阿戈美拉汀研发调研报告

阿戈美拉汀研发调研报告目录摘要……………………I第一章绪论……………………11.1本文研究的背景及意义……………11.2本文研究的主要内容及框架…………11.3本文研究的方法………1第二章阿戈美拉汀药物基本信息情况介绍……12.1药物名称及结构式……………22.2剂型及规格……………32.3适应症……………32.4注册分类……………42.5开发商……………42.6注册可行性……………72.7国外注册情况……………72.8国内注册情况……………72.9监测期及专项限制……………7第三章医学现状、品种特点、市场现状分析及结论…………83.1抑郁症的概念……………83.2目标适应症现有治疗的药物……83.3抗抑郁药的发展的趋势……………93.4品种特点……………103.5市场竞争现状分析……………103.6制剂技术分析…………113.7结论……………11参考文献……………………13致谢…………14PAGEI摘要通过对抗抑郁药阿戈美拉汀以下几个方面的研发前调研：国内外上市情况，目前的剂型，适应症、用法用量。通过介绍该产品的化合物专利、晶型专利、用途专利、工艺专利、制剂专利等。介绍该药品目标治疗领域的医学现状分析，以及抗抑郁药的发展趋势，及其市场竞争现状分析。综合评估该产品作为一种全新作用机制的抗抑郁药物，其安全性和有效性已得到初步认可，市场潜力大，可进行开发。关键词：知识产权，国内注册情况，抑郁症概念，品种特点。PAGE14绪论1.1本文研究的背景及意义据世界卫生组织官员指出：全球人口抑郁症病人呈上升趋势，人们的症状有轻有重。很多人换上抑郁症后没有及时治疗，最终导致悲剧的发生。所以从现在开始我们必须认真对待该疾病，并为此做点什么来改变现状。目前我国抗抑郁药市场发展速度非常缓慢，因此急需要为了这些抑郁症患者开发疗效更好的抑郁药，且具有独特的作用机制的药物，特别是是对重度抑郁症疗效显著的药物。1.2本文主要内容思路和框架通过调研阿戈美拉汀研发不存在专利障碍，经查阅相关文献比对同类产品作用机制及临床疗效，该品种功效明显比其他同类产品更具有优势。市场竞争现状及发展前景分析。调研该产品基本信息，国内的注册情况，专利情况，医学领域现状分析，适应症与临床疗效，市场竞争情况。1.3本文研究的方法通过查阅专利网站，国家药审中心，查阅文献，结合市场现状统计分析。第二章阿戈美拉汀药物基本信息情况介绍2.1药物名称及结构式［中文通用名］：阿戈美拉汀［英文通用名］：Agomelatine［商品名］：Valdoxan、Thymanax化学结构式］：分子式：C15H17NO2分子量：243.31［CASRN］：138112-76-2［英文化学名］：Acetamide,N-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl)-[CAS]2.2剂型及规格2.2.1国外上市剂型情况国家剂型规格价格公司名称欧洲片剂25mg65欧元（28片/盒）ServierLaboratoriesLimited1.2.2制剂处方（参考欧洲说明书）片芯：乳糖一水合物、玉米淀粉、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁、无水二氧化硅薄膜包衣：羟丙甲纤维素、黄色氧化铁、甘油、聚乙二醇、硬脂酸镁、二氧化钛1.2.3制剂图片2.3适应症：用于治疗成人重度抑郁发作。2.4注册类别：原料药3.1类，片剂3.1类，6类。2.5开发商：原研公司：法国施维雅（Servier）公司许可公司：瑞士诺华（Novartis）公司2.6注册可行性2.6.1知识产权情况【化合物专利】：本品的化合物专利由ADIRetCie.Fr.申请于1991.09.18，并且其对应的制备方法专利也未进入中国，因此研究本品不存在化合物专利障碍。【用途专利】：1.瑟维尔实验室于2006.04.20申请专利，公开号CN1853619A，目前尚未授权，其保护了阿戈美拉汀用于治疗双相性精神障碍、尤其是Ⅰ型双相性精神障碍的用途。2.瑟维尔于2006.08.29申请专利，公开号CN1927193A，目前尚未授权，其保护了阿戈美拉汀在获得用于治疗抑郁患者睡眠障碍的药物中的用途。3.瑟维尔于2007.04.06申请专利，公开号CN101049290A，目前尚未授权。4.瑟维尔2007.11.23申请专利，公开号CN101185644A，目前尚未授权。5.瑟维尔2007.11.23申请的专利，公开号CN101194901A。【晶型专利】：1.瑟维尔实验室于2005.02.16申请的专利，公开号CN1680284A，授权号CN1321106C。此晶型的参数是由使用BrukerAXD8高分辨率衍射仪得到的粉末衍射图，其衍射仪的2θ角范围是3-90℃，步进0.01°，每步进30S;单斜晶晶格参数：α=20.0903°，b=9.3194°，c=15.4796°，β=108.667°；空间群：P21/n;单位晶格中的分子数为8；单位晶格体积：V单位晶格=2746.742À3；可以开发的路线：1）由Ⅶ合成Ⅷ：在40℃下，先将Ⅶ在含氨的乙醇介质中在Ra-Ni存在下用氢还原后，使用盐酸将其转化为盐酸盐。2）Ⅷ向Ⅰ转化：在乙醇中进行，用乙酸钠和乙酸酐对Ⅷ化合物发生作用，此过程不构成障碍；另外，申请者也保护了以此晶型为活性剂的药物组合物用于生产治疗褪黑激素能系统疾病的药物。2.瑟维尔于2006.08.03申请专利，公开号CN1907959A，授权号CN100450995C，保护了Ⅲ晶型及其制备方法。其晶型特征在于：在X射线粉末衍射图中，2θ在以下值左右有特征峰：10.52，12.92，16.15，17.38，17.84，18.55，19.20，19.89，20.32，21.15，22.08，22.96，23.33，23.84，24.52，24.88，25.07，26.27，26.86，27.97，29.51。3.瑟维尔于2006.08.03申请的专利，公开号CN1907957A，授权号CN100445264C，保护了Ⅳ晶型及其制备方法。其制备方法的特征在于：在110℃加热阿戈美拉汀直至完全溶解，然后在50-70℃之间迅速冷却，并在70℃维持约5小时直至结晶。4.瑟维尔2006.08.03申请专利，公开号CN1907958A，授权号CN100448843C，保护了V晶型及其制备方法。该晶型V在制造治疗褪黑激素能紊乱的药物中的用途。另外，该公司于2009.08.05再次申请专利，公开号CN101643432A，目前尚未授权，其保护了V晶型的新的制备方法，即：在喷雾干燥器中将溶解于一种或两种可以以任意比例混溶并且沸点低于120℃的溶剂中的阿戈美拉汀雾化，优选该溶剂为乙醇和异丙醇，所用气体为氮气，阿戈美拉汀溶液的最小浓度为5g/L。5.瑟维尔2008.10.24申请专利，公开号CN101429134A，目前尚未授权，保护了Ⅵ晶型及其制备方法。其制备方法为：将阿戈美拉汀的异丙醚溶液在沸腾下加热，并快速冷却至0℃，后真空过滤。6.上海医工院于2009.03.10申请专利，公开号CN101585779A，尚未授权。其保护了阿戈美拉汀的一种新晶型及制备方法，该晶型的特征在于：在粉末X射线衍射图中，在衍射角度2θ为11.13，11.82，17.49，18.29，19.48，19.72，20.50，21.76，22.54，22.97，24.56，25.36，27.16，31.93处有主峰；其制备方法是先将阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入0-25℃的水中，不停搅拌，结晶析出。综上所述，目前阿戈美拉汀的晶型有：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ，其中晶型Ⅱ是通过乙醇与水重结晶制得。【制剂专利】：1.瑟维尔2003.01.22申请专利，公开号CN1628804A，授权号CN1287780C，该专利保护了阿戈美拉汀可在口中分散的组合物——干燥的乳糖和颗粒状淀粉所组成的颗粒，乳糖/淀粉的比例为90/10至25/75；相对于组合物总重量，阿戈美拉汀占0.2%-10%，乳糖和淀粉组成的颗粒占85%-98.5%；该组合物包含一种或多种润滑剂和助流剂，以片剂形式存在，通过压缩得到，其硬度为约20牛顿。2.H.隆德贝克公司于2004.06.29申请专利，公开号CN1852706A，其要求保护阿戈美拉汀与血清素再抑制剂联合使用，治疗抑郁症和其他情感障碍，目前已被驳回。3．瑟维尔于2006.08.29申请专利，公开号CN1927194A，目前尚未授权。其保护了阿戈美拉汀与精神调节剂丙戊酸盐联合，用于治疗心境障碍的用途。4.瑟维尔于2006.09.04申请专利，公开号CN1927205A，目前尚未授权，保护了阿戈美拉汀或其水合物、晶体形式、酸或碱加成的盐与去甲肾上腺素重摄取抑制剂瑞波西汀联合。5.瑟维尔于2006.12.14申请专利，公开号CN1981752A，目前尚未授权，其保护了包含阿戈美拉汀、使其在口中可分散的制剂的赋形剂的中心核或中心层，及可在口中分散的包衣组成的药物组合物。该组合物的中心核或中心层包含稀释剂（基于通过乳糖和淀粉的共喷雾获得的颗粒）、崩解剂，其包衣包含脱敏剂（柠檬酸），此专利与EMEA申报资料中说明书提供的处方并不一致。6.德众万全于2006.09.29申请的专利，公开号CN101152143A，目前尚未授权。【工艺专利】：工艺路线在本品的化合物专利中已被公开，但是该专利并未在中国提起申请，包括1992年的其他文献J.Med.Chem1992,35(8),1484,JPharmBelg1992,47(4),374等文献均有报道。其中，瑟维尔的专利申请与我公司的方法有相似性，实施时还需注意从细节上避开。其于2009.08.05申请专利，公开号CN101643433A，尚未授权。综上所述，本品的研究不存在化合物专利障碍，但是晶型专利较多，并且大多已经授权，结合制剂专利进行分析，目前上市的片剂的活性成分可能为Ⅱ晶型；用途专利虽多但是均未授权；工艺专利需注意瑟维尔的CN101643433A申请以及Ⅱ晶型的制备方法中涉及氰基还原的部分。2.7国内外上市情况2.7.1国外上市情况：上市时间上市国家备注2009-2015德国、俄罗斯、英国、乌克兰、中国片剂，25mg/片2.7.2国内上市情况：上市时间上市单位备注2014江苏豪森药业片剂，25mg/片2014LesLaboratoiresServier片剂，25mg/片2.8国内注册情况：共计8家，已批6家，在审2家。图一：国家药审中心注册情况2.9监测期及专项限制：该品种目前暂无无知识产权问题，国内已有多家企业申报临床，但均未获得临床批件。第三章医学现状、品种特点、市场现状分析及结论3.1抑郁症的概念[1]当前抑郁症比较公认的概念如下：抑郁症又称抑郁障碍是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心理障碍或情绪性障碍，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状态。医学上，抑郁至少有三种不同的含义：(1)是一种心境，一种情绪，一种情感状态；(2)是抑郁症的一个症状；(3)是抑郁症本身。3.2目标适应症现有治疗药物[2-3]抑郁症是高复发性高的疾病，治疗周期长，甚至有些终生治疗。目前抗抑郁的治疗手段主打为抗抑郁药物。以下分别介绍几种不同种类的抗抑郁药物：①择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)选择性5-HT再摄取抑制剂在临床上使用最普遍的抗抑郁药，包括：氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰及氟伏沙明。这类药物对各种抑郁发作有效，药物过量时安全。因为选择性5-HT再摄取抑制剂在临床上的普遍使用，药物不良反应的报告较多。会出现并发症（5-HT综合征），可引起性功能障碍，内分泌紊乱，心动过速及体位性低血压等副作用。其次，择性5-HT再摄取抑制剂起效慢的缺点，用药后4-6周才产生明显效果。②三环类(TCAs)三环类抗抑郁药临床上应用广泛的：主要包括多塞平、氯咪帕明、丙咪嗪、阿米替林、和马普替林等。三环类药物副作用较多，临床上约有三十分之一的患者服用该药治疗效果不佳。而有抗胆碱能、有心脏毒副作用，起效慢等副作用。将导致患者治疗依从性差，过量可危及生命。③选择性NE再摄取抑制剂(NRI)例如选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀，瑞波西汀的不良反应之一是排尿困难，它通过激活膀胱的α1受体产生这一副作用，如果患有前列腺增生的患者应禁止使用该类药物。④选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRIs)代选择性5-HT及NE再摄取抑制剂的表药为文拉法辛、米那普仑和度洛西汀。文拉法辛有致躁狂或轻躁狂的可能。该药常见的常见的副作用有恶心、乏力、焦虑、震颤、口干、出汗、阳痿和射精障碍等。表1抗抑郁药主要品种不良反应的比较3.3抗抑郁药的发展趋势[4-5]目前抗抑郁要得发展趋势主要就是通过对现有药物的二次开发和研发新作用机制的药物，二次开发主要通过以下两方面来进行：一是现有药物的手性转化，二是对剂型改造研发。研发新作用机制的抗抑郁药，致力于降低毒副作用，疗效确切，起效时间快等等优点。表2处于中、后期研发阶段的抗抑郁药3.4品种特点阿戈美拉汀其一作用机制新颖，能靶向褪黑素激素抗抑郁；其二临床疗效显著起效时间快，降低毒副作用；其三能明显改善患者的睡眠质量；其四阿戈美拉汀安全性和耐受性良好；