肝移植技术进展要点2025

肝移植技术进展要点2025随着外科手术技术的进步、免疫抑制方案的优化和围术期管理的完善，肝移植受者的预后已显著改善。目前，肝移植患者术后的1年生存率普遍达到80%～90%，10年生存率达70%～80%［1］。肝移植早已从实验性手术发展为终末期肝病的常规治疗手段，在挽救患者生命的同时，也极大地提高了其生存质量。近些年来肝移植领域的发展面临着一些新问题、新趋势。首先，多国数据显示肝脏捐献数量有所增加，但其增长主要来自高龄供体和循环死亡后捐献供体，且由于人口老龄化和肥胖率上升，边缘供肝的数量逐年增加。在这种背景下，如何“增量、提质、控风险”成为近年核心议题。同样，为了解决供肝短缺问题，自上个世纪八九十年代以来开展了活体和劈离式肝移植。然而，在活体领域，存在着潜在供者，因为供肝体积不足而无法捐献的问题。在劈离式肝移植中，也有劈离的肝脏因为体积过小无法被利用的问题。如何充分使用这部分小体积移植物、平衡供者风险与受者获益、避免器官资源被浪费？同时，在整个外科领域都朝向微创化方向发展的今天，肝移植的微创技术有哪些进步？现通过对上述方面的总结与分析，梳理最新研究进展并展望未来趋势，以期为肝移植领域的持续创新和发展提供参考。一、机械灌注技术与边缘供肝利用边缘供肝通常指在肝移植后发生包括移植物原发性无功能、早期移植物功能障碍、缺血性胆管病等不良结局风险较高的供肝，以及在特定情况下可能增加肿瘤或病毒性肝炎复发风险的供肝［2］。边缘供肝的使用，一方面显著扩大了供体来源，降低了等待死亡风险并缩短了等待时间；而另一方面，这也增加了并发症风险并使围术期管理复杂化，也因此对移植中心的技术水准与条件设施提出更高要求［3-4］。传统的静态冷保存（staticcoldstorage，SCS）是目前器官保存的标准方法［5］。然而，对于边缘供肝，SCS难以充分阻断缺血应激引发的级联损伤，因而导致移植后缺血再灌注损伤和移植物功能延迟恢复的风险显著增加［6］。近年来，机械灌注技术的发展为边缘供肝的保存和功能改善提供了新途径。机械灌注指将供肝连接至体外循环设备，在特定温度下持续灌注含氧和营养的溶液，以维持器官活性、清除代谢产物并预防其损伤［6］。与SCS相比，机械灌注具有多重优势。首先，它不仅可在缺血期间提供氧气和底物、清除乳酸等代谢废物，减轻热缺血及冷缺血所致的代谢损伤；其次，还能对因功能评估不佳或存在潜在损伤而可能被弃用的边缘供肝进行修复，同时可通过实时监测肝脏代谢活性及关键生理指标，从而为移植决策提供依据［7］。此外，机械灌注平台还可作为药物或基因治疗的载体，在移植前对供肝进行干预和治疗［8-9］。有多项随机对照试验表明，与SCS相比，低温氧合机械灌注（hypothermicoxygenatedperfusion，HOPE）在低代谢状态下促进线粒体复能并强化胆道保护，并证实在循环死亡供肝中可显著降低非吻合口胆道狭窄发生率［10］。亚常温灌注可在较低设备复杂程度下维持部分代谢并改善能量状态，但临床级证据仍主要来自转化与早期研究［11］。常温机械灌注则通过重建接近生理状态的代谢环境，便于对乳酸清除、胆汁生成等指标进行动态功能评估，从而提高原本可能被弃用供肝的利用率［12］。在机械灌注设备的支持下，还可以在循环死亡供体中实现常温区域灌注技术，结合劈离式肝移植可有效提升边缘供肝的利用率和移植效果，并可显著降低术后胆管狭窄和缺血性胆道病的发生风险，从而提升移植成功率［13］。我国在机械灌注方面亦有创新。何晓顺教授团队提出了机械灌注下的无缺血肝移植概念，即在供肝获取、转运与植入的全流程中维持持续有氧灌注，尽量消除冷、热缺血从而减轻再灌注损伤。其初始临床研究取得了显著的成效，无缺血肝移植降低了移植后转氨酶峰值、早期移植物功能障碍及缺血性胆道病的发病率［14］。目前该灌注机械仍在临床试验中，且在血管插管、抗凝与流程组织方面更为复杂，当前主要适用于具备相应资源的中心。总体来说，机械灌注目前仍然没有被广泛推广，主要受制于成本、流程复杂性与证据质量三方面：首先，机械灌注设备与灌注液等耗材价格高，如果一个本应被废弃的肝脏在灌注后，仍然没有被应用于移植，那么这部分高昂的成本应该由谁来承担？从短期和个体来看，HOPE的使用会增加医疗费用，但近期一项基于多中心随机对照的卫生经济学评估结果显示，HOPE可以减少住院时间及远期胆道并发症的风险，因此并不增加总体的费用。且随着年灌注量的提升（约≥25~30例/年）与耗材议价、流程优化，次均费用又进一步减少［15］。未来应该开展真实世界“成本-效益”评估，并阐明不同灌注方式的最佳适用场景。此外，机械灌注技术操作复杂，供体侧插管、抗凝、器官获取组织与移植中心的转运调度，灌注平台参数管理，受体侧植入时点决策与并发症处置，都需要跨团队协同，这对移植中心也提出了新的挑战。但我们相信，随着更多随机对照试验和真实世界研究结果的发布，灌注流程与质量控制的标准化及成本进一步降低，机械灌注有望从“技术备选”发展为“临床常规”，促进边缘供肝的安全利用最大化，从而降低等待死亡率并改善长期生存。二、小体积移植物的应用和进展活体肝移植和劈离式肝移植是扩大供肝来源、缓解供肝短缺的重要途径。然而，许多劈离式移植物因体积过小而无法使用［16］。在活体肝移植中，为了保证供者安全，要求尽可能减少供肝体积，而受者术后肝功能恢复则需要足够大的移植物体积，这些供需矛盾导致了一类特殊问题——小肝综合征（small-for-size

syndrome，SFSS）［17］。SFSS是指在除外手术或非手术原因的情况下，由于部分移植物过小无法满足受体代谢需求而出现的临床综合征，表现为包括术后持续胆汁淤积、凝血功能紊乱、门静脉高压、顽固性腹水和肝性脑病等［18］。研究表明，当移植物与受者体质量比（graft-to-recipientweightratio，GRWR）>0.8%或移植物体积与标准肝体积比>40%时，SFSS发生率显著降低，因此GRWR<0.8%的移植物也被称为小体积移植物。随着病理生理研究的深入，对SFSS的防病机制有了新的认识，目前认为SFSS的核心机制是门静脉高灌注，当门静脉压力过高时，剪切力使得肝小叶的微循环受到破坏，导致肝细胞和肝窦内皮细胞被破坏［19］。研究表明，门静脉压力>20mmHg（1mmHg=0.133kPa）或者移植物门静脉流量超过250mL·（100g·min）−1

时，SFSS发生率显著升高。因此，使用小体积移植物时，若能将门静脉血流控制在合理范围，或可避免SFSS。此后，许多中心对GRWR<0.8%的受者术中采用脾动脉结扎术、脾切除术、限制性门-体静脉分流术等方法调节门静脉血流，有效防止门静脉过度灌注导致的供肝损伤，显著降低SFSS发生率并提高术后1年生存率［20-22］。随着经验积累，在活体肝移植中，对于终末期肝病模型（model

forend-stageliverdisease，MELD）评分较低且没有明显门静脉高压的患者，GRWR的安全下限可降至0.6%，并被国际肝移植协会指南推荐［23］。因此，原“小体积移植物”已不再“小”，进而提出了“超小体积移植物”概念，即GRWR≤0.6%的移植物。超小体积移植物的应用经验尚有限且存在争议。2023年，国际肝移植协会组织了一项国际多中心研究，纳入12家中心的92例超小体积移植物病例［24］。SFSS发生率为36.7%，且与30d、90d及1年病死率升高显著相关，患者术前MELD评分和一般状态是SFSS的独立危险因素。值得注意的是，门静脉血流动力学指标及术中门静脉流量调节均不能独立预测SFSS或生存。换言之，当GRWR≤0.6%时移植物面对的不仅是门静脉高灌注损伤，还有肝细胞不足，无法满足正常生理代谢需求的问题。因此我提出，对于门静脉高压显著，但肝脏合成代谢功能良好的患者，可以采用辅助性肝移植方式，通过保留部分自体肝脏，既可代偿部分肝功能，又能分流部分门静脉血流，利用受者培育“小肝”，最终实现移植肝脏完全的替代和疾病治愈。基于这一理论，笔者中心已完成20余例超小体积移植物辅助性肝移植。早期12例患者移植肝功能长期稳定且生存良好［25］。2015年，Oslo大学医院针对不可切除结直肠癌肝转移的患者提出了一种新术式：肝切除联合部分肝移植的延期全肝切除术（resectionandpartialliver

transplantationwithdelayedtotalhepatectomy，RAPID）。RAPID手术在一期切除左半肝或左外叶的同时，植入左侧移植物，并通过门静脉血流调节促使移植物快速再生；在移植物可独立代偿受体需求时，二期完成延迟性全肝切除［26］。2023年欧洲发布的RAPID早期研究结果显示，23例患者中仅1例于移植术后早期死亡，中位随访696d，1年生存率超过80%，无复发生存率为66.6%［27］。RAPID的早期良好效果极大地鼓舞了移植医师积极探索，并扩大其适应证。目前除结直肠癌肝转移外，RAPID已被报道成功用于不可切除神经内分泌瘤肝转移、家族性淀粉样变性多发性神经病和β-catenin突变所致肝腺瘤等疾病［26］。小体积移植物尤其是超小体积移植物的探索，为解决肝移植中的供肝短缺问题提供了新思路和方向。尽管面临一定的挑战和不确定性，随着经验积累和技术优化，其安全性和效果有望得到进一步验证。这一创新方法不仅为更多患者提供了肝移植机会，也为肝移植技术的发展开辟了新的前景。三、微创手术技术的进展近二十年来，微创外科在各专科已经从“可行性验证”变成“标准路径”，以腔镜、经自然腔道手术与机器人系统为核心的技术体系，已在结直肠、减重代谢、胰腺与肝胆、胸外、泌尿、妇科及甲状腺乳腺等领域广泛落地，显示出在围术期创伤控制、疼痛减轻、住院时间缩短与功能恢复方面的稳定优势［28］。在此背景下，作为侵袭性最高、血流重建最复杂的高难度手术之一，肝移植亦正从“缩小切口”走向“真正的微创化”。在肝移植领域，微创理念首先用于活体供者。2002年，法国团队完成腹腔镜左外叶获取并成功移植，随后推广至左半肝［29］。右半肝更具挑战，早期多为腹腔镜结合手辅助，将切口缩小至上腹正中［29］；2012年，法国团队实现全腹腔镜右半肝供肝获取，标志着人们在腹腔镜下可以完成各种供肝类型的获取［30］。韩国6家中心于2021年报道545例腹腔镜供肝切除，手术时间、出血量与并发症率接近或优于开放手术［31］。机器人供肝切除自2012年在美国起步，但普及较慢；2024年，沙特团队报道501例机器人供肝切除，供者与受者并发症率更低，5年生存率与其他技术相当［32］。我国微创技术的发展并不滞后，与国际基本同步。腹腔镜供肝获取经历了由简入繁、由腹腔镜辅助向纯腹腔镜过渡的技术演进。2011年，在天津市第一中心医院就开展了腹腔镜辅助下的供肝获取；2015年，在四川大学华西医院完成了第一例腹腔镜下右半肝获取术。随着手术技术的发展，我国在这方面还创造了一些世界领先技术，如完成了世界上第一例单孔腹腔镜供肝获取，和世界上第一例腹腔镜下单独肝段的供肝获取［33-35］。相比之下，肝移植受体的微创手术技术进展较慢。2011年，日本学者报道了用腹腔镜辅助切除病肝，经小切口植入供肝，除热缺血略延长外未见其他不良影响［36］。2019年，法国学者首次完成纯腹腔镜病肝全切除并经小切口植入供肝［37］。2021年，首尔大学实现全球首例全腹腔镜活体肝移植，实现了从病肝切除到新肝植入的全程腹腔镜操作［38］。目前，有报道的受体微创病例数量仍然很少，多为个案或小样本，纯腹腔镜更少，部分中转开放，显示其仍处于探索阶段，仅宜用于严格筛选病例与高水平中心。本中心于2019年完成世界首例腹腔镜辅助儿童左外叶肝移植；迄今随访的19例患儿均恢复良好。该技术已在武汉同济医院、中山大学第三附属医院等单位开展，累计病例近百例。值得一提的是，吕毅教授团队采用磁性门静脉吻合，并结合腹腔镜，在简化关键步骤的同时提高了手术安全性，缩短无肝期并促进术后恢复。2023年，刘超教授团队完成世界首例全腹腔镜全肝移植。我国在微创肝移植领域已实现从“腹腔镜辅助”迈向“全腹腔镜化”的跨越。在腹腔镜技术取得初步成功的同时，机器人辅助手术也开始应用于肝移植受体。2022年，韩国Lee等［39］报道了全球首例机器人辅助肝移植受体手术。他们采用“腹腔镜+机器人”混合方案：先经腹腔镜游离并切除病肝，再通过小切口植入供肝，并利用达芬奇手术机器人完成体内复杂血管吻合。2023年，美国学者完成了全国首例机器人全肝移植；2024年，沙特团队报道了3例供者和受体均由机器人完成的活体肝移植手术［40］。目前，在腹腔镜领域缺乏成熟的血管阻断及吻合器械，现有血管夹可能使血管残端更短、缝合角度受限，易导致热缺血时间延长。这对术者的微创缝合技巧提出了极高要求。因此，全腹腔镜下肝移植手术如果想普及推广，必定伴随着腔镜手术器械的进步。机器人系统能提供三维高清视野和高精度、多自由度的器械，有助于在狭小空间内完