中科大科学史讲义13孟德尔与现代遗传学

PAGEPAGE75第13讲孟德尔与现代遗传学每一个新发现的形体在形式上都是数学的，因为我们不能有其他的指引。——C.G.达尔文孟德尔遗传定律1.1孟德尔小传图13-1孟德尔1822年7月22日，孟德尔(JohannGregorMendel，1822~1884)出生在当时位于奥地利帝国境内的赫兹杜尔夫城。他于1840年以优异的成绩毕业于特罗保的预科学校，即进入奥尔米哲学院学习。1843年因家贫而辍学后进入布隆（Brno）的奥古斯丁修道院，成为一名僧侣。1850年，他参加教师资格考试，但因生物学和地质学方面的知识太少而未通过。1851年，孟德尔被修道院送去维也纳大学学习数学和包括物理学、化学、动物学、昆虫学、植物学、古生物学在内的自然科学课程，同时受到杰出科学家们的影响。回到修道院后当了神父，1854年被委派到布隆技术学校任物理学和博物学的代理教师，在那里工作了4年之久。在任教期间，自1856年起，开始进行植物杂交育种的遗传研究。图13-1孟德尔1865年，孟德尔总结出著名的遗传规律，并且在布隆自然科学学会宣读了他的论文《植物杂交试验》，但是由于19世纪的科学家们几乎没有人能理解孟德尔对遗传问题的试验方法和数学方法，因而并未引起科学界的注意。除了进行过植物杂交试验之外，孟德尔还从事过植物嫁接和养蜂等方面的研究。此外，他还进行了长期的气象观测，并且于1871年发表过一篇有关龙卷风成因的学术论文。他曾是维也纳动、植物学会会员、并且是布隆自然科学研究协会和奥地利气象学会的创始人之一。1868年，孟德尔当选奥古斯丁教区主教，1884年1月6日在布隆去世。1.2植物杂交试验1859年达尔文出版《物种起源》，提出了自然选择学说。达尔文的进化论揭示了生物在自然条件选择下，其遗传和变异交互作用，形成进化的过程。达尔文的进化学说把遗传问题提了出来，并作为进化得以发生的一个重要因素。但是达尔文本人在进化机制方面更多地注意到变异，却无法解释生物为什么能将性状遗传给下一代。这也是进化论引起众多争议的原因。正是物种问题激发了孟德尔从事遗传研究，并且认识到研究变种是解决物种起源的关键。1854年夏天，孟德尔开始用34个豌豆株系进行他植物杂交育种的遗传研究。试验开始时的34个豌豆株系类型纯净，具有适合于作为试验体系的性状。豌豆是一种自花授粉的植物，孟德尔同时进行自花授粉(即同一品种自我生殖)和人工杂交授粉(即用不同品种杂交生育)。他将授粉后的植株仔细包扎起来，以防发生其他意外的授粉。下一代生长出来后，继续进行同样的授粉实验。用这种方法，孟德尔能够仔细研究子代与亲代之间的遗传关系。为了便于区别，孟德尔选择了豌豆的七个差异明显的特殊性状：种子形状的圆与皱、种皮颜色的灰与白、花的颜色的紫色与白色、豆夹形状的鼓与瘪、豆荚颜色的绿与黄、开花位置的顶位与侧位、茎长的高与矮进行研究。1856年，孟德尔开始了他那些著名的一系列实验。孟德尔在豌豆（pisumsativum）的杂交试验中发现，如果用高植株与高植株杂交，产生的子代都是高植株；矮植株与矮植株杂交，产生的子代都是矮植株。不过，当高植株与矮植株杂交时，第一代子代（F1代）都是高植株。当用F1代的这些高植株相互杂交时，得到的第二代（F2）的高植株与矮植株的比例总是3：1。这些F2代的矮植株与其他的矮植株的杂交证明没有什么不同，也就是说，矮植株的性状虽然在F1代中被高植株性状所掩盖，但在F2代中却又恢复了过来。接着孟德尔考察了豌豆的其他一些性状，结果发现了类似的遗传规律。如圆皮豌豆与皱皮豌豆杂交，圆皮是显性性状，皱皮是隐性性状；紫花豌豆与白花豌豆杂交，紫花是显性性状，白花是隐性性状。其性状的分配规律也是3：1。表13-1孟德尔实验结果F1显性F1隐性F2显性F2隐性比例圆种皱种5,4741,8502.96∶1黄种绿种6,0222,0013.01∶1紫花白花7052243.15∶1鼓荚瘪荚8822992.95∶1绿荚黄荚4281522.85∶1侧花顶花6512073.14∶1高株矮株7872772.84∶11.3遗传定律经过多年的育种实验，孟德尔掌握了大量的统计数据。这些试验产生了1865年在布隆自然科学学会上宣读的题为《植物杂交实验》的论文，次年，这篇文章发表在学会的《布隆博物学学会会刊》(Verhandlungen)上。为了解释豌豆的高矮性状的遗传现象所产生的奇妙的结果，孟德尔假设在每一个亲本生物中，每两个因子决定一个遗传性状，一个因子来自父本，另一个来自母本。生物拥有两个因子可以是相同的，也可以是不同的。当两个不同的因子在一起的时候，一种因子抑制了另一种因子的表达。他把表达的因子称为显性因子，未表达的因子称为隐性因子。19世纪的研究者柯灵斯（CarlCorrens，1864~1933）将孟德尔总结出的两条“遗传定律”分别称为“性状分离定律”和“独立分配定律”。“性状分离定律”是指在配子形成的过程中，决定某种性状的两个因子分离并进入不同的卵子或精子中。“独立分配定律”说的是决定任何一组性状的父本和母本的因子都是独立于其他因子分配的，每一个配子细胞中随机地得到来自父本或母本的因子组合。孟德尔的工作是划时代的，其伟大之处在于将近代科学的实验加数学的方法运用到遗传问题的研究当中。植物的杂交实验当时非常普遍，但只有孟德尔对所有的杂交后代进行数学统计，也只有他用纯种进行实验，考察单个性状的遗传规律。正如拉瓦锡通过建立代数方程计算化学变化，使化学成为科学一样，孟德尔利用数学统计方法推算遗传规律，使遗传学成为科学。由于他的性状因子可以同拉瓦锡的化学元素相比较，因此，人们称他是“植物学上的拉瓦锡”。1.4被遗忘的孟德尔令人遗憾的是，孟德尔的学说被19世纪的学者们忽视了几乎35年。孟德尔的文章发表在不太有名的刊物上，虽然这份刊物发行的范围比较广，而且孟德尔曾将他的文章寄给当时一些著名的植物学家，但或者因为他们没有打开孟德尔的邮件，或者他们对其中复杂的数学计算感到厌烦，孟德尔的论文根本没有引起这些人的注意。虽然孟德尔研究的性状有独到之处，但与当时人们所关心的相去太远。受到达尔文进化论的影响，当时大多数生物学家关注的是一些对人类有利的生物优良性状的遗传问题。而这些性状由于往往是受许多因素所共同控制，一般并不表现出简单的孟德尔式的遗传学关系。另一个原因是孟德尔虽然使用性状因子来解释他的遗传定律，但缺乏遗传物质基础的理论框架，从他的论文中人们仍然无法理解遗传物质到底是什么，而在当时也没有任何一种途径能把孟德尔的工作同可能的遗传物质基础联系起来。1884年孟德尔去世，他没有想到自己的开创性研究将会获得多么巨大的荣誉。直到1900年，孟德尔才被重新发现，遗传学重新开始大步前进。2．重新发现孟德尔2.1重新发现孟德尔孟德尔的论文虽然在19世纪中被多次引用，但在学术界一直没有发生任何影响，直到1900年3～5月的两个月之内，有三位研究植物杂交的学者各自独立地重新发现了孟德尔的论文，从而使孟德尔论文的意义被人所理解并得到正确的评价。图13-2德弗里斯三位生物学家是：阿姆斯特丹的德弗里斯（HugodeVries,1848~1935）、德国都宾根的柯林斯（CarlCorrens,1864~1933）、奥地利维也纳的冯·切尔马克（ErichvonTschermak,1871~1962）。他们都宣称，就在完成他们的研究工作的时候，才注意到早在35年前孟德尔便得出了相同的结论。图13-2德弗里斯图13-3柯林斯德弗里斯直到1892年才认真地开展杂交试验，开始时采用的是麦瓶草（Silene）、罂粟、月见草等植物：1894年他在536株F2代麦瓶草中发现392株有毛，144株无毛（2.72∶1）。1895年他在罂粟F2代杂种中发现花瓣有黑斑的158株，白斑的有43株（3.67∶1）；1896年他发现白斑罂粟是纯一传代。他在这些年中的其他试验也都证实了这些发现。1899年秋，德弗里斯在30秆以上的物种和变种中观察到明显的分离现象。最后他认为，对应性状的分离遵从某种一般的规律并认为有充分理由发表这些结果。1900年3月他在几个星期之内先后写出了三篇文章记述其发现，两篇寄往巴黎科学院（准备在1900年3月26日的会议上宣读），一篇寄往德国植物学会。他寄往巴黎的文章出版的日期实际上比发往德国的出版时间早几天。在寄给德国的那篇文章中他在脚注中写道：“在我完成了大部分试验并根据这些试验写成这篇文章后才第一次知道孟德尔的文章。”图13-3柯林斯德弗里斯发现孟德尔已领先，显然很沮丧，于是转而从事以进化角度阐释进化突变的研究。德弗里斯认为孟德尔遗传只是多种遗传机制之一，因此他多少舍弃了孟德尔学说而去研究他认为对进化更为重要的其他形式的遗传。孟德尔遗传的第二位重新发现者柯林斯曾说过孟德尔的分离学说是他（在1899年10月的一天）醒着躺在床上等天亮时突然“像闪电似的”进到他的脑海的。他那时正忙于别的研究只是在几个星期之后才读过孟德尔的论文。当他收到德弗里斯的法国（巴黎）科学院文章的复印本时（1900年4月21日）他才（在一天之内）将他的试验结果写成文章并在德国植物学会4月27日的会议上宣读，随后大约在5月25日出版。柯林斯从一开始就不认为他在重新发现孟德尔上起了重要作用。在他的一份通报的标题中就用的是“孟德尔法则”。他认为“就我自己来说重新发现这些定律所费的智力劳动比之孟德尔是大大减轻了。”图13-4冯·切尔马克第三位一直被认为是独立重新发现孟德尔定律的人是奥地利植物育种学家冯·切尔马克。冯·切尔马克由于对达尔文关于植物活力工作的某些方面感兴趣而做了一系列关于来自不同品种的花粉对生长的促进作用以及豌豆中异粉性胚乳问题的试验。在分析了结果后，得出了与孟德尔性状分离相同的结果。这时他读到了孟德尔的论文，震惊地发现孟德尔已经广泛地进行了这类试验，并解释了性状分离比例。于是冯图13-4冯·切尔马克2.2遗传学的诞生孟德尔所发表的文章虽然经过了35年才重新发现，但一旦重新发现之后却以前所未有的速度广泛传播。柯林斯和冯·切尔马克都是在1900年4月末见到德弗里斯的文章，并分别在5月和6月发表了自己的有关文章。随后孟德尔遗传学在世界各国陆续发展起来。在早期孟德尔遗传学的进展方面英国是遥遥领先的，这应归功开英国生物学家贝特森（WilliamBateson,1861~1926）。图13-5贝特森贝特森自从在霍普金斯大学布鲁克斯教授的研究室期间（1883~1884）就对不连续变异饶有兴趣并从80年代起就进行育种试验，但真正集中精力从事这方面的研究还在1897年左右。1899年7月11日他向皇家园艺学会宣读了一篇题为“作为一种科学研究方法的杂交和杂交育种”的论文。从这篇论文可以看出当时他还没有提出遗传学说，尽管有许多试验结果按孟德尔观点很容易解释。直到1900年5月8日他在从剑桥到伦敦的火车上读到孟德尔的原作后才深受启迪。他很快就成为一位热诚的孟德尔主义者。1901年，孟德尔的两篇论文《植物杂交实验》及《人工授粉得到的山柳菊属的杂种》重新以德文发表。当年贝特森将其译为英文，英国生物学界传播孟德尔的学说。图13-5贝特森1906年，贝特森提出了现在仍在使用的许多遗传学术语，并第一次以“遗传学”一词来称呼这门研究生物遗传问题的新学科。孟德尔的论文已经成为遗传科学的基础，孟德尔的再发现，开创了遗传学的新纪元。2.3遗传与进化的争论1890年前后，生物学界关于遗传和进化争论的焦点集中在下面的问题上：遗传是连续的，还是不连续的？自然选择对那一种遗传起作用？孟德尔的学说由于强调了“单位因子”，因而是一种不连续变异学说；而生物统计学家们作为新达尔文主义者，却强调连续变异的重要性。生物统计学家在英国很有影响，由于他们的反对，也是孟德尔理论长期被忽视的原因之一。然而贝特森刚一支持孟德尔，就立刻遭到他从前在圣约翰学院的朋友韦尔登（W.F.R.Weldon）的攻击。作为一名生物统计学家和忠实的达尔文主义者，韦尔登根本就不重视不连续变异，因为这种变异与通过自然选择的进化没有什么关系。1900年，韦尔登同伦敦大学的皮尔逊教授一起创办了《生物统计》杂志，作为维护自然选择学说，攻击孟德尔遗传学的工具。而贝特森1902年出版了一本名为《孟德尔的遗传原理：一个回击》来作回答。孟德尔主义者和达尔文主义者的争论愈演愈烈，很快演变成在期刊上的一系列的激烈论战。在1904年英国科学促进协会的会议上，这场论战达到了高潮，贝特森与韦尔登就孟德尔主义进行了最后的争论。最终贝特森以精确的数据，合理的论点赢得了这场论战的胜利。他的胜利不仅为孟德尔的学说赢得了被传播和被视为一种合理的遗传观点的权力，而且使得不连续成为任何遗传理论中的一个几乎毋庸置疑的特征。1902年，当贝特森访问美国宣传孟德尔主义时，受到了当地育种专家们的热烈欢迎。因为孟德尔理论给大量动植物育种者长期以来就知道的结果赋予了意义。孟德尔告诉他们，表现出显性性状的生物，并不一定是纯种的，具有显性性状的子代与具有隐性性状的亲代杂交（回交试验），提供了检验生物基因类型的方法，可以用来区分纯种与杂种。尽管在对达尔文主义者的论战中贝特森胜利了，但在1910年之前，孟德尔学说的另一派反对者来自胚胎学家。代表人物是美国的胚胎学家摩尔根（T.H.Morgen,1866~1945）。他们的反对意见大多是关于孟德尔定律的一般适用范围问题，以及缺乏确切的证据说明“因子”的物质属性。17世纪和18世纪，生物学界流行预成论观点，胚胎学家认为在未受精的卵中成体的生物个体已经预先形成，胚胎发育只不过是已经成型的生物长大而已。自19世纪早期起，胚胎学家几乎普遍赞同了一种相反的渐成论观点，这种理论认为胚胎是由卵中不成型的有机物质受精后发育而成的，发育不只是量的改变，也是质的改变。在摩尔根和其他人看来，孟德尔的理论假设遗传颗粒从一代传到下一代，因此遗传颗粒中包含了它所决定的性状，发育只不过是已有性状的表现，表明孟德尔学说符合预成论的特点。这与当时流行的渐成论完全相背。实际上当荷兰植物学家约翰森（W.Johannsen,1857~1927）1911年区分了基因型与表现型后，人们意识到遗传颗粒并不是充分发育的成体性状，而是指导成体性状形成过程的单位。约翰森的概念使人们能更清楚地理解孟德尔的显性和隐性思想。当关心遗传和进化问题的研究者们清楚了这种区分，就较容易接受孟德尔的理论了。2.4孟德尔混合种群的遗传分布规律数学家哈代（G.H.Hardy,1877~1947）在1908年介入了有关遗传学的讨论。他的一个朋友庞奈特（R.C.Punnett,1875~1967）将孟德尔遗传规律的困扰告诉他：按照这个规律，生物学家们担心，有些遗传特性，如遗传性疾病，随着时间的推移，有可能扩散到整个各族群。哈代从数学上证明，这个担心是不必要的，因为按照孟德尔混合种群的遗传分布规律，不会发生这样的事情。对于哈代来说，这个证明非常简单，随便在一张餐巾纸上就证明了，因此，不愿意公开它。但是，下面的事件，促使他改变了主意： 《皇家医学会文集》(v.I,p.165)发表尤尔对孟德尔的批评文章，认为：如果短趾（brachydactyly）是显性特性，那么“随着时间的推移，在没有阻扰因素的情况下，我们就能得出短趾个体与正常个体的比率是三比一”。 为了证明这个推断是错误的，1908年，在给Science杂志的一封信中，哈代给出了如下的证明：假设Aa是一对孟德尔特性，A是显性特性，a为隐性特性。假设某一代中纯显性个体（AA）、杂合个体（Aa）、纯隐性个体(aa)的数量之比为p:2q:r。假设每种个体的数量都很大，互相的交配可以看作是随机的，并且性别的分布也是均匀的，具有相同的繁殖能力，那么，在下一代的三个种类的个体的数量之比将是：p1:2q1:r1=(p+q)2:2(p+q)(q+r):(q+r)2当q2=pr时，这个分布将与上一代相同。特别，当p:2q:r=1:2:1时，就是孟德尔给出的豌豆的分布规律。表13-2孟德尔混合种群的遗传分布规律纯显性AA杂合Aa纯隐性aa显性A(p)p2显性A(p)杂合Aa(2q)pqpq隐性a(r)pr显性A(p)pqpq杂合Aa(2q)杂合Aa(2q)q22q2q2隐性a(r)rqrq显性A(p)pr隐性a(r)杂合Aa(2q)rqrq隐性a(r)r2(p+q)22(p+q)(q+r)(q+r)2 在这封信中，哈代还举了一个例子，来说明尤尔担心的短趾症的扩散是不会发生：假设A代表短趾症，如果开始时，除了纯短趾症外，都是纯正常个体，并假设他们的比例为1：104，即，p=1；q=0；r=104按照前面的定理，第二代的随机分布将是：p1=(p+q)2=1；q1=2(p+q)(q+r)=104；r1=(q+r)2=108如果这个短趾是显性的，那么第二代中短趾的个体数量（p1+2q1）与全体的数量（p1+2q1+r1）的比值就是：20001：100020001≈2：104由于q21=p1r1，因此，即使后代遗传过程中的短趾都是显性，短趾比率也不会超过这个数字。如果这个短趾是隐性的，那么第二代中短趾的个体数量（p1）与全体的数量（p1+2q1+r1）的比值就是：1：100020001≈1：108即使后代遗传过程中的短趾都是隐性，短趾比率也不会低于这个数字。 结论是：显性的特征将扩散到整个种群、或者隐性的特征将趋于消亡的看法，都是错误的。3.现代遗传学的兴起3.1细胞与染色体现代遗传学自1900年兴起后大体上可分为两个发展阶段：1910年之前为早期阶段，植物学家作为重要的工作；1910年起是现代遗传学的后期，动物学家参与到遗传学的工作这中并作出了重要的贡献。当孟德尔的工作被重新发现后，有一个问题一直没解决，即孟德尔的“因子”在生命细胞中是否存在物质基础。除此而外，生物学家还关心的基本问题是基因的本质是什么？基因在染色体上是如何排列的？而在当时，细胞的生物化学研究的发展已为解决这些问题准备了必要的准备。1875~1880年间科学家已证实在细胞分裂之前细胞核开始分裂，细胞核物质的变化具有正常顺序，并且细胞核分裂和细胞分裂的基本现象在植物界和动物界都是相同的。1879年，德国解剖学家弗莱明（W.Fleming,1842~1905）运用染色的方法观察细胞时，把大量吸收碱性苯胺染料的物质称为染色质（后称为染色体）。1882年弗莱明在观察细胞分裂过程中，发现染色质在分裂一开始缩成短线状，在分裂过程中，染色体数目增加一倍，分裂完毕后，两个子细胞各分得与母细胞相同数目的染色质。但弗莱明并未深究染色体在遗传学上的意义。德国生物学家魏斯曼（AugustWeismann,1834~1914）提出了两个遗传学的重要概念。第一个是种质连续理论；第二个是关于染色体减数分裂及其合理性的预言。魏斯曼将每一有机体分成种质和体质两部分，种质传给后代，而体质则会在遗传过程中减弱。世代之间的联系是遗传性状的传递。种质连续理论为细胞核和染色体分裂方面提供了理论框架。由于体质细胞的有丝分裂需要保持染色体数目不变，因此魏斯曼预测：在卵和精子的成熟过程中，必然有一个特别的减数分裂过程使染色体数目减少一半，而在受精时，精卵两个细胞融合，即恢复正常的染色体数。1892年通过显微镜观察细胞分裂证实了魏斯曼的理论。1888年，德国生物学家鲍维里（TheodorBoveri,1862~1915）指出，染色体不是相同的物质片断,各个染色体在性质上是不同的。既然如此，就必须论证其连续性和个体性。染色体连续性问题的解决归功于美国生物学家萨顿（WalterSutton,1877~1916）。他指出在有丝分裂和减数分裂中有些染色体是可以个别分辨的，具有同一特征的染色体在每次细胞分裂中都一再出现。1903年他又预言：“父本和母本染色体结合成对以及随后在减数分裂时分开……能构成孟德尔遗传定律的物质基础”。1904年鲍维尔研究了36个染色体的海胆得出结论：凡是染色体有缺失的胚胎，发育便不正常。因而断言：每个染色体具有“不同性质”，只有当所有这些性质恰当组合时才能正常发育。从而解决了染色体的个体性。同年，萨顿证明了染色体总是成对存在的，而每个性细胞只具有每一对染色体中的一个，这就指明了染色体与孟德尔遗传因子的平行性。但因为遗传性状显然远大于染色体数，因此猜想：每条染色体上可能含有多个“遗传因子”。这一假设又被称为萨顿-博维里假设：孟德尔的“遗传因子”可能是染色体，或者是染色体的片断。每个染色体有其特殊的基因组。但它们是如何排列的？这个问题有待美国生物学家摩尔根解决。3.2果蝇实验1910年在遗传学史上几乎和1900年同样重要，在这一年摩尔根发表了他研究果蝇的第一篇论文。在攻读博士研究生期间和获得博士学位后的10多年里，摩尔根主要从事实验胚胎学