儿童遗传性胰腺炎的流行病学、发病机制、临床特征与诊治2024

儿童遗传性胰腺炎的流行病学、发病机制、临床特征与诊治2024（全文）

遗传性胰腺炎（HP）是一种罕见的染色体遗传病，具有发病年龄早、疾病

进展迅速、未来罹患胰腺癌风险高等特点，是儿童胰腺炎的主要致病因索

之一。国内对于儿童HP的研究及系统综述较少。本文从HP在儿童中的

历史发展、流行病学、致病基因及发病机制、临床特征与诊治等方面进行

综述。

1.历史发展

早在1948年，Collett等报道了1例胰腺炎反复发作的8岁男童，并指

出其患病可能存在家族相关性。1952年，Comfort等首次提出了“遗传

性胰腺炎”的概念。自此全世界有超过500多个儿童病例被报道。直至

20世纪90年代，LeBodie等通过对249名家庭成员（儿童占58%）的

研究证实了HP是一种常染色体显性遗传病°随后研究者们发现HP的发

生与7号染色体长臂端变异有关。1996年，Whitcomb等报道了第1个

与HP相关的遗传突变基因及位点一胰蛋白酹原（PRSS1）基因、RI22H

突变位点；随后该基因的其他突变位点如N29I、A16V、E79K、R122C、

Rll6c等也陆续在儿童病例中被报道。除PRSS1基因外，其他HP常见

的基因突变包括囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）、丝氨酸蛋白酶抑

制因子Kazall型（SPINK1）、胰凝乳蛋白酶C（CTRC）等也陆续在儿

童病例中被发现。

2.流行病学

HP好发于儿童和青少年，但在儿童人群中的具体发病率尚无统计研究。

据估计，HP在法国、美国、德国、丹麦等发达国家中的总体发病率为

0.125/10万〜1.218/10万，儿童人群占50%以上。HP首次症状出现

时间主要集中在20岁之前，在男女中的分布无显著性差异。

3.致病机制及相关基因

HP的发生是遗传与环境因素共同作用的结果。目前已有12个基因被确定

与胰腺炎发病机制相关，主要包括PRSS1、SPINKKCTRC、CFTR、

紧密连接蛋白2(CLDN2)、钙敏感受体(CASR)等。环境因素主要包

括饮食、吸烟、饮酒、情绪心理等。HP的致病机制主要通过3种途径实

现：一是通过影响胰蛋白前的自身活化与降解途径；二是通过影响腺泡细

胞内蛋白质错误折叠引起内质网应激途径；三是通过影响胰腺导管上皮细

胞液体分泌及紧密连接途径°

3.1PRSS1基因

位于7号染色体上，常见的突变位点包括p.R122H、P.N29Kp.A16V、

P.G208A等，其中p.G208A相比p.A16V突变在中国儿童中更常见。

PRSS1基因变异可引起两种遗传形式的胰腺炎：一种为常染色体显性遗

传疾病（即HP）;另一种为常染色体隐性遗传疾病（即热带性胰腺炎）。

PRSS1基因突变的外显率可达80%,其主要通过影响胰蛋白酶的自身活

化与降解途径促进胰腺炎的发生，表现为抑制胰蛋白酶原的自我溶解，调

节胰蛋白酶原的活化。P.R122H突变的作用机制主要是抑制胰蛋白酶原

的自我溶解，致使其不能自溶，导致能原不断积聚，引起胰蛋白随原的活

化。而P.N29I突变能通过影响N端氨基酸的水解阻止胰蛋白酶自溶，导

致自身持续活化，最终引起胰腺炎。p.Al6V突变主要通过影响信号肽的

切割位点，同时增加胰蛋白配活化位点的敏感度，进而促进胰蛋白酹原的

提前激活。而p.G208A突变则是通过内质网应激途径，主要引起腺泡细

胞内胰蛋白酶原的错误折登，导致内质网应激反应促进胰腺炎的发生。

3.2SPINK1基因

位于5号染色体上，P.N34S与C.194+2T>C是SPINK1基因最常见的

突变位点-在中国，携带P-N34S和C.194+2T>C变异的人群比例分别

为0.23%和0.54%。SPINK1基因主要编码胰蛋白酶的抑制蛋白，突变

将导致胰蛋白酶抑制水平下降，从而影响胰蛋白酹的自身活化与降解，增

加胰腺炎的易感性。然而SPINK1突变的外显率明显低于PRSS1基因。

当SPINK1基因突变为纯合子或复合杂合子时，遗传模式通常为常染色体

隐性遗传。当SPINK1基因突变为杂合子时，其突变作为独立因素并不直

接导致胰腺炎的发生，需要在其他基因和环境的共同作用下影响胰腺炎的

发生，CFTR基因是其最常见的协同基因，同时也可与CASR基因协同导

致慢性胰腺炎（CP）的发生。

3.3CTRC基因

主要编码胰凝乳蛋白酶，是一种由胰腺腺泡细胞分泌，能够降解胰蛋白酹

和胰蛋白酶原的蛋白酶。其突变会引起编码蛋白的错误折叠进而导致抑制

胰蛋白酶活化及促进分解功能的缺失。常见的突变位点主要包括P.A73T、

P.R254W、P.V235I;突变主要表现为CTRC的分泌缺陷、CTRC被胰

蛋白酶大量分解、CTRC的生物活性降低等。

3.4CFTR基因

主要表达一种位于胰腺导管上皮细胞顶端质膜、受环磷酸腺甘调节的离子

通道蛋白。其功能障碍可使碳酸氢盐的分泌异常，致腺泡细胞的碱化缺失,

酶原颗粒滞留在导管中并活化损伤周围胰腺组织，从而导致胰腺炎；同时

碱化缺失可导致大量蛋白阻塞胰管加重胰腺炎的进展。其常见突变位点主

要包括p.F508del与p.R117Ho根据基因所致蛋白表达及功能受损程度

分为6种类型。I型：CFTR蛋白合成缺陷；II型：CFTR蛋白加工和运

输缺陷；山型：CFTR蛋白通道调控缺陷；IV型：CFTR通道传导缺陷；

V型：CFTR蛋白的合成减少；VI型：携带CFTR基因突变但相关蛋白表

达正常。I〜皿型临床表现为重型受损，基因上至少携带1个以上CFTR

突变（纯合子或杂合子），常导致典型囊性纤维化发生；W〜VI型临床表

现为轻型受损，基因上携带1个CFTR突变（点突变），常引起CFTR相

关的单系统疾病，如急性复发性胰腺炎（ARP）、CP等。

3.5CLDN2基因

位于X性染色体上,主要编码紧密连接蛋白，其突变在男性中为显性遗传,

女性中多为隐性遗传，常见的突变位点为P.MORC4。突变会导致CLDN2

在上皮细胞中错误定位，使细胞间的紧密连接功能丧失。Whitcomb等研

究发现CLDN2在胰管上皮细胞中呈低水平表达，其突变仅能作为影响胰

腺炎发生的风险基因，并认为在CLDN2基因突变情况下，酒精是加速胰

腺炎发生的重要催化因素。

3.6CASR基因

位于3号染色体长臂上，主要编码钙敏感蛋白受体，该蛋白属G蛋白偶联

受体家族。功能性CASR主要分布在甲状旁腺及肾小管上皮细胞中，主要

作用机制是通过促进甲状旁腺激素分泌和肾小管钙重:吸收调节钙稳态。研

究发现CASR功能性蛋白在胰腺导管上皮细胞中也有表达，其作用主要通

过促进导管上皮细胞液体分泌来稀释导管中的钙浓度水平，从而防止结石

形成抑制胰腺炎发生。其常见突变位点包括p.R990G和p.A986S。一项

基于美国人群的研究发现P.R990G变异增加了CP风险，特别是在中度

或重度饮酒的试验者中。

4.临床特征与诊断

临床上HP可呈现急性胰腺炎（AP）、ARP和CP等不同的疾病表现形式。

起病初期多为反复发作的不同程度的AP。临床表现为典型的腹痛症状、

血清淀粉酹和/或脂肪酷水平高于正常值上限3倍以上、腹部影像学改变。

后逐渐转为ARP,临床表现为至少2次AP发作，且2次发作之间疼痛完

全缓解或血清胰酶水平恢复正常.HP处于CP阶段时，临床以反复发作

的上腹痛和胰腺内外分泌功能不全为主要表现，可伴有CP典型的形态学

改变。

腹部影像学检查是评估儿童AP或CP影像学特征的主要手段，主要包括

超声检查、腹部X线平片、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、

内镜逆行胰胆管造影（ERCP）o高频超声除了具有简便无创、无辐射及可

反复检查等优势，还具有组织分辨率好，且不受探测深度影响等特点，更

推荐应用于儿童初筛及随访检查°腹部X线平片、CT检查主要可发现胰

腺组织钙化及胰管结石等，CT较X线平片更精细、敏感。MRI检查主要

包括常规MRI与磁共振胰胆管成像（MRCP）,后者较前者优势表现在不

仅可评估胰胆管情况，还可观察有无胰腺分裂及胰胆管合流异常等。但在

儿童中ERCP仅于疾病诊断困难或治疗时选用，不作为单纯的疾病诊断项

目，这主要与ERCP手术风险大有关。如果结合病因、病史及上述辅助检

查仍未能明确诊断，则需要考虑行超声内镜（EUS）检查。EUS成功地

将内镜与超声显像技术相结合，具有准确定位病灶，检查周围软组织，精

细显示区分胆总管结石、胆胰管周围组织等特点。国外一项研究发现，EUS

和EUS引导的穿刺活检可应用于胰腺疾病的诊断c

儿童HP诊断基于临床病史和/或基因检测结果。实验室和影像学检查可

用于区分疾病严重程度并将疾病分为ARP或CPo对于有明确家族史的胰

腺炎患儿，诊断需满足以下任何一条标准：家族内两代或以上亲属中，存

在至少2个一级亲属或至少3个二级亲属罹患CP或ARP;和/或HP相

关致病基因突变检测阳性。对于无明确家族史的胰腺炎患儿，诊断标准为

HP相关致病基因突变检测阳性。

当临床高度怀疑HP时，需要积极完善基因检测确定是否有相关致病性基

因变异。国际上已提出相关检测标准，以帮助确定哪些患者应该接受基因

评估。具体标准包括：（1）无明确病因儿童期发病的胰腺炎；（2）病因不

明的ARP;（3）16岁以下特发性CP;（4）具有特发性CP或ARP家族

史患儿；（5）家族中已知有胰腺炎相关致病基因突变的患者。如果患儿至

少满足其中一条，建议尽早行胰腺炎相关致病基因检测。

5.治疗

5.1内科治疗

临床上儿童HP初期多以AP起病，与其他病因引起的AP治疗方式一致,

主要包括早期液体复苏、生命体征监测、疼痛控制、早期肠内营养。随着

疾病的进展，HP患儿后期临床多表现为CP,反复腹痛、营养不足严重降

低了患儿的生活质量，因此积极的营养评估与治疗、胰酶替代及疼痛管理

对于改善患儿生活质量至关重要。

5.1.1营养评估

营养评估主要包括体格检查及相关生化指标监测。目前建议HP患儿每6〜

12个月评估1次生长发育和营养状况。体格检查主要包括身高、体质量

及体质量指数等；生化营养指标主要包括前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转

铁蛋白、脂溶性维生素、矿物质和微量元素（血清铁、锌、镁）等。

5.1.2营养治疗

营养治疗是HP患儿临床治疗的有效辅助手段，主要包括治疗时机、治疗

途径及治疗类型的选择。当HP患儿处于急性发作期时，在临床耐受情况

下应尽早进行经口喂养，如果不能耐受经口喂养，应在入院后24〜72h

内尽早开始肠内营养。HP患儿处于发作间期时，需定期监测脂溶性维生

素（维生索A、D、E、K）和水溶性维生素（维生素B12、叶酸、硫胺索）

以及其他由『物质（如镁、铁、硒和锌）的含量，如果出现血浓度较低或出

现临床症状时，应进行对症补充。在治疗途径选择方面，据一项单中心儿

童随机对照研究显示，留置鼻胃管粗的住院时间明显短于留置鼻空肠管组,

且两组达到营养治疗目标的时间无显著差异；但对于不能耐受经口喂养或

留置鼻胃管喂养的重症患儿，需优先选择鼻空肠管喂养；对于不能耐受肠

内营养的患儿应行肠外营养干预，优先选择途径中央静脉通路。在治疗类

型选择上：我国《小儿慢性胰腺炎诊断与治疗专家共识（2023）》指出，

无论患儿是否存在胰腺外分泌功能不全，均建议给予正常均衡饮食。对于

4〜18岁的儿童，健康的饮食应包括45%〜60%的碳水化合物，10%〜

30%的蛋白质和25%〜35%的脂肪。国外对于囊性纤维化伴有CP患儿

的营养治疗选择，建议饮食脂肪比例明显提高，由35%〜40%的脂肪、

20%的蛋白质和40%〜45%的碳水化合物组成，这与我国专家共识提出

“HP患儿无需严格限制脂肪摄入，除非有高甘油三酯血症等潜在病因”

理论一致。对于存在营养不良的CP患儿，国外指南建议应每天5〜6顿

小餐进食高蛋白、高能量的食物，避免高纤维饮食。

5.1.3胰腋替代治疗

当存在胰腺外分泌功能不全时，饮食上可给予少量多次、高能量的膳食补

充，同时需要接受胰腋替代治疗，并至少每6〜12个月进行营养评估，如

果监测身高及体质量无明显增长，生化营养指标改善不明显，可增加胰酶

剂量至2倍或3倍，若仍无明显改善，可联合服用质子泵抑制剂。不同年

龄段CP患儿胰的替代治疗推荐剂量详见表lo大多数患儿胰前替代最大

剂量每日少于10000U脂肪酶/kg或每餐少于6000U脂肪酶/kg。此

外，接受腹酶替代治疗的患儿需避免高纤维饮食，因其可降低补充胰酶的

有效性。对于存在胰腺内分泌功能不全的患儿，需根据糖尿病进展程度及

并发症情况，在选择口服降糖药物或胰岛素治疗时，每年至少进行1次内

分泌胰腺功能不全的筛查，主要包括糖化血红蛋白和空腹血糖水平测定,

如有异常，需内分泌科医生进行专科治疗。

«1不同年龄段CP患儿脓曲替代治疗推荐剂，

TableICommendedpancrrutkeiuymereplacementthenipydosingforchildrvnvhhchronkpancrvsititis-uviociated

exocrinepuncreuticinKufficieno

年龄㈱解剂ht

<i~^每120ml.——母孔中加入2000~4000iJ脂肪IW.或喂养腑食中号克斯肪含约2000I腑肪附

>1岁~4岁喂养膳食中每克脂肪需含200()~40001脂肪的.根据需要两整刑收,每日最大剂质为1()0001脂肪唧/kg

)4岁年长从500U脂肪篇库开始,逐渐用加剂V至疑我1000-25(X)1脂协版/.或每H100001脂肪商A%

或喂养得食中能克脂肪需含20()0-4000I脂肪丽

5.1.4疼痛管理

首先治疗导致CP的病因，若症状无明显缓解，可选择药物及非药物治疗

(如理疗、针灸、心理治疗)。药物治疗应尽量优先选择非俗体抗炎药物

等非成瘾性药物；如若必要使用阿片类镇痛药治疗，应优先将非药物治疗

作为疼痛管理的辅助治疗。

5.2内镜治疗

随着ERCP等相关技术的成熟发展及在儿科中的应用，内镜治疗对于缓解

HP疼痛和并发症有确切疗效。有研究报道，在接受内镜治疗的HP患儿

中，约64%的腹痛症状得到完全缓解，81%腹痛症状减轻。在成人中，内

镜治疗被认为是胰腺坏死和胰腺假性囊肿的首选治疗方法。但在儿童中始

终将保守治疗放在首位，但来自国外专家的共识指出“建议在需要内镜引

流时尽早进行内镜干预，但不鼓励将ERCP仅用于诊断目的根据我国

2018年CP指南，对于存在胰管结石、胰管狭窄及梗阻患儿，推荐积极

进行内镜治疗；对