减重药物在青少年肥胖病人中应用进展2025

减重药物在青少年肥胖病人中应用进展2025青少年肥胖的病理生理特征表现为下丘脑食欲调节异常、胰岛素抵抗进行性加重及β细胞功能衰退，显著增加成年期代谢综合征风险［1-2］。传统生活方式干预虽然可使BMI降低，但需每年≥26h高强度督导，临床实施难度较大［3］。减重手术对严重肥胖有效，但须严格把握适应证，其长期疗效和安全性仍需更多临床研究验证［4］。而药物治疗作为肥胖治疗的重要辅助手段，其安全性和有效性已得到验证，可以有效减轻肥胖病人的体重［5］。自2020年起，利拉鲁肽、司美格鲁肽、芬特明-托吡酯相继获得美国食品药品监督管理局（FDA)的批准用于治疗青少年肥胖，标志着青少年肥胖的药物治疗进入靶向治疗新时代［3］。然而，青少年药物研发滞后于成人，只有很少一部分的减重药物开展儿科临床试验，亟需完善证据体系。本文系统综述减重药物对青少年肥胖的疗效、安全性及个体化应用策略。1青少年肥胖的病理生理基础青少年肥胖的核心病理生理机制涉及能量调节系统失衡，如下丘脑-脑干的能量稳态系统（调控饥饿和饱腹感）与高级脑区的认知情绪控制系统失调，导致食欲亢进和能量摄入过剩［2］。遗传易感性是关键驱动因素，单基因突变（如

LEP、LEPR、POMC、MC4R）通过破坏瘦素-黑皮质素通路引发早发性严重肥胖，而多基因肥胖则表现为体重“调定点”上调，生理性防御脂肪储存［2,6-7］。脂肪组织功能障碍是青少年肥胖的核心环节，内脏脂肪增生促进炎症因子［如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）］释放，诱发胰岛素抵抗及代谢紊乱［2,8］。同时，致肥胖环境（如高脂高糖饮食）与生物学易感性交互作用，通过改变肠道菌群、降低能量消耗等途径加剧能量正平衡［2,6］。2青少年减重药物的临床证据与应用2.1

监管机构批准药物2.1.1

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-1RA）越来越多地用于治疗青少年肥胖症。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）分布于下丘脑弓状核，激活后可增强饱腹感、减少饥饿感、延缓胃排空，进而实现体重减轻［9-10］。此类减重药物包括利拉鲁肽（Liraglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide）、贝那鲁肽（Beinaglutide）等，而司美格鲁肽和利拉鲁肽已获监管机构批准用于青少年肥胖。（1）司美格鲁肽：司美格鲁肽作为长效GLP-1RA，通过激活下丘脑弓状核前阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）神经元增强饱腹信号，同时延缓胃排空速率并抑制食欲中枢，从而减少能量摄入［11］。其每周1次皮下注射方案显著提升治疗依从性［7］。疗效证据源于Ⅲ期临床试验STEPTEENS研究，该研究纳入201例12~18岁肥胖病人，治疗68周后司美格鲁肽组BMI较基线下降16.1%，显著优于安慰剂组的0.6%，且73%的受试者实现总体重减轻百分比（%TWL）≥5%［3,12］。在成人2型糖尿病研究中亦有结果显示，糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低1.6%，且与安慰剂组相比，司美格鲁肽组受试者更频繁地减少或停用伴随的抗糖尿病药物［1］。司美格鲁肽于2022年获得FDA批准用于年龄≥12岁青少年的肥胖症治疗［3］。不良反应以胃肠道事件为主，包括恶心、呕吐和腹泻；严重风险包括胰腺炎（发生率0.9%）及联用磺脲类药物时的低血糖事件（5.7%）［1,3］。值得注意的是，停药后数周内体重可能出现反弹，且仍缺乏长期心血管安全性数据［11］。未来需推进亚洲人群剂量优化研究及随访时间≥5年的骨代谢监测研究，尤其关注重度肥胖（BMI≥35）青少年围手术期应用药物的减重协同效应。（2）利拉鲁肽：利拉鲁肽作为高选择性GLP-1RA，通过双重中枢机制调节能量平衡，激活下丘脑弓状核POMC神经元增强饱腹信号，同时抑制神经肽Y/刺鼠相关肽（NPY/AGRP）神经元减少摄食冲动；其外周作用表现为可逆性延缓胃排空速率，该机制独立于迷走神经通路［8］。基于Ⅲ期临床试验SCALETEENS研究结果，利拉鲁肽3.0mg/d皮下注射方案于2020年获FDA、欧洲药品管理局（EMA）批准用于12~18岁肥胖青少年（BMI≥同龄同性别人群第95百分位数或BMI≥30且伴至少1种肥胖相关合并症）［7-8］。该项关键研究纳入251例生活方式干预无效的受试者，治疗56周后利拉鲁肽组较安慰剂组BMI标准差评分（standarddeviationscore，SDS）显著降低，利拉鲁肽组有43.3%的受试者实现%TWL≥5%（安慰剂组为18.7%），且有26.1%的受试者达到%TWL≥10%（安慰剂组为8.1%）［1,3-4,9］；值得注意的是，26周停药随访期出现BMISDS反弹，提示需长期维持治疗［3］。安全性分析结果显示，胃肠道不良事件发生率显著高于安慰剂组，包括恶心、呕吐及腹泻，多发生于剂量递增期［1,7］；严重不良事件包含1例胰腺炎及1例自杀事件，但心血管安全性评估结果显示两组全因死亡率差异无统计学意义［1,8］。临床应用时须严格排除甲状腺髓样癌和多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）、胰腺炎病史及青春期前状态，且如治疗12周时BMI降幅<4%，须停药重新评估［7］。未来研究方向应聚焦于亚洲人群内脏脂肪应答异质性、骨密度动态监测（尤其是青春期）、围手术期联合减重策略（BMI≥35重度肥胖青少年），以及停药反弹的预防性干预方案。2.1.2

芬特明/托吡酯复方制剂

芬特明/托吡酯复方制剂（PHEN/TPM）通过双重机制协同调控能量平衡，其中芬特明作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂激活下丘脑弓状核POMC神经元抑制食欲，托吡酯则通过增强γ-氨基丁酸能信号传递、拮抗谷氨酸受体及调节电压门控离子通道，降低摄食冲动［7-8］。基于Ⅲ期随机对照试验结果，该复方制剂于2022年被FDA批准用于12~18岁肥胖青少年［3］。该研究纳入223例受试者，治疗56周后高剂量组（芬特明15mg/托吡酯92mg）较安慰剂组受试者BMI降低更明显，高剂量组有46.9%的受试者实现%TWL≥5%（安慰剂组为5.4%），高剂量组有42.5%的受试者达到%TWL≥10%（安慰剂组均未达到）；中剂量组（芬特明7.5mg/托吡酯46mg）亦显示显著疗效［1,3］。值得注意的是，高剂量组甘油三酯水平降低12%，而安慰剂组则增加8%，提示潜在代谢获益［1］。安全性分析结果显示，治疗突发不良事件呈剂量依赖性，高剂量组发生率为52.2%，中剂量组为37.0%，常见症状包括口干（芬特明相关）、感觉异常（托吡酯相关）及鼻咽炎［9］；严重风险含抑郁症状（高剂量组4.4%、中剂量组1.9%）及致畸性（须强制避孕）［1,3］。临床应用须严格遵循14d剂量递增方案（起始剂量3.75mg，14d后增至7.5mg；起始剂量23mg，14d后增至46mg），并排除青光眼、甲状腺功能亢进及单胺氧化酶抑制剂使用史病人［1,7］。未来研究应聚焦长期心血管安全性（尤其心率升高风险）、不同种族人群应答异质性，以及重度肥胖（BMI≥35）青少年围手术期应用的减重协同效应。2.1.3

奥利司他

奥利司他（Orlistat）作为胃肠道脂肪酶抑制剂，通过共价结合胰脂肪酶活性位点，不可逆抑制约30%膳食甘油三酯水解，减少游离脂肪酸吸收［7-8］。一项多中心随机对照试验研究纳入539例受试者，治疗52周后奥利司他组（120mg，每日3次）较安慰剂组BMI显著降低，奥利司他组中有26.5%的受试者实现%TWL≥5%（安慰剂组为15.7%），受试组有9.5%达到%TWL≥10%（安慰剂组为4.5%）［4,8］；然而，另一项为期6个月的临床研究结果显示，组间BMI降幅差异无统计学意义［4］。该药物获FDA批准用于12~18岁肥胖青少年，但EMA未予批准［1,8］。安全性分析结果表明，治疗相关不良事件发生率显著高于安慰剂组，主要体现为机制相关的胃肠道症状如脂肪泻、油性斑点、粪便急迫及腹痛［1,8-9］。长期应用须警惕脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）缺乏风险，FDA建议每日补充维生素D400IU并间隔用药2h［7］。临床应用受限因素包括疗效有限（52周BMI降幅≤3%）、胃肠道不良事件高发、青少年依从性差［1,9］。未来研究应聚焦于2型糖尿病青少年人群特异性数据、不同种族维生素缺乏风险差异，以及新型缓释制剂改善耐受性的可行性。2.2

超说明书用药

2.2.1

二甲双胍

二甲双胍（Metformin）通过双重机制调节糖代谢，抑制肝脏糖异生及糖原分解，并增强骨骼肌等外周组织的葡萄糖摄取，但其减重机制尚未完全阐明［4,7-8］。基于随机对照试验证据，二甲双胍获FDA批准用于年龄≥10岁2型糖尿病青少年病人，但未被EMA或FDA批准用于治疗肥胖［7-8］。一项纳入24项RCT研究1623例病人的系统评价结果显示，二甲双胍可轻度降低BMI及改善胰岛素抵抗，但其疗效存在年龄异质性，青春期前儿童BMI

SDS显著降低，而青春期病人差异无统计学意义［8,13］。MOCA研究是一项多中心临床试验，按性别（男/女）和年龄（8~13岁/14~18岁）分层（随机化平衡），其结果进一步证实，应用二甲双胍治疗肥胖儿童和青少年6个月后BMI降幅显著优于安慰剂，但关于青少年2型糖尿病治疗选择的TODAY研究结果表明，二甲双胍在2型糖尿病青少年中血糖控制失败率高达52%［4,9］。安全性分析结果表明，应用二甲双胍的胃肠道不良事件发生率显著高于安慰剂（74%vs.42%），主要表现为腹泻、恶心及腹痛，严重不良事件停药率低［8,13］。临床应用须关注青春期发育阶段对疗效的影响、血糖控制局限性，以及精神药物相关肥胖的潜在获益［8-9,14］。未来研究应聚焦长期减重维持效应、非酒精性脂肪肝人群特异性获益，以及优化2型糖尿病青少年给药方案。2.2.2

替西帕肽

替西帕肽（Tirzepatide）作为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）与GLP-1R的双重激动剂，通过协同增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放及降低食欲实现减重［6,12］。其分子特性表现为与GIPR的亲和力等同于天然GIP，而与GLP-1R的亲和力降低至1/5，该设计可能减轻传统GLP-1RA的胃肠道不良反应［12］。基于成人Ⅲ期临床试验证据，该药物获FDA批准用于成人慢性体重管理［12］。目前，青少年适应证尚处探索阶段，针对6~17岁人群的Ⅰ期临床试验正在评估其安全性与有效性［6］。潜在不良反应机制性关联于GLP-1R激动作用，理论上存在胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻发生风险）及心血管传导异常可能，但需儿科试验进一步验证。未来研究需聚焦青少年最佳剂量探索、长期安全性监测（尤其生长发育影响）以及早发性肥胖相关代谢综合征的预防潜力。2.3

遗传性肥胖的靶向治疗

黑皮质素4受体（MC4R）是遗传性肥胖（如Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征）的核心调控靶点［15-16］。塞美拉肽（Setmelanotide）作为选择性黑皮质素-4受体（MC4R）激动剂，通过激活下丘脑瘦素-黑皮质素通路核心节点，直接调控食欲与能量平衡［12,17］。其已被证明可用于治疗下丘脑瘦素-黑皮质素信号通路缺陷引起的POMC缺乏症、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（PCSK1）缺乏症、瘦素受体（LEPR）缺乏症、Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征等罕见肥胖遗传性疾病［18］。该药获FDA突破性疗法认定，适用于年龄≥6岁经基因检测确诊的POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖，2022年扩展至Bardet-Biedl综合征［17］。关键Ⅱ/Ⅲ期试验结果显示，80%的POMC/PCSK1缺陷病人（n=10）和45%的LEPR缺陷病人（n=11）实现%TWL≥10%（52周）；Bardet-Biedl综合征青少年病人中有71%达到BMIZ评分降低≥0.3（52周）。疗效呈现基因型依赖性，即：POMC缺陷病人持续治疗5~6年，维持%TWL在35.8%~47.5%［12］。安全性分析结果表明，治疗相关不良事件以机制性皮肤色素沉着及注射部位反应为主，严重不良事件停药率低［12,17］。临床应用须严格限定于基因确诊人群，当前局限包括Alström综合征适应证尚处于临床试验阶段，对非单基因肥胖无效［17］。未来研究应聚焦于长期治疗对生长发育的影响、扩大罕见病适应证谱系以及提升基因诊断可及性。3|青少年减重药物临床应用的挑战与应对策略有研究结果表明，长期使用GLP-1RA可能延缓骨密度积累［2］；奥利司他干扰脂溶性维生素吸收，需每6个月监测骨代谢指标［6］；PHEN/TPM有致抑郁风险，需采用PHQ-9量表定期筛查［3］。在成本效益方面，PHEN/TPM增量成本效果比最优，司美格鲁肽虽效果较好但成本高昂，而奥利司他和利拉鲁肽的成本更高，效果低于PHEN/TPM和索马鲁肽，司美格鲁肽年治疗费用高，限制了低收入家庭使用［19］。同时，由于社会认知存在偏差，肥胖常被误认为“懒惰所致”，而非慢性疾病，导致治疗延误，且体重污名化使青少年抗拒就医，校园歧视加剧心理负担。面对此类问题，首先，可构建长期安全监测网，建立全国青少年肥胖用药登记库，追踪骨代谢、性激素等发育指标，同时开展GLP-1RA对胃动力影响的专项研究；其次，提升药物可及性，推动国家医保谈判，将减重药物纳入医保目录，开发口服制剂替代注射剂，降低使用门槛。此外，破除社会偏见，医疗机构开展“肥胖科普进校园”活动，培训教师识别体重歧视言行，建立校园反歧视公约。针对监管机构未批准的药物，应规范用药，签署知情同意书并备案，避免如二甲双胍等药物在低龄儿童中不合理使用。4|研究局限性与未来方向减重药物在青少年中的临床研究存在长期数据缺失，>90%的临床试验周期<1年，而且停药后体重反弹率（如司美格鲁肽用药26周反弹8.2%