淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治专家共识（2025版）解读 2

淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治专家共识（2025版）解读汇报人：xxx2025-11-03引言病理机制临床分型与高危人群诊断标准治疗原则目

录CATALOGUE预后评估与随访管理特殊人群的诊疗考量共识要点总结与临床实践建议展望目

录CATALOGUE01引言淋巴瘤噬血细胞综合征（LAHS），淋巴恶性病伴发的过度炎症反应，高热、全血减少、多器官损伤，高死亡率，亟需加强研究以提升诊疗效率。淋巴瘤噬血高危2025版《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治专家共识》发布，标志着我国在LAHS诊疗领域进入了一个精准化的新时代，为患者带来福音。精准诊疗提升淋巴瘤噬血综合征诊疗LAHS诊疗共识升级精准化新篇章2025版共识由多学科专家联合制定，整合全球及国内数据，在诊断分层、治疗时序、靶点选择等关键领域形成突破性共识，推动LAHS诊疗进入精准化时代。从筛查到治疗2004年HLH诊断标准奠定全球基础，但针对LAHS特异性指导不足。2018年我国首部LAHS共识明确关联机制，随着药物与技术创新，精准诊疗需求迫切。02病理机制肿瘤细胞的核心驱动作用淋巴瘤细胞通过直接与间接途径激活免疫细胞，T/NK细胞淋巴瘤异常表达分子结合巨噬细胞受体活化，B细胞淋巴瘤分泌细胞因子诱导T细胞增殖分化。淋巴瘤始动因素EBV阳性淋巴瘤中，潜伏膜蛋白LMP1激活NF-κB通路，上调IFN-γ分泌，解释EBV阳性儿童淋巴瘤患者HPS发生率高达75%的原因。EBV淋巴瘤机制淋巴瘤细胞诱导IFN-γ激活巨噬细胞JAK-STAT1信号通路分化为炎性巨噬细胞，分泌TNF-α、IL-6等细胞因子形成“细胞因子风暴”，IFN-γ为核心调控因子。免疫级联激活约30%LAHS患者存在HLH相关基因突变，导致NK细胞及细胞毒性T细胞功能缺陷，无法清除异常免疫细胞及肿瘤细胞，形成“免疫清除障碍-炎症持续放大”恶性循环。免疫清除障碍免疫细胞的异常活化网络感染因素的协同放大效应感染炎症放大化疗后中性粒细胞缺乏引发的继发性细菌、真菌感染，可通过TLR4信号通路进一步激活巨噬细胞，形成“感染-炎症”双向放大效应。协同放大效应感染（尤其是EBV感染）是LAHS的重要协同因子，通过直接感染免疫细胞、抑制树突状细胞功能，增强炎性因子分泌，降低抗原呈递效率，导致免疫耐受异常。03临床分型与高危人群临床分型的更新与意义淋巴瘤首发型治疗诱发型爆发性噬血主导型此型最常见（占60%-70%），以淋巴瘤典型症状（如淋巴结肿大、B症状）为首发，2-8周后出现噬血表现，多见于血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤等。占比约20%-25%，起病即表现为持续高热（≥39℃）、全血细胞减少及凝血障碍，淋巴瘤病灶隐匿，常需通过骨髓活检及克隆性检测才能确诊。占比约5%-10%，发生于化疗（尤其是门冬酰胺酶、PD-1抑制剂）或放疗后4-6周，与肿瘤溶解综合征及免疫重建异常相关，需与治疗相关毒性鉴别。高危人群的精准界定与筛查三级高危人群为初治淋巴瘤患者，在出现不明原因发热＞3天或血小板下降时，需立即启动噬血相关检查，以迅速评估病情，及时采取有效治疗措施。二级高危人群涵盖复发难治性淋巴瘤患者、接受PD-1抑制剂治疗的淋巴瘤患者、存在PRF1等基因突变的淋巴瘤患者，需每月进行炎症指标及免疫功能检测。一级高危人群包括EBV阳性淋巴瘤患者、γδ型皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤患者（合并HPS比例20%-30%，晚期/复发时更高）、儿童T/NK细胞淋巴瘤患者。04诊断标准发热肋下脾脏肿大明显，超出3cm范围，需详细排查其他潜在病因，如肝硬化、门静脉高压等，以确保诊断准确性。脾大血细胞减少外周血中至少两个系列的血细胞数量减少，血红蛋白低于90g/L（儿童低于100g/L），中性粒细胞绝对数少于1.0×10^9/L，血小板计数低于100×10^9/L。体温持续在38.5℃以上的高水平，且持续时间长达三天以上，常规抗感染治疗措施无法有效缓解病情。基础诊断标准基础诊断标准噬血现象在骨髓涂片或活检样本中，噬血细胞的比例高达2%以上，需仔细排除因免疫反应等其他原因导致的噬血现象，以确保诊断的特异性。NK细胞活性降低通过流式细胞术检测发现，NK细胞的活性水平显著降低，低于正常值的30%，这反映了机体自然杀伤细胞功能的减弱或异常。血脂与凝血异常空腹状态下，甘油三酯水平显著升高，超过3.0mmol/L，或纤维蛋白原含量异常降低，低于1.5g/L，提示体内脂质代谢及凝血功能存在明显障碍。030201铁蛋白水平显著上升，超过500μg/L，与骨髓噬血现象并存时，其诊断敏感性极高，超过90%，是检测铁过载及评估炎症活动的重要指标。铁蛋白升高可溶性CD25（sIL-2R）的浓度异常升高，超过2400U/mL，这一指标反映了T细胞活化程度的增强，是评估免疫反应状态的重要参考。可溶性CD25升高基础诊断标准LAHS特异性诊断标准淋巴结或结外组织活检通过手术切除淋巴结或结外组织样本进行显微镜下的细致观察与分析，以直接确认淋巴瘤的存在并明确其亚型分类。01骨髓涂片或流式细胞术在骨髓涂片或流式细胞术的检测过程中，寻找并确认淋巴瘤细胞的克隆性存在，为疾病诊断提供有力的支持。02特异性基因重排检测利用高度敏感的分子检测技术，在外周血或骨髓样本中搜寻淋巴瘤特异性基因的重排现象，以辅助疾病的精准诊断。03PET-CT与EBV-DNA检测PET-CT扫描揭示淋巴瘤典型高代谢病灶（SUVmax≥4.0），结合EBV-DNA载量显著升高（＞10³copies/mL），为LAHS的诊断提供强有力的支持。04通过检测EBV-DNA、CMV-DNA、血培养及GM试验，感染性HLH患者多无淋巴瘤克隆证据，且抗感染治疗后炎症指标可下降。鉴别诊断流程感染性HLH鉴别通过检测ANA、ds-DNA、类风湿因子等自身抗体，此类患者多有自身免疫病病史，激素治疗反应较好；以区分自身免疫性疾病相关的HLH。自身免疫性疾病鉴别对儿童及年轻患者进行PRF1、UNC13D、STXBP2等基因突变检测，原发性HLH多无淋巴瘤证据，且家族史阳性率高。原发性HLH鉴别诊断技术的推荐与应用首选技术骨髓穿刺+活检（同步进行涂片、免疫组化及流式细胞术）、PET-CT全身显像（定位淋巴瘤病灶并评估器官受累）。01必查项目血常规、生化全套（含LDH、铁蛋白）、凝血功能、sIL-2R、NK细胞活性、EBV-DNA载量。02选择性检查脑脊液检查（出现中枢神经系统症状时）、心脏超声（拟用蒽环类药物前）、基因检测（＜40岁患者或有家族史者）。0305治疗原则基础方案的优化与个体化调整针对LAHS，地塞米松初始10mg/m²/d，2周后渐减，总疗程8周；遇CNS受累，加鞘内注射（地米5mg+甲氨蝶呤10mg），每周1次，共4次。核心方案调整01B细胞LAHS用HLH-94+CHOP，第3周化疗；NK/T细胞LAHS用HLH-94+SMILE，需监测凝血；EBV阳性LAHS加用阿仑单抗，每周3次。淋巴瘤亚型导向治疗03150mg/m²，每周2次，连用2周后改为每周1次，共4周；肝功能不全者（胆红素＞34μmol/L）剂量减半；环孢素A，3-5mg/kg/d，分2次口服。依托泊苷02对于IFN-γ水平＞1000pg/mL的患者，共识推荐加IFN-γ单抗（如emapalumab），1mg/kg每周1次，静脉输注，有效率可达58%，尤其适用爆发性噬血主导型。靶向药物介入04难治性病例的挽救策略JAK抑制剂联合疗法推荐芦可替尼联合托珠单抗，适用IFN-γ及IL-6升高患者。芦可替尼抑JAK-STAT，托珠单抗中和IL-6，协同阻断炎症，客观缓解率达52%。03新型细胞治疗对于B细胞淋巴瘤相关难治性LAHS，可采用CD19CAR-T细胞疗法，输注剂量1×10⁶/kg，需在ICU监护下进行，重点防控CRS及神经毒性。0201DEP方案由多柔比星脂质体（30mg/m²）、依托泊苷（100mg/m²）和甲泼尼龙（15mg/kg）组成，每2周1个疗程，最多使用4个疗程，需监测心功能及骨髓抑制情况。异基因造血干细胞移植的精准定位适应证移植后管理预处理与移植时机包括存在PRF1等HLH相关基因突变者、一线及二线治疗缓解后复发的LAHS、难治性T/NK细胞淋巴瘤相关LAHS，以有效缓解病情并提升生存质量。推荐Flu/Mel/ATG方案，降低毒性。移植时机应选择HLH缓解且淋巴瘤病灶得到控制后（通常在治疗3-6个月后），过早过晚均不利。重点预防GVHD与感染；采用环孢素A联合吗替麦考酚酯预防GVHD；预防性使用复方磺胺甲噁唑抗肺孢子菌，伏立康唑抗真菌，持续至移植后1年。降低死亡率的关键保障中性粒细胞＜0.5×10⁹/L时，使用G-CSF5μg/kg/d皮下注射，直至中性粒细胞＞1.0×10⁹/L，确保血液系统正常运作，助力患者恢复。造血支持

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肝功能保护用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱静滴，胆红素＞171μmol/L时考虑人工肝支持；肾功能保护要维持尿量＞1ml/kg/h等。器官功能支持血红蛋白＜70g/L时输注洗涤红细胞，血小板＜20×10⁹/L或有出血倾向时输注辐照血小板；所有血制品均需经CMV筛查及γ射线照射。血液学支持采用“预防-监测-治疗”三级防控体系，预防以隔离、护理为主，监测日体温、血象等，治疗发热即行培养+痰培养，经验性用药，明确后调。感染防控06预后评估与随访管理LAHS预后评分基于多中心数据，共识提出“LAHS-2025预后评分”，包含5项指标，每项1分，总分为0-5分，以指导临床预测LAHS患者的长期生存情况。预后分层评分系统预后分组生存期根据评分分为低危组（0-1分）、中危组（2-3分）、高危组（4-5分），对应3年生存率分别为78%、45%、12%，为临床提供治疗参考。三联危险信号EBV阳性、LDH＞1000U/L、血小板＜50×10⁹/L构成三联危险信号，此类患者生存期可缩短至3周，需立即启动强化治疗。疗效评价标准治疗2周后，评估HLH缓解情况（体温正常、血细胞计数回升、铁蛋白下降≥50%）；开始评估治疗的有效性，以调整后续治疗方案。早期评价治疗8周后，同时评估HLH缓解与淋巴瘤疗效（PET-CT显示病灶SUVmax下降≥50%）；全面评估病情缓解情况，为下一步治疗提供依据。中期评价完全缓解（CR）HLH所有指标恢复正常，淋巴瘤达到CR；部分缓解（PR）HLH指标≥3项恢复正常，淋巴瘤达到PR；无效（NR）未达到PR标准或疾病进展。疗效定义缓解后1年内，每月复查血常规、生化全套、铁蛋白、sIL-2R；每3个月复查PET-CT及EBV-DNA载量，密切监控病情。随访复查安排1-3年内，每2个月复查血常规、生化指标；每6个月复查PET-CT；3年后，每3个月复查血常规、生化指标；每年复查PET-CT。年度检查调整终身监测迟发性器官损伤，每6个月检查甲状腺功能、肺功能，每年进行心脏超声检查，以及早发现并处理潜在损伤。终身监测损伤长期随访方案07特殊人群的诊疗考量儿童LAHS诊断策略优化针对儿童LAHS，共识简化基因检测流程，优先检测PRF1、UNC13D两个高频突变基因，以快速精准地支持诊断，为后续治疗提供有力依据。移植时机把握对于难治性儿童LAHS患者，共识建议在病情确诊后，尽快寻找并安排allogeneichematopoieticstemcelltransplantation（allo-HSCT）。治疗方案调整治疗时，HLH-94方案中的依托泊苷剂量经过精细调整，以降低骨髓抑制风险。同时，优先选用儿童耐受性良好的化疗方案，如COPD方案。老年LAHS（≥65岁）移植策略谨慎选择对于老年LAHS患者，allo-HSCT仅考虑在体能状态良好且有全相合供体的患者中进行；否则，以姑息治疗为主，缓解症状。03共识特别强调了加强心肺功能监测的重要性，并建议预防性使用质子泵抑制剂以保护胃黏膜，降低出血风险，提升患者的生活质量。02支持治疗加强治疗方案调整针对老年LAHS患者，共识优化了一线治疗方案，减少依托泊苷的使用频率，并降低地塞米松的剂量。同时，避免使用心脏毒性药物。01妊娠合并LAHS早期妊娠管理对于妊娠早期（＜12周）合并LAHS的患者，建议终止妊娠后立即启动HLH-94方案，以确保及时有效的治疗，控制病情发展。中晚期妊娠治疗在病情得到稳定控制后，建议尽早安排剖宫产手术以确保母婴安全。产后需加强抗感染治疗，以预防并发症的发生。妊娠中晚期（≥12周）合并LAHS时，采用地塞米松（避免使用甲泼尼龙）、环孢素A联合低剂量依托泊苷（50mg/m²）治疗。分娩时机选择08共识要点总结与临床实践建议强化早期预警意识预警意识医生需保持高度预警意识，对高危患者定期进行噬血指标筛查，一旦发现异常迹象，立即启动快速诊断流程。高危筛查对EBV阳性、T/NK细胞淋巴瘤等高危患者，常规进行噬血指标筛查，出现发热伴血小板下降时立即启动诊断流程。把握治疗黄金时间确诊后72小时内必须启动HLH控制方案，同步评估淋巴瘤病灶，尽早联合抗肿瘤治疗，避免“重炎症控制、轻原发病治疗”的误区。黄金72小时把握治疗黄金时间至关重要，确诊后迅速启动HLH控制方案，并同步评估淋巴瘤病灶，以制定综合治疗方案，提高患者生存率。时机把握根据预后评分分层治疗，低危患者采用标准方案，高危患者尽早联合靶向药物或桥接移植，确保治疗精准有效。评分分层精准医疗背景下，治疗方案需依据患者预后评分个性化定制，低危患者采用标准方案，高危患者则尽早联合靶向药物或桥接移植。方案选择精准选择治疗方案重视支持治疗功能支持重视器官