儿童热性感染相关性癫痫综合征的诊治2025

儿童热性感染相关性癫痫综合征的诊治2025NORSE)属于一类特殊临床综合征，其主要特征为：既往无癫痫发作史且无神经系统疾病基础的健康人群，排除急性谢障碍等因素后，发生的难治性癫痫持续状态(refractorystepilepticus,RSE)。在该综合征中，热性感染相关性infection-relatedepilepsysyndrome,FIRES)是其中的一常进展为RSE。该综合征治疗效果不佳，预后差，存活患者多继发抗性癫痫及显著的认知与行为功能损害。该概念由vanBaalen等于2010年首次提出，其患病率极低，约为1/100万[2],尚缺乏全球流行病学数据。该疾病好发年龄段为2~17岁。其临床进程可分为3个连疾病后出现癫痫发作，并伴随意识状态改变，病情迅速率为9%~30%[2-4]。随着发作频率逐渐降低，大部分患儿进入慢性期 [3],该期以药物难治性癫痫发作、认知功能障碍及行为异常为主要临床特征。由于其起病急、进展快，发病机制不清，引起国内外学者研究热潮，本文就FIRES可能的发病机制1发病机制：根据目前文献报道，现在普遍认为，FIRES属于炎症介导节功能紊乱，进而促使神经系统产生过度免疫兴奋[5]。此外，反复的癫痫发作或持续性癫痫状态可能加剧神经炎症反应，促使炎症信号通路持续活化，形成一Clarkson等[6]的研究，固有免疫系统的异常激活可能在FIRES的发病机制中扮演核心角色。在急性期，患者血液及脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)中常可检测到与固有免疫相关的细胞因子和趋化因子浓度显素-6(interleukin,IL-6)、白细胞介素-8(interl子配体[chemokine(C-X-Cmotif)ligand,CXCL]9等趋化因子[7]。此外，有学者指出，中枢神经系统中小胶质细胞的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体/白细胞介素-1(interleukin,IL-1)信号通路发生过度激活，可能通过诱发神经炎症和降低癫痫发作阈值，从而促进FIRES的病理进程[8]。Dravet综合征和PCDH19基因突变相关性癫痫等部分类型癫痫是由单基因突变导致的，这两类患儿的临床表现均与FIRES患儿极为相似：故有学者认为基因突变可能是FIRES的一个发病机制，但目前尚无明确的基代谢活性组织(包括中枢神经系统)的疾病，如频繁癫痫发作等，严重影体功能异常是否在FIRES发病机制中发挥着促进作用，目前尚无有利的确神经系统疾病和相关家族史。根据发病过程，可分为以下3个阶段。(1)前驱期：常表现不同程度的发热、头痛等，可伴呼吸道或消化道症状，无特异性。(2)急性发作期：常于急性发热后24h至2周出现癫为局灶性或继发全面性发作，通常为复杂局限性发作。易合并意识障碍、呼吸衰竭等，常需应用机械辅助通气、大剂量静脉滴注镇静药及麻醉剂等段可持续数周至数月不等。(3)慢性期：该期癫痫持续状态逐步缓解甚其发病年龄和爆发抑制昏迷持续时间有相关昏迷持续时间越长，认知功能预后越差；急性发作期脑电图(magneticresonanceimaging,MRI)的异常表现和机械通气时间与预后无明显相关性[1]。患者中[5,9]。此外，FIRES的诊断需排除感染、代谢、自身免疫等 [10-11]。2019年Culleton等[11]通过系统综述发现，在129例急性发作期FIRES患者中，头颅MRI正常者占61.2%,异常信号可分布影像学分析显示，弥漫性脑萎缩占49.4%,颞叶内侧硬化24.7%,影像表现正常者18.5%,白质信号异常11.3%,基底节或丘脑改变5.3%,这像信号增高，这一特征被命名为“屏状核征”,其中约50%病例的异常后数日(平均10d),通常在数周内消退，被认为是FIRES相对特征性的影像学表现，但需注意其他炎症性脑病也可出现类似改变[13]。3.3EEG在FIRES急性发作期，患儿EEG可记录到多种形式的癫痫样放电，包括散发性或周期性异常放电，可表现为局灶性、广泛性异常，更常见的是双侧同步放电，其中以额叶和颞区为主要受累区域[10,14]。EEG特征性表现主要包括3个方面：(1)在1~3Hzδ慢波背景上叠加状态为特征的多灶性频繁痫样放电；(3)癫痫发作脑电表现为：开始为景节律普遍减慢，发作间期可见多灶性慢波、棘波及棘慢复合波发放4.1感染相关性中枢神经系统疾病4.1.1病毒性脑炎通常有明确的病毒感染病史，如单纯疱疹病毒、肠持续状态。4.2.1线粒体脑肌病可出现发热、癫痫发作、肌肉无力等表现。4.2.2葡萄糖转运体1缺陷综合征该病是一种常染色体显性遗传病，CSF中葡萄糖水平降低，血清中葡萄糖转运蛋白1基因(SLC2A1)检测可发现突变。FIRES无这些特征性的基因突变和CSF改变。4.3其他癫痫综合征4.3.1热性惊厥持续状态多发生于6个月至5岁的儿童，发热后24h内出现惊厥，发作时间较短，一般不超过30min,且发作后神经系统检查无异常，EEG通常无明显异常或仅有短暂的慢波活动。FIRE发于学龄期儿童，一般以发热起病，并在2周内出现抽搐发作，表现为药物难治性癫痫持续状态，同时伴有特征性EEG改变模式。行性单侧神经功能缺损为主要特点，如偏瘫、偏盲等，EEG可出半球的高幅棘波、尖波等，头颅MRI提示局部或一侧半球进行性萎缩。FIRES一般无明显的单侧神经功能缺损表现，且EEG和MRI的改变与抗癫痫药物、生酮饮食、外科手术和神经电刺激治疗等。FIRES作为NORSE的一种亚型，治疗尚无高质量临床研究证据，多基于小样本病例5.1一般治疗急性期病情危重，病情进展迅针对可能病原进行抗感染治疗(如应用阿昔洛韦);如合并细菌感染，必5.2抗癫痫及麻醉药物治疗在癫痫持续状态发作48~72h后，应遵循种口服抗癫痫药物(平均6种)联合治疗仍效果不佳。这类患儿通常需要[16-17],其次可选用巴比妥类、丙泊酚或氯胺酮等药物。多数患儿需要通过巴比妥类或咪达唑仑实施麻醉，使EEG呈爆发-抑制状态终止癫痫尝试应用大剂量苯巴比妥联合间断应用短效咪达唑仑治疗1例急性难治性癫痫性脑病患儿，取得了良好效果。同时，另有报癫痫药物及麻醉药物治疗后，仍不能有效终止癫痫持续状态，且EEG还处于爆发抑制状态，加用利多卡因及硫酸镁后，SE很快得到控制[19]。这几例成功病例的报道为今后的临床治疗提供了新的选择。5.3一线免疫治疗建议在发病1周内尽早开始一线免疫治疗。如病原学检测结果阴性，可采用大剂量甲泼尼龙静脉冲击疗法(每日20~30mg/kg,最大剂量不超过1g),连续3~5d。注射用人免疫球蛋白(总剂量2g/kg)或血浆置换治疗可替代糖皮质激素或与之联用。目前应用5.4启动生酮饮食生酮饮食是一种采用高脂肪比例、极低碳水化合物及适量蛋白质配比的特殊营养方案[20]。在排除相关禁忌证(包括丙酮酸羟化酶缺乏症、脂肪酸β氧化障碍等代谢性疾病)后，尽早实施该饮食疗法。其治疗机制可能涉及以下方面：(1)在葡萄糖转运障碍和丙酮酸脱氢酶缺乏的情况下为神经元细胞提供替代能量来源；(2)酮体与多不成，从而保护神经元免受损伤；(3)提升患儿体内苯二氮草类受体表达挥抗炎作用进而改善癫痫发作[22]。2006年，Mikaeloff等[23]首次报道了生酮饮食对FIRES治疗有效。后续研究表明，该饮食方案可显著降低癫痫发作频率[24-25]。2018年4月，国际生酮饮食研究专家组达成共识，确认生酮饮食对FIRES具有确切疗效[26]。虽然生酮饮食能有效控制癫痫发作，多数患儿仍会存在神5.5二线免疫治疗若一线免疫治疗方案疗效欠佳，应及时加用二线免疫调节治疗。高度怀疑免疫介导性脑炎时，身免疫性脑炎相关证据，则推荐应用人IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)[27]或IL-6受体拮抗剂(托珠单抗)。1周后继续应用阿那白滞素、托珠单抗维持治疗：具体方案为阿那白滞素每日给药；托珠单抗每1~2周重复给药1次，后续调整为每月1次；总疗程建议不少于3个月。同时应报道[28],其机制及有效性