多发性合并视神经炎疾病修正治疗（DMT）方案

多发性合并视神经炎疾病修正治疗（DMT）方案演讲人CONTENTS多发性合并视神经炎疾病修正治疗（DMT）方案MS合并ON的疾病特征：病理生理与临床关联MS合并ON的DMT方案选择：个体化治疗策略DMT的疗效监测与安全性管理未来展望：精准化与综合化治疗的探索总结：DMT在MS合并ON治疗中的核心地位与未来方向目录01多发性合并视神经炎疾病修正治疗（DMT）方案多发性合并视神经炎疾病修正治疗（DMT）方案1.引言：多发性硬化合并视神经炎的临床挑战与DMT的核心地位在神经免疫性疾病的临床实践中，多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）合并视神经炎（OpticNeuritis,ON）的诊疗始终是神经科医生面临的重点与难点。MS是一种以中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘、轴突损伤和神经退行性变为特征的自身免疫性疾病，而ON作为MS最常见的首发症状之一（约20%的MS患者以ON为首发表现，约50%的MS患者在病程中会发生ON），不仅会导致患者急性期视力急剧下降（甚至失明）、视野缺损、眼球转动疼痛等视觉功能障碍，更因其与MS疾病活动度的紧密关联，成为评估MS疾病严重程度和预后的重要指标。多发性合并视神经炎疾病修正治疗（DMT）方案我曾接诊过一位28岁的女性患者，因“右眼视力骤降3天伴眼球转动痛”就诊，当时视力仅指数/30，瞳孔直接对光反射迟钝，眼底无明显异常。MRI提示右侧视神经强化、脑部多发类圆形T2高信号病灶，脑脊液检查见寡克隆带（OB）阳性，最终确诊为“MS合并ON”。经过高剂量甲泼尼龙冲击治疗及后续疾病修正治疗（Disease-ModifyingTherapy,DMT），其视力恢复至0.8，随访2年未再复发。这一病例让我深刻体会到：对于MS合并ON患者，急性期控制炎症只是第一步，长期、规范的DMT才是延缓疾病进展、保护神经功能、改善生活质量的核心。DMT的出现彻底改变了MS的治疗格局，其通过调节免疫系统功能、抑制异常炎症反应、减少新发病灶及轴突损伤，从根本上延缓疾病进展。然而，MS合并ON患者的DMT选择并非“一刀切”——需综合考虑疾病类型（复发缓解型MS,多发性合并视神经炎疾病修正治疗（DMT）方案RRMS；继发进展型MS,SPMS等）、疾病活动度、患者年龄、生育需求、合并症及药物安全性等多重因素。本文将从MS合并ON的疾病特征出发，系统梳理DMT的作用机制、现有方案、个体化策略及管理要点，以期为临床实践提供全面、严谨的参考。02MS合并ON的疾病特征：病理生理与临床关联1流行病学与临床分型MS的全球患病率约为30-100/10万，好发于20-40岁青壮年，女性患病率约为男性的2-3倍。ON作为MS的“窗口病变”，其发生率与MS的病程阶段密切相关：在临床孤立综合征（ClinicallyIsolatedSyndrome,CIS）阶段，若患者表现为ON，约60%在5年内发展为符合MS诊断标准的临床definiteMS；而在已确诊的MS患者中，ON的累计发生率可达50%-70%。从临床分型看，MS合并ON多见于RRMS（约占80%-90%），此时ON常作为复发事件出现，表现为急性或亚急性单眼视力下降（约70%为单眼，少数为双眼交替或同时受累）、眼球转动时疼痛（约90%由视神经鞘炎症牵拉引起）、色觉异常（红色觉缺失常见）及相对性瞳孔传入障碍（RelativeAfferentPupillaryDefect,RAPD）。1流行病学与临床分型若患者进入SPMS阶段，ON的发生率降低，但可能导致视力进行性恶化，这与慢性轴突丢失和神经退行性变相关。值得注意的是，约10%-15%的ON患者为“视神经型MS”（OpticospinalMS,OSMS），在亚洲人群中多见，表现为视神经和脊髓受累为主，易合并脑部病灶，对DMT的反应可能与其他类型MS存在差异。2病理生理机制：从免疫紊乱到神经损伤MS合并ON的核心病理生理机制是自身免疫介导的CNS炎症反应，具体可分为三个环节：2.2.1免疫应答异常：T/B细胞介导的级联反应MS的发病机制尚未完全阐明，但目前主流观点认为“分子模拟”和“自身免疫耐受破坏”是启动环节。遗传易感个体（如携带HLA-DRB115:01等易感基因）在环境因素（如EB病毒感染、维生素D缺乏、吸烟等）触发下，抗原呈递细胞（如树突状细胞）激活CD4+T细胞（尤其是Th1和Th17亚群），后者穿过血脑屏障（BBB），激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎因子（如IL-17、TNF-α、IFN-γ），进一步激活B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体（如抗髓鞘碱性蛋白抗体、抗水通道蛋白-4抗体等）。2病理生理机制：从免疫紊乱到神经损伤在ON患者中，视神经作为CNS的一部分，同样经历上述免疫过程：炎症细胞浸润视神经鞘和视神经实质，导致血管周围套形成、脱髓鞘及轴突水肿。若炎症持续进展，轴突可发生Wallerian变性，导致不可逆的视力损伤。2病理生理机制：从免疫紊乱到神经损伤2.2血脑屏障破坏：炎症细胞浸润的“门户”BBB是维持CNS内环境稳定的生理屏障，其完整性破坏是MS发病的关键步骤。炎症因子（如TNF-α、基质金属蛋白酶MMP-9）可增加BBB通透性，使外周免疫细胞（如T细胞、单核细胞）及免疫球蛋白进入CNS，加剧局部炎症反应。在ON患者中，视神经的BBB破坏可通过MRI增强扫描（视神经强化）直接观察到，其强化程度与视力损伤程度及炎症活动度呈正相关。2病理生理机制：从免疫紊乱到神经损伤2.3神经退行性变：视力损伤的“最终归途”尽管脱髓鞘是MS的典型病理特征，但轴突和神经元丢失才是导致患者残疾的主要原因。研究表明，MS患者在临床发病前即可出现轴突丢失，且随着病程延长，轴突丢失速度加快。在ON患者中，光学相干断层扫描（OCT）可检测到视网膜神经纤维层（RNFL）厚度变薄——RNFL是CNS轴突的延伸，其厚度变化是评估MS相关神经损伤的敏感生物标志物。RNFL变薄程度与视力预后、残疾进展（EDSS评分升高）密切相关，提示神经保护是DMT的重要目标之一。3.DMT的作用机制：从“免疫抑制”到“神经修复”的靶向干预DMT的核心目标是“控制疾病活动、延缓残疾进展、保护神经功能”，其作用机制已从早期的“非特异性免疫抑制”发展为当前的“精准靶向免疫调节”，并逐步探索“神经修复”策略。根据作用机制，DMT可分为以下几类：1免疫调节剂：非特异性调节免疫应答3.1.1干扰素β（Interferonβ,IFN-β）IFN-β是首个被批准用于MS治疗的DMT，包括IFN-β1a（皮下注射或肌肉注射）、IFN-β1b（皮下注射）。其作用机制包括：-抑制T细胞活化：通过上调抗原呈递细胞MHCII类分子表达，减少Th1细胞分化，促进Th2/调节性T细胞（Treg）扩增；-抑制BBB破坏：降低MMP-9表达，减少炎症细胞浸润；-抗病毒作用：增强NK细胞活性，清除潜在病毒诱因（如EB病毒）。在MS合并ON患者中，IFN-β可降低年复发率（ARR）约30%，减少新发T2病灶约50%，但对视力改善的直接作用有限，更多是通过延缓整体疾病进展来间接保护视力。1免疫调节剂：非特异性调节免疫应答3.1.2醋酸格拉替雷（GlatiramerAcetate,GA）GA是一种合成的人工多肽，由L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-谷氨酸和L-酪氨酸按特定比例组成，其结构类似髓鞘碱性蛋白（MBP）。其作用机制包括：-免疫偏移：通过竞争性结合MHCII类分子，抑制MBP特异性T细胞活化，诱导Th2/Treg细胞分化；-神经保护：直接作用于小胶质细胞，抑制促炎因子释放，促进神经营养因子（如BDNF）分泌。GA的安全性较好，无IFN-β的流感样症状或肝功能损伤，但注射部位反应（如红斑、硬结）较常见。对于年轻、轻度活动性MS合并ON患者，GA可作为一线选择。2免疫抑制剂：强效抑制异常免疫细胞3.2.1富马酸二甲酯（DimethylFumarate,DMF）DMF是口服小分子药物，其活性代谢物单甲基富马酸（MMF）通过以下机制发挥作用：-激活Nrf2通路：上调抗氧化基因（如HO-1、NQO1）表达，减少氧化应激损伤；-抑制T细胞活化：阻断NF-κB信号通路，减少Th1/Th17细胞分化；-诱导淋巴细胞凋亡：选择性减少外周血中记忆T细胞和B细胞数量。临床试验（DEFINE、CONFIRM研究）显示，DMF可降低RRMS患者ARR约50%，减少新发Gd增强病灶约70%，且对MS合并ON患者的视力恢复有积极作用（OCT显示RNFL变薄速度减缓）。常见不良反应为潮红、胃肠道反应，严重但罕见的机会性感染（如progressivemultifocalleukoencephalopathy,PML）。2免疫抑制剂：强效抑制异常免疫细胞2.2特立氟胺（Teriflunomide）特立氟胺是甲氨蝶呤的活性代谢物，为二氢乳酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，通过阻断嘧啶合成抑制快速增殖的免疫细胞（如T细胞、B细胞）。其作用机制包括：-抑制T细胞增殖：减少活化T细胞的DNA合成，降低其浸润CNS的能力；-调节B细胞功能：减少B细胞产生自身抗体及抗原呈递作用。TOWER研究显示，特立氟胺14mg/d可降低RRMS患者ARR约31%，延缓残疾进展约29%。对于MS合并ON患者，特立氟胺可减少ON复发频率，但对急性期视力恢复无明显加速作用。需注意其肝毒性（用药前及用药后每3个月监测肝功能）及致畸风险（育龄女性需避孕）。3单克隆抗体：靶向特异性免疫分子3.1那他珠单抗（Natalizumab）那他珠单抗是靶向α4整合素的人源化单克隆抗体，通过阻断α4β1整合素（VLA-4）与血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的结合，抑制T细胞穿越BBB进入CNS，是强效的免疫抑制剂。其优势在于“精准靶向”——仅抑制CNS炎症，不影响全身免疫监视，因此对RRMS合并ON患者的疗效显著：AFFIRM研究显示，那他珠单抗可降低ARR约68%，减少新发Gd增强病灶92%，且急性期视力恢复速度优于安慰剂。然而，那他珠单抗最严重的风险是PML（发生率约4.1/1000患者年），与JC病毒（JCV）抗体阳性、既往免疫抑制剂使用及用药时长相关。因此，用药前需检测JCV抗体，阳性者需严格评估风险-收益比，用药期间每3-6个月进行MRI监测。3单克隆抗体：靶向特异性免疫分子3.2奥法木单抗（Ofatumumab）奥法木单抗是靶向CD20的人源化单克隆抗体，通过结合B细胞表面的CD20抗原，诱导B细胞溶解（包括前B细胞和成熟B细胞，但不影响浆细胞）。其作用机制包括：-快速耗竭外周及CNS中的B细胞：减少B细胞抗原呈递、自身抗体产生及促炎因子（如BAFF、APRIL）分泌；-长效维持：皮下给药，半衰期约14天，可实现每月或每2个月给药一次，提高患者依从性。ASCLEPIOSI/II研究显示，奥法木单抗可降低RRMS患者ARR约58%，减少新发T2病灶约82%，且对MS合并ON患者的RNFL变薄有显著保护作用。常见不良反应为输液反应（首次输液发生率约34%，预处理后可降低）和上呼吸道感染。3单克隆抗体：靶向特异性免疫分子3.3克普松（Siponimod）克普松是选择性S1P1/5受体调节剂，通过调节S1P受体，将成熟淋巴细胞“滞留”在淋巴结中，减少其外周血数量及浸润CNS的能力。其作用机制包括：-快速减少外周血淋巴细胞：用药24小时内淋巴细胞计数下降约80%，停药后可逆；-穿越BBB：作用于CNS中的S1P5受体，减少小胶质细胞活化，发挥神经保护作用。EXPAND研究显示，克普松可延缓SPMS患者残疾进展约21%，降低ARR约26%。对于MS合并ON的SPMS患者，克普松可减少ON复发及视力进行性恶化。需注意其心动过缓风险（首次用药前需心电图监测及持续观察6小时）。4神经保护与修复策略：超越免疫调节的探索尽管现有DMT主要通过调节免疫发挥作用，但神经保护与修复是MS治疗的“终极目标”。目前处于研究阶段的策略包括：-促进髓鞘再生：如抗LINGO-1抗体（Opicinumab），通过抑制LINGO-1与P75/TROY复合物的结合，促进少突胶质细胞成熟和髓鞘形成；-抑制轴突损伤：如钠通道阻滞剂（如芬戈莫德），减少轴突兴奋性毒性；-神经营养因子补充：如BDNF、CNTF，促进神经元存活。然而，这些策略仍处于临床试验阶段，尚未广泛应用于临床，提示DMT的未来发展需兼顾“免疫控制”与“神经修复”的双重目标。03MS合并ON的DMT方案选择：个体化治疗策略MS合并ON的DMT方案选择：个体化治疗策略MS合并ON的DMT选择需基于“疾病活动度、患者特征、药物特性”三大核心原则，遵循“阶梯式、精准化”的治疗路径。以下是不同临床场景下的DMT推荐方案：1首次发作的MS合并ON患者（CIS阶段）对于首次发生ON且MRI符合MS空间多发性病灶（≥1个脑部T2病灶）的患者，启动DMT可降低转化为临床definiteMS的风险（约50%-60%）。推荐方案如下：1首次发作的MS合并ON患者（CIS阶段）1.1一线方案：低-中等强度DMT1-IFN-β1a(22μg或44μg,皮下注射,每周1-3次)：适用于年轻（<40岁）、轻度残疾（EDSS≤3.0）、无高危因素（如大量脑部病灶、脊髓病灶）的患者，安全性好，长期使用耐受性佳。2-GA(20mg,皮下注射,每日1次)：适用于对IFN-β不耐受或希望避免注射反应的患者，妊娠期相对安全（需评估风险-收益比）。3-DMF(120mg,口服,每日2次)：适用于活动性较高（如存在Gd增强病灶）的患者，起效较快（1-3个月即可降低ARR），但需监测淋巴细胞计数（绝对值<0.5×10⁹/L时需停药）。1首次发作的MS合并ON患者（CIS阶段）1.2二线方案：高-强效DMT对于存在高危转化因素（如≥9个脑部T2病灶、≥1个Gd增强病灶、脊髓病灶长度≥3个椎体节段）的患者，可早期启用强效DMT：-奥法木单抗(20mg,皮下注射,每月1次)：快速耗竭B细胞，迅速控制炎症，适用于希望减少注射频率的患者。-那他珠单抗(300mg,静脉滴注,每月1次)：适用于极高危患者（如频繁发作、快速进展），但需严格评估JCV抗体及PML风险。2复发型MS合并ON患者（RRMS阶段）对于已确诊RRMS且合并ON复发的患者，需评估既往DMT疗效：2复发型MS合并ON患者（RRMS阶段）2.1既往DMT有效但仍有轻度活动-调整剂量或换药：如IFN-β患者可增加剂量（从22μg增至44μg），或换用作用机制不同的DMT（如从IFN-β换为DMF）。-联合短期激素：急性期可给予甲泼尼龙（1g/d×3-5天），快速控制炎症，促进视力恢复，但不作为长期治疗策略。2复发型MS合并ON患者（RRMS阶段）2.2既往DMT无效或疾病高度活动-升级治疗：直接换用强效DMT（如奥法木单抗、那他珠单抗、克普松）。例如，患者在使用IFN-β期间仍每年复发≥2次，或出现新发Gd增强病灶，需立即升级。-血浆置换：对于部分激素抵抗的急性ON患者，可考虑血浆置换（5次，每次2-3L），清除自身抗体及炎症因子，挽救视力。3进展型MS合并ON患者（SPMS/PPMS阶段）对于SPMS合并ON的患者，需区分“炎症活动性进展”（存在Gd增强病灶或新发T2病灶）与“退行性进展”（无新发病灶）。3进展型MS合并ON患者（SPMS/PPMS阶段）3.1炎症活动性进展-启用强效DMT：如奥法木单抗、那他珠单抗，可抑制炎症反应，延缓残疾进展。-克普松(2mg,口服,每日1次)：是首个被批准用于SPMS的DMT，可延缓残疾进展，尤其适用于合并ON的患者。3进展型MS合并ON患者（SPMS/PPMS阶段）3.2退行性进展-以神经保护为主：目前尚无明确有效的DMT，可考虑使用抗氧化剂（如辅酶Q10）、神经营养因子等，辅以康复训练（如视觉训练、低视力辅助）。4特殊人群的DMT选择4.1妊娠期与哺乳期患者-妊娠前：停用致畸风险高的DMT（如特立氟胺、那他珠单抗），换用IFN-β或GA（妊娠安全性等级为C级，相对安全）。-妊娠中/晚期：避免使用DMF（可导致胎儿神经管缺陷）、奥法木单抗（新生儿B细胞减少）。急性ON发作可使用甲泼尼龙（大剂量冲击后逐渐减量）。-哺乳期：IFN-β、GA可在哺乳期使用（乳汁中浓度低），DMF、特立氟胺需避免（乳汁中浓度较高）。4特殊人群的DMT选择4.2合并乙肝/结核的患者-乙肝病毒（HBV）携带者：避免使用特立氟胺（可激活HBV），需先抗病毒治疗（如恩替卡韦），待HBVDNA转阴后再启动DMT。-结核潜伏感染者：使用那他珠单抗、奥法木单抗前需先进行抗结核预防性治疗（如异烟肼+利福平），避免结核复发。4特殊人群的DMT选择4.3老年患者（>65岁）-优先选择口服DMT：如DMF、特立氟胺，避免静脉注射（增加输液反应风险）或长期免疫抑制剂（如IFN-β，可能加重乏力）。-监测肝肾功能：老年患者药物代谢能力下降，需定期监测肝酶、肌酐及估算肾小球滤过率（eGFR）。04DMT的疗效监测与安全性管理1疗效监测：多维度评估疾病活动度MS合并ON患者的DMT疗效需通过“临床+影像+实验室”三维度监测，以实现“个体化调整”：1疗效监测：多维度评估疾病活动度1.1临床评估-视力功能：最佳矫正视力（BCVA，采用Snellen视力表或ETDRS视力表）、视野（Humphrey视野计）、色觉（Ishihara色盲本）、RAPD检查。每3-6个月复查一次，急性期发作需立即评估。-神经功能：扩展残疾状态量表（EDSS）评分，每6-12个月评估一次，关注行走能力、肢体协调等。-生活质量：MS生活质量-54量表（MSQOL-54），评估患者生理、心理及社会功能，每12个月评估一次。1疗效监测：多维度评估疾病活动度1.2影像学评估-脑MRI：每6-12个月复查一次，评估新发T2病灶、Gd增强病灶（反映活动性炎症）、脑萎缩（通过脑容量测量评估神经退行性变）。-视神经MRI：急性期或视力恶化时复查，评估视神经强化、水肿及轴索损伤（如视交叉高信号）。-OCT：每6-12个月复查一次，测量RNFL厚度及黄斑区体积。RNFL变薄速度>1μm/提示疾病活动，需调整DMT方案。1疗效监测：多维度评估疾病活动度1.3实验室评估-血常规：监测淋巴细胞计数（DMF、特立氟胺可导致淋巴细胞减少）。01-肝功能：监测ALT、AST（IFN-β、DMF、特立氟胺可导致肝酶升高）。02-病毒学检测：JCV抗体（那他珠单抗用药前及用药期间每6个月检测）、HBVDNA（乙肝患者用药前及用药期间每3个月检测）。032安全性管理：不良反应的识别与处理DMT的安全性管理是长期治疗的关键，以下为常见不良反应的处理原则：2安全性管理：不良反应的识别与处理2.1常见不良反应01-注射部位反应：IFN-β、GA常见，表现为红斑、硬结、疼痛。可局部涂抹激素软膏，或更换注射部位（腹部、大腿、上臂轮换）。02-流感样症状：IFN-β常见，表现为发热、乏力、肌肉酸痛。可于睡前注射，联合解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）。03-胃肠道反应：DMF常见，表现为恶心、腹泻。可餐后服药，或减少剂量（从120mg减至90mg，后逐渐恢复）。04-输液反应：奥法木单抗、那他珠单抗常见，表现为发热、寒战、皮疹。需预处理（如苯海拉明、地塞米松），减慢输液速度。2安全性管理：不良反应的识别与处理2.2严重不良反应-PML：那他珠单抗最严重的不良反应，表现为进行性认知障碍、肢体无力、视力下降。一旦疑似，立即停药，进行脑脊液JCVDNA检测及MRI。-肝功能衰竭：特立氟胺罕见，可导致急性肝坏死。用药前需排除乙肝/丙肝，用药期间监测ALT/AST，若>3倍正常上限，立即停药并保肝治疗。-机会性感染：奥法木单抗、那他珠单抗可增加感染风险（如带状疱疹、真菌感染）。需定期监测血常规，必要时预防性抗感染治疗（如阿昔洛韦预防带状疱疹）。-进行性多灶性白质脑病（PML）：除那他珠单抗外，奥法木单抗、克普松也有报道。需定期MRI（每3-6个月），早期识别（如出现新发T2病灶或Gd增强）。05未来展望：精准化与综合化治疗的探索1精准医疗：生物标志物指导的个体化治疗1目前DMT选择仍主要基于临床经验和影像学特征，而精准医疗的核心是“以生物标志物指导治疗”。未来，以下生物标志物可能成为DMT选择的“决策工具”：2-免疫学标志物：如JCV抗体（预测那他珠单抗PML风险）、抗水通道蛋白-4抗体（鉴别视神经脊髓炎谱系疾病，NMOSD，避免使用那他珠单抗）、B细胞亚群（指导奥法木单抗使用）。3-影像学标志物：如视神经MRI强化模式（预测ON复发风险）、脑脊液神经丝轻链（NfL，反映轴突损伤程度，评估DMT疗效）。4-遗传学标志物：如HLA-DRB115:01（预测IFN-β疗效）、CYP2C9基因型（预测特立氟胺代谢速度，指导剂量调整）。2新型DMT的研发方向0504020301尽管现有DMT已显著改善MS合并ON患者的预后，但仍存在“部分患者无应答、长期使用耐药性、无法完全阻止神经退行性变”等挑战。未来DMT研发将聚焦以下方向：-高选择性靶向药物：如靶向B细胞表面BAFF受体的抗体（atacicept）、靶向Th17细胞IL-23的抗体（guselkumab），进一步减少全身免疫抑制。-口服强效DMT：如ozanimod（S1P1/5受体调节剂，已获批用于RRMS），提高患者依从性。-