《医学免疫学》 课件：第五章 主要组织相容性复合体及其编码的分子

第五章

主要组织相容性复合体及

其编码的分子第一节第二节第三节

目录HLA复合体的组成及遗传特性HLA分子的结构、分布与功能HLA在医学上的意义学

习

目

标

建立严谨求实的科学态度，培育团队协作精神，培养器官移植伦理意识，激发创新思维。素质目标掌握MHC的基本概念及HLA复合体的基因定位与结构组成；理解HLA分子的三维结构特征、组织分布规律及抗原提呈的核心功能；熟悉MHC多态性、单元型遗传特点；了解HLA与临床疾病和治疗的关联性。知识目标能运用HLA分型原理分析器官移植排斥反应的免疫学机制；形成使用专业术语（如MHC限制性、锚定残基等）进行医患沟通的能力。能力目标

第一节HLA复合体的组成及遗传特征位于人第6号染色体短臂，224个基因座，分I、II、III类基因区I类基因：编码HLA-A、B、C分子重链，提呈内源性抗原肽II类基因：编码HLA-DP、DQ、DR分子，提呈外源性抗原肽免疫功能相关基因：参与抗原加工、固有免疫和获得性免疫等一、HLA复合体的组成及遗传特征（一）​​HLA复合体的组成HLA复合体的基因定位位于人第6号染色体短臂的HLA基因座分布示意图重要的免疫功能相关基因有：①血清补体成份编码基因

HLA复合体中部的Ⅲ类基因区C4B、C4A、Bf和C2等补体组分②炎症相关基因

在HLAⅢ类基因区靠Ⅰ类基因一侧肿瘤坏死因子家族（TNF、LTA和LTB）、MIC基因家族、热休克蛋白（HSP70）基因产物主要参与炎症和应激反应③抗原加工提呈相关基因

HLA复合体的Ⅱ类基因区蛋白酶体亚单位(PSMB)基因、抗原加工相关转运物（TAP）基因、TAP相关蛋白基因、HLA-DM基因、HLA-DO基因④非经典Ⅰ类基因

主要有：HLA-E、HLA-G1.单倍型遗传

定义：同一条染色体上紧密连锁的HLA基因座等位基因的组合，称为HLA单倍型。​​遗传特点​​：HLA基因紧密连锁，同源染色体间交换极少，通常作为完整遗传单位由亲代传给子代（单倍型遗传）。​​传递规律​​：①子女HLA单倍型：1个来自父亲，1个来自母亲。②兄弟姐妹单倍型概率：25%完全相同；50%有一个单倍型相同；25%完全不同。③亲代-子代关系：必有且仅有1个单倍型相同。​​应用意义​​：①器官移植供者选择的关键依据（寻找HLA单倍型匹配供者）。②推动HLA精准分型技术发展，以及无亲缘关系骨髓库、脐血库的建立，提高供受者匹配准确性和有效性。（二）​​HLA复合体的遗传特征2.高度多态性​定义​​：群体概念，指群体中不同个体在HLA等位基因拥有状态上存在显著差异。​​特点​​：HLA是人体已知最复杂的基因复合体，含多个基因座，每基因座存在大量复等位基因（每对等位基因均可编码功能分子）。​​数据更新（截至2025年6月）​​：经典HLA-I类和II类基因座共发现42854个等位基因；其中HLA-B基因座最多（10446个），其次为HLA-A（8640个）。​​意义​​：随机婚配人群中，HLA型别完全相同的概率极低。核心现象​​：HLA复合体中，连锁的等位基因并非完全随机组成单倍型，某些基因常以较高或较低频率连锁出现，导致实际单倍型频率偏离“各基因频率乘积”的理论值。​​特点​​：①不同种族人群的连锁不平衡格局存在差异。②推测与自然选择相关（适应性进化可能保留特定基因组合）。3.连锁不平衡例如：各种等位基因在人群中以一定的频率出现。例如DRB1*0901和QB1*0701在北方汉族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按随机分配规律，两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率是两者频率的乘积(0.156×0.219=0.034)，然而实际上两者同时出现的频率是理论值的3.3倍。此现象称为连锁不平衡。

HLA-I类分子：由重链和轻链组成，有肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞质区HLA-II类分子：由α、β链组成，有肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞质区二、HLA分子的结构、分布与功能（一）​​HLA分子的结构分子结构：

①抗原结合槽(α1/α2)：结合抗原肽

②IgSF结构域(α3)：与CD8结合

③跨膜区：固定HLA-I类抗原于膜上

④胞浆区：信号转导

⑤β2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性HLAⅠ类分子分子结构：

①抗原结合槽(α1/β1)：结合抗原肽

②IgSF结构域(α2/β2)：与CD4结合

③跨膜区：固定HLAⅡ类抗原于膜上

④胞浆区：信号转导HLAⅡ类分子HLAⅠ类和Ⅱ类分子主要分布于细胞表面，也可出现于血清、尿液、唾液、精液与乳汁等体液中，称为分泌型或可溶型HLAⅠ类或Ⅱ类分子。某些组织细胞在病理情况下也可异常表达HLAⅡ类分子。分布不广泛，主要存在于树突状细胞、单核-巨噬细胞、B细胞等专职抗原提呈细胞。胸腺和某些活化的T细胞表面。在血管内皮细胞和精子细胞表面也有少量的表达。1.广泛表达于人体各种组织有核细胞及血小板表面2.而在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面尚未检出。（二）​​​​HLA分子的分布经典的HLAⅠ类分子经典的HLAⅡ类分子(三)HLA分子的功能（一）抗原提呈作用

与同一型别MHC分子相结合的不同抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。内源性抗原外源性抗原APCMHC分子-抗原肽复合体T细胞免疫应答MHC-I类分子提呈内源性抗原肽给CD8+T细胞，MHC-II类分子提呈外源性抗原肽给CD4+T细胞。抗原结合槽的小袋与相应的锚定残基侧链互补结合，将抗原肽锚定在Ⅰ/Ⅱ类分子的肽结合槽内，部分非锚定残基可向上拱起，其侧链供T细胞识别。MHC分子与抗原肽相互作用的特点与意义

MHC分子接纳与递呈抗原肽有一定的选择性抗原结合槽中的小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基），这种选择性可导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异。MHC分子接纳和递呈抗原肽具有相当的灵活性一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性

二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被T细胞识别。（二）T细胞识别抗原的MHC限制性MHC限制性

T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，不能识别非己MHC分子提呈的抗原肽这种免疫细胞间相互作用的限制性。CD4+Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽。CD8+CTL识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽。（三）决定疾病易感性的差异和参与构成种群免疫反应的异质性疾病易感性

某些特定的MHC等位基因(或与之紧密链锁的疾病易感基因)的高频出现与某些疾病发病密切相关。种群免疫反应的异质性

组成不同种群的个体MHC多态性不同，不同多态性的MHC分子提呈的抗原肽往往不同，赋予种群不同个体抗病能力出现差异，也在群体水平有助于增强物种的适应能力。（四）参与T细胞的分化（五）引起移植排斥反应MHC分子参与早期T细胞在胸腺的选择和分化，使其分化发育成为具有MHC限制性、对自身抗原形成中枢免疫耐受的成熟T细胞。作为主要移植抗原，在同种异体移植中可引起移植排斥反应。配型原则​​：供者与受者HLA相合度越高，移植存活率越高。​​存活率排序​​：同胞兄弟姐妹（同卵双胞胎＞异卵双胞胎）＞亲属＞无亲缘关系者。​​关键基因座​​：肾移植中HLA-DR＞HLA-B＞HLA-A；骨髓移植需HLA单倍型完全匹配。​​分型技术​​：高分辨率HLA分型（如NGS）提高配型精准度。​​临床实践​​：全球骨髓库及脐血库建立，推动无亲缘供体匹配。三、HLA在医学上的意义（一）​​与器官移植的关系近年发现，HLAⅡ类分子的配合比Ⅰ类分子更为重要。测定血清中可溶性HLA分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。1.HLA-I类抗原异常​​

肿瘤逃逸​​：肿瘤细胞HLA-I表达降低或缺失，CD8⁺T细胞无法识别，导致免疫逃逸。（二）​​HLA表达异常与疾病的关系2.HLA-II类抗原异常自身免疫病​​：非免疫细胞（如胰岛β细胞、胃壁细胞）异常表达HLA-II，激活自身反应性T细胞。​​例​​：1型糖尿病（HLA-DR3/DR4）、类风湿性关节炎（HLA-DR4）。​​恶性循环​​：T细胞分泌细胞因子（如IFN-γ）进一步诱导HLA-II表达，加重损伤。​​阳性关联​​：特定HLA等位基因显著增加疾病风险（如HLA-B27与强直性脊柱炎，RR=55~376）。​​阴性关联​​：某些HLA基因型对疾病有保护作用（如HLA-DQB1*06:02降低1型糖尿病风险）。（三）HLA与疾病的相关性疾病HLA抗原相对危险性RR强直性脊柱炎B-27>150青少年类风湿关节炎B-2724Reiter病B-2730~50急性前葡萄膜炎B-27>20亚急性甲状腺炎B3514寻常性银屑病Cw57发作性睡病DQ6>38多发性硬化DR212肾小球肾炎咯血综合征DR2，DQ615.9乳糜泻DR310.8风湿性关节炎DR49胰岛素依赖性糖尿病DR3/DR425机制​​：​​HLA抗体​​：多次输血后受者体内产生抗HLA抗体（针对白细胞/血小板）。​​不良反应​​：​​发热性非溶血反应（FNHTR）​​：IL-1等细胞因子释放。​​输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD）​​：供体淋巴细胞攻击受者组织（亲属间单倍型相合风险高）。​​预防​​：交叉配型、去白细胞输血、HLA抗体筛查。（四）​​HLA与输血反应的关系个体识别​​：HLA多态性（>10,000种等位基因）使个体间完全匹配概率趋近于零。​​亲子鉴定​​：通过HLA单倍型分析，排除或支持亲缘关系。​​应用场景​​：刑事案件个体识别、灾难遇难者身份鉴定。（五）​HLA与法医学的关系小结1.定义与定位：HLA（人类白细胞抗原）是人的主要组织相容性复合体（MHC），编码主要组织相容性抗原，定位于第6号染色体短臂，分为I、II、III类基因区。2.I类分子功能：编码HLA-I类分子，广泛分布于几乎所有有核细胞表面，负责提呈内源性抗原肽激活CD8