PPh3)2]NO3为催化剂催化，使得有机叠氮化物和碘化物的环加成反应，这一方法的收率高达91%。这一方法能够合成含1,2,3-三氮唑的生物活性分子、或其他多种多功能材料和一些多齿有机配体等，其反应过程如图1.26所示。图1.26白雪等人提出一种新型高效的合成1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑的合成方法[36]。这一方法是将铜盐负载在脱乙酰化壳聚糖上，作为可重复使用的多相催化剂，催化硼酸、叠氮化钠和乙炔的反应。避免了使用有毒叠氮化物，在室温条件下与水反应，催化剂易于回收和循环利用，其反应过程如图1.27所示。图1.27周玉路等人以t-BuOH/H2O(1:3)作为反应的混合溶剂，在50℃下用抗坏血酸钠进行1.5h反应，这一过程选择性地合成了1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物[37]。这一球形固体催化剂催化效率高，并且可以回收利用，其反应过程如图1.28所示。图1.28刘爽等人提出了一种钯催化的偶氮化合物直接硝化反应，其中NO2首次同时作为硝基和氧化剂。然后硝化产物还原为邻氨基氮杂芳烃和苯并三氮唑衍生物[38]，其反应过程如图1.29所示。图1.29K.Chjnacki等人以CuI/Cs2CO3为催化剂，通过分子内N-芳香化反应合成了多种苯并三氮唑衍生物[39]。这一过程的反应条件十分温和，并且操作步骤简单，所需产品收率高，另外还避免了使用叠氮化物炸药[40]，其反应过程如图1.30所示。图1.30苯并三氮唑的衍生物具有多种用途，其生物活性的潜在用途也颇为广泛，受到了国内外学者的争相研究，因此本研究也由此展开深入研究，以寻找更为简单高效、无毒的且具有生物活性的苯并三氮唑衍生物[41]。1.3课题的研究意义与目的本研究对苯并三氮唑的衍生物合成进行进一步研究，苯并三氮唑（BTA）作为目前工业上的重要化工原料，其用途之广泛，在缓蚀剂、防腐剂、光稳定剂、水稳定剂等领域有着不可替代的作用[42]。另外苯并三氮唑的衍生物在医药领域的用途已经成为体系，像三氟甲基苯并三氮唑这种化合物，已经在医药领域具有一定的地位，并且得到了不俗的应用[43]。本研究合成的化合物是一种典型的三唑类杂环化合物，是苯并三氮唑的众多衍生物的一种，这种化合物的分子结构中具有能够提供π电子的共轭体系，另外它具有很高的N原子电负性，这种特性使得本研究中的化合物能够让多种活性电子在某些金属表面发生一定的吸附作用，能够作为缓蚀剂被应用在多个领域[44-46]。目前全世界对苯并三氮唑及其衍生物的需求日益增加，目前国外的生产技术较为发达，年产量也高于我国，我国生产苯并三氮唑及其衍生物的产量低，应当尽早突破这重重限制，以满足社会生产生活的需要。本研究以3-甲基-2-硝基苯甲酸为原料合成1,4-二甲基-1H苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛，对探究苯并三氮唑及其衍生物的研究与开发具有重要的意义，以期未来在医药领域得到广泛的应用。

第2章材料与方法2.1实验材料2.1.1实验试剂表2.1实验试剂汇总表试剂名称试剂级别来源氨水分析纯南京化学试剂有限公司氯化亚砜分析纯上海试剂一厂氢氧化钠分析纯常州旭志化工厂冰乙酸分析纯上海试剂一厂三氟乙酸酐分析纯南京化学试剂一厂二氯甲烷分析纯上海振兴化工二厂乙醇分析纯北京偶合科技有限公司浓盐酸分析纯国药集团化学试剂有限公司N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）工业级天津科密欧化学试剂公司二异丁基氯化铝（DIBEL-H）工业级天津科密欧化学试剂公司N、N-二甲基甲酰胺（DMF）工业级广东汕头市西陇化工厂碳酸钾分析纯上海试剂一厂碘甲烷分析纯南京市及一厂亚硝酸钠分析纯国药集团化学试剂有限公司氰化亚铜分析纯国药集团化学试剂有限公司碘化亚铜分析纯天津科密欧化学试剂公司四氢呋喃（THF）工业级上海振兴化工二厂SM分析纯南京化学试剂一厂Br2分析纯上海振兴化工二厂二氯化锡SnCl2·2H2O分析纯国药集团化学试剂有限公司浓硫酸分析纯天津科密欧化学试剂公司2.1.2实验仪器表2.2实验仪器汇总表实验仪器仪器来源电子天平BS-1上海鸿都电子科技有限公司旋转蒸发仪SHZ金坛市江南仪器厂集热式磁力恒温搅拌器DF-1巩义予华仪器有限公司恒温水浴锅上海鸭绒生化仪器有限公司循环水式真空泵RE52上海精密科学仪器有限公司真空干燥箱DZF北京泰克仪器有限公司2.2实验原理图2.1实验原理2.3实验方法2.3.13-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制备将SM和SOCl2加入到反应瓶中（接尾气吸收装置），形成白色的混浊液，缓慢升温至回流（75℃左右），至溶液澄清透明后，反应完毕。关闭加热，降至室温，旋掉SOCl2（接防倒吸装置），残余固体用THF溶解掉，向0℃的氨水中滴加，滴完后室温搅拌过夜，抽滤，得白色固体为产品，烘干约80g。母液分层，保留THF相，旋掉THF，得较杂的产品。表2.3步骤一所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM181100g0.5521/2氯化亚砜119500mL///3THF/300mL///4氨水/300mL///2.3.23-甲基-2-硝基苯胺的制备将配置好的NaOH溶液加入到四口瓶中，降温至0℃后滴加Br2，滴完搅拌约5min后加入SM，待SM溶解后迅速升温至70℃（升温速度慢会生成许多杂质），体系升至70℃后TLC即可发现体系无SM（70℃下搅拌1~2h收率会较好），TLC,PE:EA=10:1爬产品点，PE:EA=1:1爬SM。降至室温，抽滤，得褐色固体即为产品，产品不纯，用PE:EA10:1打浆可去除大部分杂质，打浆后烘干得产品约55g。表2.4步骤二所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM180100g0.5561/2NaOH40222g5.5610/3H2O181200mL///4Br216034mL0.6671.2ρ=3.1192.3.34-溴-3-硝基苯胺的制备将SM和冰醋酸加入的四口瓶中，25℃下分批加入NBS（N-溴代琥珀酰亚胺），加完25℃反应1h左右，TLC，PE：EA=10:1爬 两次。倒入三倍的水中，抽滤，得橘黄色固体即为产品，甲醇打浆后烘干约110g。SM和冰醋酸必须为1:1的当量，否则会在苯环上上两个溴。加入NBS的时候体系会升温，注意加料速率，不要使体系温度超过30℃。反应完毕点板时上两个溴的副产物爬板较高，产品和原料爬板很近，用PE:EA=10:1爬2次才能分开，建议用HPLC监测反应。产品中的副产物可用甲醇打浆去除，1g产品2ml甲醇。处理时可先加入一倍的水，析出固体后抽滤，母液再加入剩下的两倍的水，析出固体后再抽滤，第一次抽滤所得的产品较好。表2.5步骤三所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM152100g0.6581/2NBS178117.11g0.6581/3冰乙酸/1000mL///4H2O183000mL//ρ=3.1192.3.44-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺的制备将SM和DCM（Dichloromethane，二氯甲烷）加入到四口瓶中，降温至0℃滴加三氟乙酸酐，滴完TLC（PE:EA=10:1）无原料后旋掉溶剂（三氟乙酸酐滴完就反应完毕），得棕色固体（中间体1），用DMF（N，N-二甲基甲酰胺，N,N-Dimethylformamide）将所得的棕色固体溶解加入到反应瓶中，加入碳酸钾和碘甲烷，60℃下反应1~2h，TLC（PE（石油醚）:EA（乙酸乙酯）=10:1）无中间体1后关闭加热（中间体2），降至室温后加入碳酸钾溶液，25℃下搅拌2~3h，TLC至无中间体2。倒入三倍水中，抽滤，得橘黄色固体即为产品，烘干约100g。保留所得到的中间体来进行对照。最后一步若长时间反应不完可补加0.5eq的水和碳酸钾。产品中可能有一部分上了两个甲基的副产物，但不影响后续反应。表2.6步骤四所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM231100g0.4431/2三氟乙酸酐210180.5mL1.2983ρ=1.5113DCM/1000mL///4碳酸钾146126G0.88625碘甲烷14281mL1.2983ρ=2.286H2O/500G///7碳酸钾14663mL0.4331/8H2O/3000mL///2.3.54-溴-N,3-二甲基-1,2-二胺的制备将乙醇，浓盐酸，氯化亚锡加入到四口瓶中，待氯化亚锡全部溶解后，搅拌约5min后，降至室温，倒入三倍水抽滤，得淡黄色固体即为产品，烘干约85g。表2.7步骤五所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM245100g0.4081/2乙醇/500mL///3浓盐酸/300mL///4SnCl2·2H2O226461g2.045/5H2O/500mL///2.3.65-溴-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑的制备将SM和10%的稀硫酸加入到四口瓶中，降温到0℃后滴加亚硝酸钠水溶液，滴完保温30min，TLC（PE:EA=7:3，取体系用NaOH溶液返碱后加EA点EA相）。倒入水中，抽滤，固体水洗，母液静置3~4小时，再抽滤，抽完母液再静置，析出固体后再抽滤，重复直至母液中无固体析出，总计得固体约55g。亚硝酸钠溶解度很好，每克亚硝酸钠大约用2mL的水即可全溶。TLC不够准确，建议用HPLC监测反应。母液后析出的固体通常都较为纯净。滴加亚硝酸钠时体系有气体产生，建议采用较大的四口瓶进行反应。SM加入到稀硫酸中后为粉色浊液，稀硫酸的量加至体系能搅开即可。表2.8步骤六所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM215100g0.4651/210%H2SO4/500mL///3浓盐酸6945g0.6511.4/4H2O/1000mL///2.3.71,4,5-三甲基-1H-1,2,3-苯并三唑的制备将SM和DMF加入到四口瓶中，氮气保护下，加入CuCN，CuI，升温至150℃反应5h，HPLC测得SM<10%即可处理。降至室温，倒入三倍的水中，抽滤，固体用1:1的EA和氨水浸泡（100mL+100mL×3），抽滤，分层取有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得棕色固体约55g。表2.9步骤七所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM226100g0.4421/2DMF/1000mL///3CuCN9087.6g0.9732.2/4CuI18124g0.1330.35H2O/3000mL///2.3.81,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛的制备将SM和DCM加入到四口瓶中，降至-5℃滴加DIBAL-H（二异丁基氯化铝），滴加时保持体系温度在0℃左右，滴完保温30min，TLC（PE:EA=7:3）,LC-MS。然后倒入DIBAL-H5倍量的1N盐酸中，保持体系温度在10℃以下，缓慢倒，有大量气泡产生，然后用DCM萃取，饱和NaHCO3洗，干燥，浓缩，拌样上柱，得42g产品。表2.9步骤七所需试剂及信息MIDChemicalFWA/V（Example）Moleeq1SM17250G0.2911/2DCM/500mL///3DIBEL-H1.5M581mL0.8733/4盐酸1N700mL0.7//

第3章结果与分析3.13-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制备第一步是以3-甲基-2-硝基苯甲酸为主要原料，与SM和SOCl2共同的反应，得到3-甲基-2-硝基苯甲酰胺白色固体，其反应方程式如下：图3.13.23-甲基-2-硝基苯胺的制备第二步是以第一步骤中合成的3-甲基-2-硝基苯甲酰胺为主要原料，在NaOH溶液中与Br2、SM反应后，得到3-甲基-2-硝基苯胺褐色固体，其反应方程式如下：图3.23.34-溴-3-硝基苯胺的制备第三步是以第二步骤中合成的3-甲基-2-硝基苯胺为主要原料，与SM、冰醋酸、NBS反应后，得到4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺橘黄色固体，其反应方程式如下：图3.33.44-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺的制备第四步是以第三步骤中合成的4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺为主要原料，与SM、DCM、三氟乙酸酐反应后，得到棕色固体的中间体1，而后能用DMF溶解所得的中间体1，而后与碳酸钾、碘甲烷、TCL反应后生成中间体2，再不断搅拌加入碳酸钾溶液，溶解中间体2，最终得到4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺橘黄色固体，其反应方程式如下：图3.43.54-溴-N-1,3-二甲基-1,2-二胺的制备第五步是以第四步骤中合成的4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺为主要原料，与乙醇、浓硫酸、氯化亚锡反应后，得到4-溴-N-1,3-二甲苯-1,2-二胺淡黄色固体，其反应方程式如下：图3.53.65-溴-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑的制备第六步是以第五步骤中合成的4-溴-N-1,3-二甲苯-1,2-二胺为主要原料，在SM与10%稀硫酸环境下，与亚硝酸钠水溶液、氢氧化钠溶液反应，得到5-溴-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑淡黄色固体，其反应方程式如下：图3.63.71,4,5-三甲基-1H-1,2,3-苯并三唑的制备第七步是以第六步骤中合成的5-溴-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑为主要原料，在SM与DMF的环境中与氮气的保护下，与CuCN、CuI反应，洗涤抽滤后得到1,4,5-三甲基-1H-1,2,3-苯并三唑棕色固体，其反应方程式如下：图3.73.81,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛的制备第八步是以第七步骤中合成的1,4,5-三甲基-1H-1,2,3-苯并三唑为主要原料，在SM与DMF的环境下，与DIBAL-H反应，经过DCM萃取和NaHCO3洗涤浓缩后，得到1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛棕色固体，其反应方程式如下：图3.83.9目标化合物汇总表3.1中间化合物的物理性质及回收率汇总表化合物结构形态产率（%）3-甲基-2-硝基苯甲酰胺白色固体80.0%3-甲基-2-硝基苯胺褐色固体17.1%4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺橘黄色固体50.6%4-溴-N，3-二甲基-2-硝基苯胺橘黄色固体34.6%4-溴-N-1,3-二甲苯-1,2-二胺淡黄色固体15.2%5-溴-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑黄色固体37.9%1,4,5-三甲基-1H-1,2,3-苯并三唑棕色固体26.0%1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛棕色固体84.0%结论苯并三氮唑（BTA）作为目前工业上的重要化工原料，其用途之广泛，在缓蚀剂、防腐剂、光稳定剂、水稳定剂等领域有着不可替代的作用。另外苯并三氮唑的衍生物在医药领域的用途已经成为体系，像三氟甲基苯并三氮唑这种化合物，已经在医药领域具有一定的地位，并且得到了不俗的应用。较为具有特点的是苯并三氮唑的衍生物能使得铜、银或是锌等及你数的表面净化，因此具备一定的预防褪色的功能。苯并三氮唑能够和铜原子发生一定的反应，从而形成共价键和配位键，这种反应能够使得链状聚合物取代，因此在铜表面形成保护层，防止氧化还原和氢气在铜表面形成，作为防腐剂，铅、铸铁、镍、锌和其他金材料也是如此。苯并三氮唑还能作为汽车的防冻剂中，添加苯并三氮唑衍生物能够作为一种重要的保护材料有效保护汽车零件，不被腐蚀。苯并三氮唑还能广泛应用在紫外感光装置中，作为一种紫外吸收剂，能够应用于纸张、金属硬币，以及其他的印刷制品中，有效吸收紫外线，防止产品褪色。苯并三氮唑环还是一种具备多种生物活性的物质，能够参与多种反应。因此它还被用于抗风湿、抗增殖、抗肿瘤、抗结核等，吡啶类化合物具有多种抗肿瘤活性，如硝苯地平对食管癌化疗的协同作用。吡啶类苯并三氮唑化合物的应用最为广泛，作用最为重要，在医药领域已经有重要应用，另外近年来，还有研究者研究表明这种化合物可作为诊断恶性肿瘤骨转移的重要的参考指标。本研究合成的化合物是一种典型的三唑类杂环化合物，是苯并三氮唑的众多衍生物的一种，这种化合物的分子结构中具有能够提供π电子的共轭体系，另外它具有很高的N原子电负性，这种特性使得本研究中的化合物能够让多种活性电子在某些金属表面发生一定的吸附作用，能够作为缓蚀剂被应用在多个领域。国内外已经有许多学者和研究人员对苯并三氮唑进行深入研究，当前的合成方法主要是邻苯二胺、邻硝基苯肼和邻硝基氯苯法。但是各有弊端，难以实现工业化。但是邻苯二胺法存在许多弊端，其毒性大，工艺复杂，原材料消耗严重；而邻硝基氯苯法是一种高产率的方法，中间环节少的有前途的合成方法；而邻硝基苯肼的合成成本过高。苯并三氮唑的衍生物具有多种用途，其生物活性的潜在用途也颇为广泛，受到了国内外学者的争相研究，因此本研究也由此展开深入研究，以寻找更为简单高效、无毒的且具有生物活性的苯并三氮唑衍生物。本研究先对背景进行综合评价，查阅各种相关资料，发现我国的苯并三氮唑及其衍生物的产量远远小于国外。然后对苯并三氮唑及其衍生物进行介绍，介绍其性质及应用，然后综合国内外研究进展，对苯并三氮唑和苯并三氮唑衍生物的合成方法进行大量综述，了解苯并三氮唑及苯并三氮唑衍生物的特性，并了解其合成方法，总结相关经验，探寻研究意义。因此为了进一步研究合成苯并三氮唑及其衍生物，本研究以3-甲基-2-硝基苯甲酸为原料合成1,4-二甲基-1H苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛，对探究苯并三氮唑及其衍生物的研究与开发具有重要的意义，以期未来在医药领域得到广泛的应用。本研究首先以3-甲基-2-硝基苯甲酸为主要原料，与SM和SOCl2共同的反应，得到3-甲基-2-硝基苯甲酰胺白色固体，然后使其在NaOH溶液中与Br2、SM反应后，得到3-甲基-2-硝基苯胺褐色固体，然后使其与SM、冰醋酸、NBS反应后，得到4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺橘黄色固体，再使其与SM、DCM、三氟乙酸酐反应后，得到棕色固体的中间体1，而后能用DMF溶解所得的中间体1，而后与碳酸钾、碘甲烷、TCL反应后生成中间体2，溶解后得到4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺橘黄色固体，然后使其与乙醇、浓硫酸、氯化亚锡反应后，得到4-溴-N-1,3-二甲苯-1,2-二胺淡黄色固体，得到的淡黄色固体在SM与10%稀硫酸环境下，与亚硝酸钠水溶液、氢氧化钠溶液反应，得到5-溴-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑淡黄色固体，然后在SM与DMF的环境中与氮气的保护下，与CuCN、CuI反应，洗涤抽滤后得到1,4,5-三甲基-1H-1,2,3-苯并三唑棕色固体，最后在SM与DMF的环境下，与DIBAL-H反应，经过DCM萃取和NaHCO3洗涤浓缩后，得到1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛棕色固体。参考文献[1]DineshR.Godhani,VishalB.Mulani,JignasuP.InfluenceoftemperatureandsolventsonthemolecularinteractionsofBenzotriazolesubstituted1,3,4-thiadiazolederivatives[J].ElsevierB.V.,2019,22.[2]刘小丽.基于苯、苯并三氮唑和噻吩类衍生物的供体-受体型导电聚合物的合成及其电致变色性能研究[D].聊城大学,2019.[3]邓杨.苯并三氮唑类衍生物缓蚀剂的合成及其应用研究[D].中南大学,2010.[4]叶晓.苯并三氮唑类衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究[D].福建医科大学,2010.[5]李晓静,王香善,张梅梅.无催化条件下三组分合成1H-苯并[h][1,2,3]三氮唑并[4,5-a]吖啶衍生物[J].江苏师范大学学报(自然科学版),2018,36(03):74-78.[6]JingLU,Meng-MengWANG,QiangWANG,Hai-PuLI.DeterminationofBenzotriazoleandItsDerivativesinAqueousSamplewithAir-assistedLiquid-LiquidMicroextractionFollowedbyHigh-performanceLiquidChromatography[J].ElsevierLtd,2018,46(4).[7]MAAbu-Dalo,IO’Brien,MTHernandez.EffectsofSubstitutionsontheBiodegradationPotentialofBenzotriazoleDerivatives[J].IOPConferenceSeries:MaterialsScienceandEngineering,2018,305(1).[8]徐瑞峰,罗意,薛卫国.苯三唑衍生物缓蚀机理的理论计算及性能研究[J].润滑油,2017,32(03):58-64.[9]刘鸿雁,钱萍.苯并三唑及其取代衍生物电子结构与光谱性质的理论研究[J].河北师范大学学报(自然科学版),2017,41(03):235-241.[10]付洋.含苯并咪唑或苯并三氮唑结构查尔酮衍生物的合成及PTP1B抑制活性研究[D].延边大学,2017.[11]EdytaŁukowska-Chojnacka,PatrycjaWińska,MonikaWielechowska,MariaBretner.Synthesisofpolybrominatedbenzimidazoleandbenzotriazolederivativescontainingatetrazoleringandtheircytotoxicactivity[J].SpringerVienna,2016,147(10).[12]董涛生.N-芳基化苯并三氮唑与三氮唑取代的苯乙酮类衍生物的合成[D].西北师范大学,2016.[13]YulongGong,ZhenqiangWang,FangGao,ShengtaoZhang,HongruLi.SynthesisofNewBenzotriazoleDerivativesContainingCarbonChainsastheCorrosionInhibitorsforCopperinSodiumChlorideSolution[J].AmericanChemicalSociety,2015(49).[14]张景玲,张新玲,周海晖等.苯并三氮唑及其衍生物对铜的协同缓蚀效应[J].电镀与涂饰,2011,30(11):46-49.[15]JayJ.Shah,VijayKhedkar,EvansC.Coutinho,KrishnapriyaMohanraj.Design,synthesisandevaluationofbenzotriazolederivativesasnovelantifungalagents[J].ElsevierLtd,2015,25(17).[16]李秋静.苯并三氮唑衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究[D].福建医科大学,2015.[17]马成龙.苯并三唑衍生物的合成及其应用[D].武汉工程大学,2015.[18]倪宇翔,许松林,刘硕等.甘油中苯并三氮唑的N-烷基化反应研究[J].高校化学工程学报,2015,29(02):341-345.[19]李秋静,李柱来.超声-微波辐射法合成5-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