镇痛药完整版本

镇痛药Analgesics

一．简介

使疼痛减轻或消除的药物。又由于都作用于阿片受体，镇痛药:是一类通过作用于阿片受体(Opioid

ceptors)，对痛觉中枢有选择性抑制作用，由于有一定的麻醉作用及成瘾性，被称作麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics）。统称为阿片类镇痛药。疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克

作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等锐痛，作用强解热镇痛药与吗啡类镇痛药作用比较解热镇痛药吗啡类镇痛药作用部位主要在外周吗啡受体镇痛强度中等程度的慢性钝痛，如：牙痛、头痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及月经痛等。外伤性或创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛。耐受性不易产生易产生成瘾性不易产生易产生

缺点：麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）

珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡二、分类

根据阿片与阿片受体相互作用的关系（混合型激动-拮抗剂）：镇痛药可分为：1．阿片受体激动剂：2．阿片受体部分激动剂3．阿片受体拮抗剂：哌替啶吗啡烯丙吗啡纳络酮纳曲酮根据药物来源可以把镇痛药分为以下几类1．吗啡及其结构改造衍生物：2．合成类镇痛药：3．半合成镇痛药：4．内源性阿片样肽类：内啡肽2种脑啡肽：通常称为阿片样肽类美沙酮哌替啶吗啡埃托啡α-、β-、γ-内啡肽和强啡肽三.吗啡及其结构改造衍生物Morphine最早应用的镇痛药，（一）吗啡从阿片中提取。Opium含大量生物碱、三萜类和甾类等复杂成分已知Opium中至少含有25种生物碱Morphine镇痛药Codeine镇咳药蒂巴因埃托啡及纳洛酮的合成原料。１．结构①分子中有5个手性碳

C5、C6、C9、C13、C14，（5R,6S,9R,13S,14R）(-)-Morphine

有十六个旋光异构体天然吗啡为左旋结构特点②五环稠合而成的钢性分子五环相互牵制空间结构呈“T”形。相对固定ⅰ其中D环为椅式,C环为船式二者呈反式构型，相对固定ABE环构成一个近似的平面，D环处于平面的前方，C环处于平面的后方。与C5、C6、C14的氢呈顺式构型，ⅲ6–α羟基处于平伏键。

构型的改变不仅导致作用的降低或消失,(+)-Morphine已被合成，与C4、C5的氧桥为反式构型。

ⅱC9～C13的乙胺链Morphine及阿片类镇痛药的镇痛活性与其立体结构严格相关，甚至会产生不同的作用。无镇痛及其他生理活性。

③吗啡主要官能团A环上的酚羟基C环上的烯醇羟基酸性D环叔胺N原子碱性两性物质(碱性稍强,能与酸成稳定的盐)药用盐酸盐[M]•HCl•3H2OA环上的酚羟基E环上的醚键使苯环活化

表现为C2电子云密度增大，使吗啡易氧化变质。2．性质①还原性（易氧化）原因：ⅰC3-OH和C4的-O-，使C2电子云密度增大。

ⅱ叔胺N原子易氧化氧气\日光\Fe3＋\紫外线照射等可促进该氧化反应，并与pH值有关。pH4稳定，中性或碱性条件下Morphine及其盐类易氧化。选择中性玻璃调节PH3—5充氮气加抗氧剂加EDTA-2Na加防腐剂对氯间甲酚②鉴别：

酚羟基反应：

（1）加FeCl3试液呈蓝色。

（2）加铁氰化钾－FeCl3试液显蓝绿色。生物碱呈色反应：

（1）甲醛—硫酸反应：呈紫红色。（2）钼硫酸试液反应：紫色到蓝色终为绿色（3）亚硒酸-硫酸，黄绿-绿

氧桥反应：与HCl或H3PO4加热，氧桥断裂，脱水重排，生成阿扑吗啡（去水吗啡），最终氧化成醌。Appomorphine应：避光、密闭保存;注射液新鲜配制;调pH3.0;加抗氧剂；充氮气或CO2;棕色玻璃3．作用及临床应用

①镇痛剧痛，癌症疼痛创口内脏绞痛等②麻醉前给药

Morphine通过与阿片受体作用而产生镇痛、镇咳、镇静等作用。4.缺点①易成瘾性②抑制呼吸中枢③结构复杂④不稳定吗啡结构修饰：Morphine结构改造衍生物简化吗啡结构母核：镇痛药的合成代用品（合成类镇痛药）人们通过修饰和简化Morphine结构寻求：（二）吗啡结构改造的衍生物①酚羟基烃基化

1．吗啡的结构改造②3位酚羟基、6位醇羟基乙酰化③17位N上取代基的改变作用比Morphine强，毒性约的５～１０倍，成瘾性更大，禁用的麻醉药品

苯乙基吗啡６倍于Morphine

烯丙吗啡（那诺啡）较弱的镇痛作用，较强的拮抗Morphine的中枢抑制作用。临床上用作Morphine的中毒解救药④

7、8位双键饱和，6位羟基氧化成酮

羟考酮10倍于Morphine毒性易强氢可酮3~5倍于Morphine毒性大纳络酮吗啡拮抗剂拮抗作用是烯丙吗啡的7倍毒性小，无成瘾性。解毒药、工具药纳曲酮吗啡拮抗剂拮抗作用是纳络酮2~3倍，作用时间延长，也是专一性拮抗剂。⑤在C6和C14间引入桥链，7位取代R

R1

X最突出的镇痛药，镇痛效力是Morphine的1万倍，同时也是研究阿片受体的工具药埃托啡的乙烯基桥链还原得到，作用比埃托啡更强，副作用亦小，晚期癌症用烯丙基取代,双重作用,效力为Morphine的100倍,成瘾性低,副作用小，癌症疼痛用专一拮抗剂,为纳络酮1.5倍,时间延长。Morphine成瘾患者的治疗（脱瘾）长效拮抗性镇痛药,作用是Morphine的30倍,时间2倍,未发现成瘾性和明显副作用,晚期癌症和术后最理想的镇痛药。2．结构改造的代表药物①磷酸可待因CodeinePhosphate

体内约为吗啡的20％，体外约0.1％临床用于镇痛（中度疼痛）和镇咳（最有效之一）轻度成瘾性。吗啡的酚羟基甲基化，无FeCl3呈色较吗啡稳定性好甲醛—硫酸反应：紫红色（与吗啡同）②盐酸阿朴吗啡ApomorphineHydrochloride

叔胺N原子，与HCl成盐邻二酚羟基，易氧化兴奋呕吐中枢，适于食物中毒而又不宜洗胃的患者吗啡脱水重排产物催吐药③盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochloride

叔胺N原子，与酸成盐含有酚羟基，加FeCl3试液，淡蓝紫色阿片受体纯拮抗剂Morphine类药物中毒的解毒剂。研究阿片受体功能的重要工具药。四．合成类镇痛药

人们在寻找镇痛药时，一方面是对Morphine进行结构改造，另一方面是简化Morphine结构的母核。

前人有计划地打开Morphine的A、B、C、D、E环，人工合成了许多Compounds，从中发现了以下几类Analgesics的人工代用品。(一)合成类镇痛药的结构类型打开吗啡的B、C、E环，保留A、D环1.苯基哌啶类2.氨基酮类（或苯基丙胺类）保留吗啡A环的开链化合物

3.吗啡烃类（或吗啡喃类）E环打开，保留A、B、C、D环，4．苯吗喃类（也称苯并吗啡烷类）立体结构与Morphine相似，作用好打开C、E环，保留A、B、D环（二）合成类镇痛药的代表药物1.盐酸哌替啶

度冷丁Dolantin易吸湿，见光易变质，密闭保存。化学名：

1－甲基－4－苯基－4－哌啶甲酸乙酯

⑴叔胺N原子，游离碱能与苦味酸成盐⑵酯键由于空间位阻，较稳定，长时间加热水解。pH4最稳定。⑶游离碱熔点低30~31℃，具挥发性⑷与甲醛硫酸试液呈橙红色

合成肝脏代谢主要代谢方式---水解、去甲基产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄

μ阿片受体激动剂，作用约为Morphine的1/5～1/8，起效快，作用时间短。①能透过胎盘，也随乳汁分泌②有成瘾性缺点：临床上用于各种剧痛的止痛、新生儿分娩镇痛。2．盐酸美沙酮盐酸美散酮4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐具旋光性,左旋>右旋,药用消旋体①羰基位阻大，稳定，不与羰基试剂反应。

②生物碱沉淀反应与苦味酮生成沉淀与甲基橙1:1生成黄色沉淀各种剧痛，并有显著镇咳作用。形成类似吗啡的空间构象,作用强于吗啡用于海洛因成瘾的戒除治疗毒性大,有效剂量与中毒剂量接近,安全度小（脱瘾疗法）。

①叔胺氮，药用盐酸盐3．盐酸喷他佐辛（镇痛新）

②酚羟基，FeCl3液显黄色③不饱和烯键，KMnO4褪色·HCl作用于κ型受体，阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗Morphine。镇痛，作用为Morphine的1/3，为Dolantin的3倍。副作用小，成瘾性小。五．阿片类镇痛药作用机制研究(一)空间结构特征1.都有一个平坦的芳环结构2.都有一个碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面。3.含有哌啶和类似哌啶的空间结构和受体的相应部位以范德华力结合生理PH与质子形成正电荷中心,与受体阴离子部位以静电引力结合苯环以直立键连于哌啶环4位，哌啶环为椅式，烃基部分（乙胺链）突出于平面的前方，以便于与受体的空穴部位相嵌合(二)阿片受体模型学说平坦区空穴电荷中心1.三点作用模型图像吗啡与阿片受体结合模型(三)内源性镇痛物质的研究

研究证明，阿片受体有μ、κ、δ、σ四种亚型，作用强度为μ>κ>δ吗啡是μ、κ、δ三种受体激动剂，阿片受体的发现提示脑内可能存在内源性镇痛物质。

首先发现了脑啡肽：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽，其分布以及和阿片受体结合后产生吗啡样作用一致。至今已发现20多种，统称脑啡肽。脑啡肽74年发现在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性、稳定性的问题，未能用于临床

吗啡受体的研究推动了镇痛药的研究：认为寻找专属性的κ型受体激动剂可以得到无成瘾性的镇痛药；专属性的μ1受体激动剂也是高效的非成瘾性的镇痛药。谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体作为新的作用靶点，进行研究。五、阿片受体模型平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方共同的结构特征为：三点结合的假想受体图象平坦的结构平坦的芳环阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与

受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾