胎盘结构或功能异常与先天性心脏病关联性的研究进展2025

胎盘结构或功能异常与先天性心脏病关联性的研究进展2025先天性心脏病（congenitalheartdisease，

CHD）是人类常见的严重先天性畸形之一。我国围产儿CHD的发病率为2.9‰，位于常见围产儿出生缺陷的首位［1］。尽管随着产前筛查和诊疗技术的进步，CHD的预后得到改善，但CHD仍是导致婴儿死亡的重要原因［2］。CHD的发病因素复杂多样，包括遗传因素、环境因素、感染因素等，但其发病机制至今未明。近年来，许多证据表明胎盘结构或功能异常与CHD之间存在密切关联。从生理角度看，胎盘与心脏的发育几乎同步进行，且具有共同的遗传调控机制［3］；在功能上，胎盘的血流会经过心脏供应给胎儿的各个组织器官，而胎儿的血液会通过心脏回流至胎盘，因此胎盘充足的血流量能保证胎儿早期心脏的正常发育。若胎盘的结构或功能出现异常就可能引起CHD的发生；反之CHD的发生有可能也会影响胎盘的结构或功能［4］。然而胎盘的异常变化与CHD两者之间的因果关系尚难以区别。故本文综述CHD胎盘结构与功能的异常改变及相关基因调控分子，为理解CHD发生的原因及潜在机制提供理论依据。一、胎盘与心脏的平行发育与调控胎盘与心脏作为胚胎发育早期形成的两个关键器官，在时间轴、分子调控及功能上展现出平行发育特征，两者之间的调控关系被称为胎盘-心脏轴［4］。两者之间的关联不仅体现在胎盘与心脏共同的胚胎起源上，也反映在调控胎盘与心脏发育的分子机制上，体现了胎盘与心脏的协同生长与相互调节作用。人胚胎约在受精第3周，中胚层分化为心源性中胚层形成原始心管，在受精第4周开始建立循环系统。滋养细胞绒毛于受精第2周开始形成，第3周完成母胎界面血管网络构建，与心脏发育同步启动［5］。胎盘与心脏均在受精第3~4周进入快速发育期，确保胚胎营养供应与循环功能协同建立，这体现了胚胎与心脏在发育时序上的关联性。进一步的研究发现，心脏祖细胞与胎盘滋养层祖细胞均起源于原肠胚期的中胚层，受Wnt/β-Catenin和NOTCH等信号调控［6-7］。此外，心脏与胎盘还存在旁分泌交互作用。胎盘分泌的激素通过循环系统作用于心脏，促进心肌细胞增殖及房室瓣成熟［8］。而心脏产生的心房钠尿肽可调节胎盘血管通透性，维持母胎界面血流稳定［9］。胎盘与心脏的同步发育还受到多种分子信号通路共同调节。例如，成纤维细胞生长因子受体、骨形态发生蛋白、NOTCH、Hedgehog、Slit/Robo等蛋白分子结合其相应受体调控胎盘和胎儿心脏发育［10］。NOTCH、VEGF、Connexin43、VCAM1、FOXO1、PPAR等基因既可导致胎盘发育异常，也会干扰心肌发育或心脏结构发育［11］。此外，部分基因是通过引起胎盘发育与功能异常间接导致心脏发育畸形，如Ppar-γ、p38α、Senp2等，即这些基因在胎儿心脏特异性敲除时，心脏无特殊异常变化，但这些基因若在胎盘滋养细胞中特异性表达缺失，胎儿心脏结构和功能会出现异常改变［11］。以上研究证明胎盘-心脏轴之间在发育路径与分子调控方面具有平行关联，同时胎盘部分基因能够独立调节心脏的发育。同样地，当胎盘结构或功能发生异常时，胎儿心脏容易发生功能或结构的改变，甚至CHD。二、胎盘病理与CHD胎盘病理与CHD的发生存在密切联系，但尚无法确定因果关系。关于CHD胎儿的胎盘病理变化，目前已有较多研究。2015年，有研究首次报道了左心室发育不良综合征（hypoplasticleftheartsyndrome，HLHS）新生儿的胎盘病理情况，该研究分析了16例HLHS患儿和18例胎龄匹配的健康对照组，结果显示HLHS患儿的平均出生体重为2993g，其中31%为小于胎龄儿，这提示CHD胎儿更容易出现生长受限，可能与胎盘发生病理损伤有关；与健康对照组相比，HLHS病例的胎盘重量减轻，且纤维素沉积增多；胎盘的终末绒毛减少、合体滋养层细胞核聚集增多及血管分布减少（反映滋养层细胞损伤或应激），提示HLHS患儿存在明显的胎盘结构和功能异常，可能与胎儿生长受限相关［12］。2016年，有研究分析了924 422例活产婴儿（CHD患儿7569例），也发现CHD与胎盘重量减少相关，且与不同CHD类型有关，如法洛四联症的新生儿胎盘重量减少29%，右心室双出口的胎盘重量减少30%，大型室间隔缺损的胎盘重量减少26%，可见特定CHD亚型可能与胎盘发育不良有关［13］。此外，一项回顾性研究通过分析CHD组与健康对照组胎儿的胎盘病理结果，发现CHD组胎儿的胎盘病变程度重于对照组，以重度绒毛膜炎、灶状钙化和血栓形成为主［14］。而针对复杂性CHD的胎盘病理改变，国外一项研究揭示了复杂性CHD（如单心室主动脉梗阻、单心室肺动脉梗阻、双心室异常及大动脉转位）存在明显的胎盘形态异常，表现为重量减少、绒毛膜发育异常、血栓形成和梗死病灶等［15］。CHD的胎盘病理可表现出多种不同类型。2022年的一项研究发现，合并胎儿CHD的孕妇其胎盘出现病理变化的比例高于健康对照组（78%与28%），且更容易出现小于胎龄儿［16］。该研究揭示了CHD胎盘的常见病理变化包括母体血管灌注不良（23%与0%）、病因不明绒毛膜炎（22%与0%）、胎儿血管灌注不良（20%与0%）等［16］。随后，一项研究对胎儿中重度CHD且孕周≥37周的病例进行胎盘病理分析，对照组为孕周≥37周且胎儿无CHD或其他重大妊娠并发症者，结果显示与对照组（105例）相比，CHD组（194例）胎盘异常发生率更高，包括绒毛成熟延迟（19%与6%），母体血管灌注不良（34%与19%），但胎儿血管灌注不良差异无统计学意义（10%与6%）［17］。该研究还对CHD的亚型进行相关分析，发现双心室解剖结构异常的婴儿发生绒毛成熟延迟的风险是对照组的5.5倍（95%CI：2.2~15.7）；且再次证实，胎儿CHD妊娠中绒毛成熟延迟和母体血管灌注不良的发生率高于对照组［17］。2024年一项研究对更严重的CHD病例（需要心脏手术或心导管介入治疗）进行了胎盘病理分析，结果显示90%的CHD胎盘（96例）伴有组织病理改变，包括母体血管灌注不足（46%）、胎儿有核红细胞增多（37%）、慢性炎症（35%）及胎盘绒毛成熟延迟（30%）等［18］。母体血管灌注不足的最常见原因被认为是由于胎盘胎儿灌注的脐带阻塞，此外血流异常、心功能不全和慢性缺氧引起的“高黏滞血症”也可能导致胎盘-胎儿单元血液灌注不足［19］。国内一项研究回顾性分析了89例CHD胎儿及111例正常胎儿的胎盘病理结果，发现CHD胎儿胎盘存在灌注不良、高级别胎盘炎症及功能不全等病理学改变，具体表现为胎盘炎症、脐血管炎、合体细胞结节增多、边缘型脐带胎盘插入及单脐动脉发生率增高，而钙化灶发生率及成熟胎盘比例较低［20］。此外，另有研究揭示约84.6%（44/52）的CHD胎盘形态学异常，其中干绒毛包涵体占38.5%（20/52），绒毛膜羊膜炎占32.7%（17/52），均高于健康对照组，亚组分析发现干绒毛间叶发育不良发生频率在复杂CHD胎盘中更高［21］。以上研究揭示了CHD胎儿的胎盘常伴有异常的病理改变，其中常见的病理特征是母体血管灌注不足、胎盘炎症和绒毛成熟延迟等，均可导致胎盘功能不足，因此妊娠合并CHD的病例常出现小于胎龄儿或低出生体重儿，但考虑到胎盘血管灌注与胎儿心脏循环功能可以相互影响，因此难以区分胎盘病理发生机制的缘由是胎盘本身发育异常还是心脏出现异常发育后干扰了胎盘发育并影响其功能。此外，不同亚型的CHD，尤其是复杂严重性的CHD更容易出现胎盘异常病理变化，通过胎盘的影像学检查进一步评估CHD胎儿的发育状况具有重要意义。三、胎盘影像学相关指标与CHDCHD胎盘常伴有母体血管灌注不足、胎盘炎症、绒毛成熟延迟等病理变化，且妊娠合并CHD时常伴随小于胎龄儿，这提示CHD胎儿的胎盘功能可能受损。检测胎盘功能对于评估胎儿生长发育及功能状态（如是否缺氧）至关重要。而鉴于CHD胎儿更容易出现生长受限或缺氧等情况，因此了解CHD胎儿宫内发育时期的胎盘功能意义重大。1.胎盘超声指标与CHD：目前，产前超声检查是诊断CHD的首选方法，传统的二维超声已被广泛应用于评估胎盘发育及功能，包括胎盘的结构、形态、厚度、位置、成熟度等，同时也可以检测脐血流反映胎盘的功能变化。评估胎盘状况的常用临床方法是脐动脉多普勒超声检查，可单独使用或结合胎儿循环指标，如脑-胎盘比值进行综合评估［22-23］。在某些病理类型的胎盘中，胎盘血流可能因阻力增加而导致脐动脉多普勒参数（如搏动指数和阻力指数）升高。脑-胎盘比值的变化反映了胎儿-胎盘循环的血流再分布，既可提示胎盘功能不全的早期代偿，也可能与大脑中动脉多普勒参数降低相关［23-24］。此外，异常的脑-胎盘比值与围产期不良结局及神经系统预后相关［22］。研究发现，仅有44%（16/36）的CHD胎儿的脑-胎盘比值正常，且大脑中动脉多普勒异常率较高，且脑-胎盘比值降低的CHD胎儿头围较小［25］。此外，国外的一项研究认为CHD胎儿在中孕期胎盘的血流降低［26］。然而，同领域的另一项研究通过监测妊娠后半期CHD胎儿生物测量和脑-胎盘多普勒血流，发现CHD组的胎盘多普勒血流模式正常，认为胎盘功能（通过脐动脉多普勒和脑-胎盘比值评估）与胎儿头部生长之间无显著关联，但不同CHD亚组的大脑中动脉多普勒值存在差异［27］。上述两项研究中CHD胎儿的胎盘血流情况显示出不同的结果，可能与各研究样本量差异、CHD亚型分类标准不同有关。类似地，通过病理学检查发现CHD胎盘异常的研究发现，胎儿心脏多普勒参数与产后胎盘病理异常也无关联［15］。但随着超声诊断技术的提升，可以尝试捕获胎盘结构更显微的超声指标差异，由此可能揭示胎盘血流与胎儿异常心脏发育的相关性。近期的一项研究利用超声的MV-Flow™技术（该技术用于评估血流速度较慢的微血管）比较CHD与正常发育胎儿之间的胎盘结构差异，纳入了366例单胎妊娠孕妇（139例CHD，227例正常对照），利用MV-Flow™技术测量胎盘上、中、下3段的血管指数（VIMV%，即血流灌注区域占比），以及评估脐动脉、胎儿大脑中动脉、静脉导管及脑-胎盘比值，结果显示CHD组的孕晚期胎盘上段和中段的血管指数降低；CHD组的胎盘微血管减少在孕晚期更明显，提示胎盘血管退化可能加速；CHD组胎盘脐动脉搏动指数（增高）、静脉导管搏动指数（增高）、胎儿大脑中动脉搏动指数（增高）及脑-胎盘比值（降低）出现变化，且孕晚期差异更明显［28］。该研究证实了MV-Flow™可灵敏检测胎盘微血管低速血流，可作为CHD胎儿超声心动图监测的补充工具，有助于早期发现胎盘功能不全。总体而言，关于CHD胎儿多普勒超声的研究较少，目前尚未明确胎儿心脏多普勒指标与胎盘健康之间的直接联系。目前研究确定了CHD胎儿的脑-胎盘比值的异常率升高，这种变化主要由大脑中动脉多普勒参数差异驱动［25］，CHD与正常胎儿的脐动脉多普勒参数是否有差异尚存在争议。需要注意的是，脐动脉多普勒评估仅是胎盘功能是否正常的间接指标，这些指标预测不良妊娠结局的可靠性还有待确定［23］。2.胎盘MRI指标与CHD：MRI相较于超声在检测胎盘结构和功能上有一定优势，尽管价格昂贵导致其应用受限，但对于分析CHD胎盘宫内发育这一阶段所出现的变化，有着重要的临床价值。目前应用于胎盘功能检测的MRI成像技术主要包括体素内不相干运动成像、血氧依赖水平功能MRI、T2Mapping成像等。体素内不相干运动成像模型是双指数模型，其参数值可以无创反映组织的灌注和扩散信息，是评估人体胎盘组织扩散和微血管灌注的有效方法［29］。2015年，一项回顾性研究利用胎儿MRI比较妊娠合并CHD病例与正常妊娠病例的胎盘体积，发现2组胎盘体积差异无统计学意义，但CHD胎儿胎盘体积随胎儿体重增加波动幅度更显著；且CHD组的脑体积较小，该研究虽没有发现妊娠合并CHD的胎盘体积在MRI检查中显示差异，但发现CHD胎儿的脑容量减少［30］。随后，有研究利用改进的MRI技术（速度选择动脉自旋标记技术结合全胎盘覆盖的三维图像采集进行胎盘灌注成像）检测了48例孕妇（17例胎儿CHD孕妇和31例健康对照孕妇），发现在CHD妊娠中，随着孕周增加，胎盘整体灌注降低，而胎盘灌注区域异质性增加，但在健康妊娠中未发现此类相关性［31］。该研究首次报道了子宫内无创性全胎盘灌注成像技术，结果表明速度选择动脉自旋标记技术或可作为CHD胎儿胎盘功能障碍的潜在评估方法。随着影像数据处理技术的进步，MRI的图像处理分析结果也更加精准。2021年，有研究采用1.5TMRI对69例CHD胎儿孕妇及37例对照组孕妇进行全胎盘T2成像［32］，通过高斯过程回归分析CHD组与对照组的胎盘表型差异；T2图谱显示，相同孕周下CHD胎盘的T2值与对照组差异有统计学意义，右侧梗阻性病变CHD病例的胎盘整体平均T2值较预测正常值偏低；该组胎盘小叶的空隙指数最高，提示小叶尺寸异常［32］。该研究表明CHD胎儿的胎盘结构与功能可能偏离正常发育轨迹。基于该研究数据模型分析结果表明：T2的胎盘功能异常特征模式可为CHD胎儿的产前评估提供关键补充信息。2022年，国内学者应用体素内不相干运动成像技术探究中晚孕期妊娠合并复杂性CHD胎儿的胎盘微循环灌注的改变，纳入了29例胎儿CHD孕妇与47例胎儿健康孕妇，发现CHD胎儿胎盘灌注分数明显降低［29］。2024年，有研究采用先进的扩散-弛豫联合MRI及数据驱动分析技术，验证CHD胎盘微结构与灌注的改变，结果进一步佐证了CHD胎儿胎盘发育异常，提示其可能与胎盘灌注改变、胎儿-胎盘血流变化、绒毛结构异常及成熟障碍相关［33］。而该方向最新的一项研究利用1.5TMRI单次激发多回波梯度回波平面回波成像这一新技术评估CHD与胎盘及胎儿脑发育受损的相关性，并采用自动化nnUnet模型进行器官分割，计算胎儿脑与胎盘平均T2值，且量化胎盘质地、体积及形态学参数，结果显示CHD组的胎盘和胎儿大脑T2值均降低，胎盘质地及形态学参数亦异常，提示胎盘与胎儿脑T2在健康及CHD胎儿中均存在关联［34］。CHD胎儿器官氧合水平降低，胎盘形态学特征改变与氧合水平相关，提示胎盘发育及功能异常可能参与疾病进程［34］。以上研究表明，随着MRI技术的进步，可以更早地检测和管理胎儿疾病［35］。这些进展对于预测CHD的心脏功能发育和预后有良好的临床意义，因此未来将胎盘MRI用于CHD（尤其是复杂性）或围产期相关疾病的诊断和评估预后，以实现最佳围产期管理，具有重要的临床价值。四、胎盘基因与CHD目前已知胎盘与心脏存在平行发育的调控路径，并且有共同的基因同时调节两者的发育［11］。然而小鼠研究发现，还存在一些基因通过引起胎盘发育异常而间接导致心脏发育畸形，如Ppar-γ、p38α、Senp2等基因［11］，说明胎盘可通过遗传因素影响心脏发育。1999年有研究首次报道了胎盘的遗传因素可以影响心脏发育的研究结果，该团队发现Ppar-γ缺失会干扰滋养层细胞的终末分化和胎盘血管化，导致胚胎在受精后第10天出现严重心肌变薄而死亡，而通过与四倍体胚胎嵌合实验技术，用野生型胎盘（即胎盘可正常表达Ppar-γ）补充Ppar-γ缺失的胚胎（即胚胎本身包括心脏不表达Ppar-γ）可纠正心脏缺陷［36］。类似地，若特异性敲除小鼠p38α基因会导致胚胎在妊娠中期死亡，这一表型与心肌组织大面积减少及头部血管畸形相关；然而，这种缺陷似乎是胎盘氧和营养物质转运不足的继发性结果；当通过基因干预修复胎盘缺陷后，p38α敲除的胚胎可发育至足月且外观正常［37］，这表明p38α是胎盘发育所必需的，但对哺乳动物胚胎其他器官的发育并非不可或缺。2016年，有研究报道了Senp2基因也可以通过胎盘而干扰心脏的发育［38］。该研究先通过全身性敲除Senp2导致胎盘严重缺陷（包括滋养层干细胞微环境破坏、血管化异常），胚胎心脏出现心肌变薄和房室垫缺失，最终胚胎死亡；而特异性敲除胚胎Senp2（如心肌细胞、内皮细胞）并不引起心脏缺陷，证实Senp2在胚胎组织中的非必需性；但胎盘特异性表达Senp2可完全逆转胚胎心脏和脑部发育异常，表明胎盘功能是胚胎器官正常发育的前提［38］。此外，还有一些研究揭示了在胎盘中高表达的一些基因可以通过干扰胚胎内皮细胞的发育及功能而影响心脏的发育，如Hoxa13、Ovol2和Erk2等［8］。近些年，越来越多的胎盘高表达基因被证明参与胚胎心脏发育。2021年，有研究在小鼠中发现Gpr126整体失活对胚胎是致命的，突变体心室壁薄，但心脏模式或成熟未受影响；且心内膜特异性Gpr126缺失不会影响心脏发育或功能，通过转基因技术促使心内膜Gpr126表达无法挽救Gpr126缺失小鼠的致死性；进一步研究显示具有纯合突变胎盘的Gpr126缺失胚胎死亡，但胎盘Gpr126补充表达后可缓解这一表型［39］。2024年，我国研